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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. v.78 n.3 Santiago jun. 2007

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41062007000300008 

 

Rev Chil Pediatr 2007; 78 (3): 292-300

CASO CLÍNICO/CASE REPORT

 

Insuficiencia suprarrenal primaria de etiología autoinmune. Dos casos clínicos

Autoimmune Primary Adrenal Failure. 2 Cases report

 

ALEJANDRO MARTÍNEZ A.1, MACARENA LIZAMA C.2, MARÍA LORETO REYES G.1, ANDREINA CATTANI O.1

1. Unidad de Endocrinología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
2. Servicio de Pediatría, Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.

Dirección para correspondencia


ABSTRACT

Background: Primary adrenal failure (PAF) can be congenital or acquired. Clinical manifestations are not specific and require a high index of suspicion. Objective: Report 2 cases of PAF in children and review the literature. Case-reports: 2 children 9 and 6 years-old with asthenia, fatigue, anorexia, abdominal pain, weigh loss, vomits, salt craving, weakness and increase skin and mucosal pigmentation. Both cases had glucocorticoids and mineralocorticoids deficiency, with positive anti-adrenal antibodies that confirmed an autoimmune etiology. Conclusions: PAF is uncommon in children; however, it is a potentially fatal disease when unrecognized and untreated.

(Key words: adrenal failure, Adisson disease, autoimmunity, Adrenoleukodystrophy).

RESUMEN

Introducción: La insuficiencia suprarrenal primaria (ISRP) es producida por diversas etiologías, congénitas o adquiridas. Su sintomatología es poco específica, exigiendo un alto índice de sospecha. Objetivo: Presentación de dos casos clínicos y revisión de ISRP. Casos Clínicos: Dos niños de 9 y 6 años, ambos con astenia y adinamia, dolor abdominal, baja de peso y vómitos, con avidez por la sal, con mal estado general, lipotimia, hiperpigmentación de piel y mucosas. Se confirmó el diagnóstico de ISRP con compromiso en la secreción de cortisol, y mineralocorticoides. Ambos tuvieron anticuerpos antiadrenales positivos. Conclusiones: La ISRP es poco frecuente en pediatría, sin embargo, es potencialmente de riesgo vital, de manera que reconocer precozmente sus síntomas permitirá realizar un diagnóstico y tratamiento oportuno.

(Palabras clave: Insuficiencia suprarrenal, enfermedad de Addison, autoinmunidad, adrenoleucodistrofia).


Introducción

La insuficiencia suprarrenal (ISR) es una condición médica poco frecuente pero potencialmente letal, especialmente cuando su diagnóstico ocurre en forma tardía. Sus manifestaciones clínicas son muy heterogéneas y pueden simular desde trastornos digestivos hasta neuro-psiquiátricos. Por estos motivos, el médico debe tener un alto índice de sospecha de ISR.

La ISR puede ser congénita o adquirida, afectando la fisiología del eje Hipotálamo-Hipofisiario-Suprarrenal. Se conoce como ISR terciaria (déficit hipotalámico), cuando existe compromiso de la secreción de hormona liberadora de hormona adrenocorticotrófica (CRH); ISR secundaria (déficit hipofisiario) si hay insuficiente secreción de hormona adrenocorticotrófica (ACTH); y si el trastorno es por una alteración de la glándula suprarrenal, corresponde a ISR primaria (ISRP). En los casos de ISR terciaria y secundaria, sólo se compromete la secreción de cortisol, permaneciendo intacta la secreción de mineralocorticoides, ya que estos son regulados fundamentalmente por el eje renina-angiotensina-aldosterona1.

La ISRP o Enfermedad de Addison fue descrita por primera vez por Thomas Addison en el año 1855, quién caracterizó sus manifestaciones clínicas y anatomopatológicas. Es una enfermedad relativamente poco frecuente, con una prevalencia que varía desde 0,45 a 11 casos por 100.000 habitantes1.

El objetivo de este artículo, es presentar dos pacientes con ISRP. Se revisan las manifestaciones clínicas, fisiopatología y tratamiento inicial de la ISRP.

Caso 1

Varón de 9 años, tercer hijo; nacido de pretérmino de 34 semanas, pesó 2.250 gr y midió 46,5 cm; hijo de madre con tiroiditis de Hashimoto y vitíligo. Desde los 4 años en control por mal incremento pondoestatural (peso/edad y talla/edad < p5), con estudio de función renal, tiroídeo y de mala absorción normales. Cinco meses previos al ingreso presentó vómitos recurrentes, astenia, adinamia, dolor abdominal, rechazo a realizar actividades cotidianas. En el último episodio de vómitos y dolor abdominal, requirió hospitalización por deshidratación con hiponatremia (121 mEq/L), hiperkalemia (5,5 mEq/L) y acidosis metabólica. Durante este episodio presentó además terrores nocturnos, por lo que se realizó EEG (normal) y TAC cerebral con imagen sugerente de aracnoidocele selar y RNM de encéfalo normal. Fue derivado al Servicio de Pediatría de la Pontificia Universidad Católica de Chile.

En el examen físico de ingreso destacó un niño decaído, sudoroso, con dolor abdominal difuso, asociado a vómitos. Pesaba 19,1 kg (-3,21 DS) y medía 126 cm (-1,24 DS), IMC 12,03 kg/m2 (-4,23 DS); su presión arterial era 98/58 mmHg, la frecuencia cardíaca 135/min y la frecuencia respiratoria 22/min. Estaba hidratado, la piel con hiperpigmentación leve de nudillos, pliegues palmares y cicatrices. Cicatriz de BCG presente. En la anamnesis dirigida refería avidez por la sal.

Se sospechó ISR solicitándose un Test de ACTH, con lo que se confirmó el diagnóstico (tabla 1), iniciándose tratamiento con hidrocortisona ev (100 mg/m2/día), fludrocortisona (Florinef®) 0,1 mg/día y corrección hidroelectrolítica. Se observó una rápida mejoría de su ánimo y apetito.


Para investigar etiología de la ISR se solicitó TAC abdominal, que mostró glándulas suprarrenales de tamaño normal, sin calcificaciones ni nódulos, y anticuerpos anticélulas adrenales que fueron positivos.

Casos 2

Varón de 6 años 5 meses, segundo hijo de padres sanos. Con antecedente de asma bronquial, utilizó broncodilatadores y prednisona en forma ocasional durante crisis asmáticas; su última dosis de prednisona fue un año antes que iniciara los síntomas que motivaron esta evaluación. Consultó en policlínico de endocrinología pediátrica de la Pontificia Universidad Católica de Chile, porque su madre notó progresivo compromiso del estado general, baja de peso de 2 kg en los últimos 2 meses y preguntado en forma dirigida, lo notaba hiperpigmentado y con gran avidez por la sal desde aproximadamente 6 meses; además historia de dolor abdominal epigástrico en forma recurrente, asociado a vómitos post-prandiales precoces, astenia y adinamia vespertina. Prefería no salir a jugar.

En el examen físico destacaba un niño pálido y muy decaído; talla 116,3 cm (-0,34 DS), peso 18,4 kg (-1,26 DS), IMC 13,6 kg/m2 (-1,79 DS); presión arteria 83/52 mmHg, frecuencia cardíaca 119/min y frecuencia respiratoria 24/min; presentaba hiperpigmentación de piel y mucosas (figura 1 ), cicatriz de BCG presente.


Los exámenes de laboratorio confirmaron el diagnóstico de ISRP (tabla 1). Se inició hidrocortisona 100 mg/m2/día ev. y fludrocortisona 0,1 mg/día. Dentro de las primeras 24 horas evolucionó con hiperkalemia hasta 7,4 mEq/L, con ECG normal, requiriendo uso de Kayexalate, con posterior corrección hidroelectrolítica.

El TAC de abdomen evidenció glándulas suprarrenales pequeñas, sin calcificaciones ni nódulos. Luego se documenta la etiología autoinmune de su ISRP.

Discusión

Presentamos dos pacientes con ISRP, con compromiso de tanto de gluco como de mineralocorticoides, lo que sugiere un trastorno a nivel de la glándula suprarrenal. La baja producción de cortisol (déficit de glucocorticoides), se traduce en una disminución de la retroalimentación negativa que el cortisol ejerce en el hipotálamo e hipófisis, incrementando en forma compensatoria la secreción de CRH hipotalámico y subsecuentememte de ACTH hipofisiario. El aumento de CRH, induce mayor producción de pro-opiomelanocortina (POMC), molécula que es fraccionada en la hipófisis, liberando ACTH y MSHs (hormonas melanocito estimulantes). La ACTH se une al receptor de melanocortina-2 y la MSHs al receptor de melanocortina tipo 1 (MC1) en la piel y mucosas, lo que explica que cuando ACTH y MSHs están aumentadas exista una intensa pigmentación. Por otra parte, la disminución de aldosterona (mineralocorticoides) induce mayor reabsorción de potasio y pérdida de sodio y agua en el túbulo renal, con el consecuente aumento compensatorio en la actividad de renina plasmática (ARP) (figura 2).


Etiología

La ISRP puede ser congénita o adquirida. La ISRP congénita puede ser por: a) disgenesia o hipoplasia adrenal (secundaria a mutaciones en genes que participan en la embriogénesis de la glándula, tales como DAX-1 (dosage-sensitive sex reversal), SF-1 (factor esteroidogénico tipo 1); b) mutaciones en el gen que regula el receptor de ACTH (deficiencia familiar de glucocorticoides); c) mutaciones en genes que regulan las enzimas que participan en la síntesis de cortisol, produciendo el cuadro conocido como Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC-C) (figura 3 ).


En edad pediátrica, la causa más frecuente de ISR primaria, especialmente en menores de 2 años, es la hiperplasia suprarrenal congénita clásica, particularmente por deficiencia de 21-hidroxilasa. Recientemente, Perry et al2 describieron 103 pacientes con ISRP, y en el 71,8% de ellos, la etiología fue HSC-C; su incidencia es de 1/15.000 recién nacidos vivos y debe descartarse en todo RN con genitales ambiguos, o en varones con mal incremento ponderal, vómitos y tendencia a la deshidratación, aunque no evidencien signos de virilización.

La Adrenoleucodistrofia, es una enfermedad genética ligada al cromosoma X, con una incidencia estimada en 1/20.000 varones. Clásicamente se manifiesta por desmielinización del SNC e ISRP, sin embargo, en un 8% la ISRP puede ser la única manifestación. El defecto bioquímico se caracteriza por bloqueo de la oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga. Posterior al período de lactante, ha sido considerada la causa más frecuente de ISRP en el menor de 7 años3. Sin embargo, también debe descartarse en ISRP de inicio más tardío. En un estudio de 40 adultos jóvenes de sexo masculino, previamente catalogados como ISRP idiopática, en un 35% de los sujetos se detectó ALD-X, cuya única manifestación fue la EA4, por lo que esta patología debe descartarse en todo varón con ISRP manifestada antes de los 15 años, aún sin signos neurológicos.

Dos genes que participan en la embriogénesis de la glándula suprarrenal y en la determinación del testículo, DAX-1 y SF-1 han sido recientemente evaluados en una gran cohorte de pacientes5. Los sujetos 46,XY con mutaciones del DAX-1 se caracterizan por hipogonadismo hipogonadotrófico e ISRP. Esta mutación se observa especialmente en sujetos con historia familiar de varones afectados por línea materna. Si bien la mayoría de ellos fueron diagnosticados en la época de lactante, algunos sujetos presentaban una forma tardía. La mutación del SF-1 es una causa poco frecuente de sexo reverso e ISR en sujetos 46,XY.

Existen otros síndromes genéticos asociados a ISR, tales como el "Síndrome de Algrove o Triple A", el cual es un desorden autonómico recesivo, su gen ha sido identificado en el cromosoma 12q13 y se caracteriza por resistencia a la ACTH, con ISR, acalasia, alacrimia y una variedad de características neurológicas (ataxia, retraso del desarrollo psicomotor, hiperreflexia) y dermatológicas (hiperpigmentación, hiperhidrosis e hiperqueratosis palmar y plantar). La ISR generalmente se presenta durante la primera década de vida, sin embargo, se han descritos formas tardías6. El síndrome de Smith-Lemli-Opitz, es una patología de herencia autosómico recesiva, causada por una mutación en la enzima delta-7-dehidrocolesterol reductasa, se caracteriza por restricción de crecimiento intrauterino, falla de incremento de peso y talla, microcelafia, hipertelorismo, orejas de implantación baja y rotadas y alteración en la diferenciación sexual (hombre subvirilizado) (tabla 2 ).


La ISRP adquirida puede ser secundaria a destrucción de la glándula suprarrenal o a inhibición de la esteroidogénesis, por algunos medicamentos (ej. ketoconazol) (tabla 2).

La ISRP, también puede ser de origen autoinmune, como ocurrió en los 2 pacientes presentados. Puede ser aislada o asociada a síndromes poliglandulares autoinmunes (Tipo I y Tipo II), que pueden causar deficiencias endocrinas múltiples; éstos se diferencian por sus características epidemiológicas, clínicas y de laboratorio. El síndrome Poliglandular Autoinmune Tipo 1 es heredado en forma autosómica recesiva, se ha asociado a una mutación de una proteína nuclear, la cual se expresa en el tejido linfoídeo, suprarrenal, renal, pancreático y gonadal; se conoce como AIRE y su gen se ubica en el cromosoma 21q22.3; generalmente se presenta precozmente en la vida, manifestándose en el niño pequeño por candidiasis mucocutánea, seguida posteriormente, en la edad preescolar o escolar, por la ISRP8,9. La enfermedad tiroidea autoinmune, hepatitis autoinmune y falla gonadal pueden ocurrir, pero son raras en estos casos.

El síndrome Poliglandular Autoinmune Tipo II, se caracteriza por ocurrir con mayor frecuencia al final de la adolescencia o en la vida adulta. Se asocia a antígenos de histocompatibilidad haplotipos HLA-DR3 y DR47. Es más frecuente en mujeres (mujer/hombre = 2 a 3/1) y puede estar asociado con enfermedad tiroidea autoinmune y Diabetes Mellitus tipo 1. Otras características son: vitíligo, alopecia, hipogonadismo, artritis reumatoídea y enfermedad celiaca8,9.

La etiología infecciosa secundaria a tuberculosis, infecciones micóticas (histoplasmosis y criptococo) y virales (citomegalovirus), son causas que deben considerarse en el diagnóstico diferencial de su etiología, sobre todo si el paciente tiene VIH10. La ISRP de etiología tuberculosa, es por diseminación hematógena y generalmente la enfermedad extra adrenal ya es evidente al momento del diagnóstico11.

La hemorragia masiva de la glándula suprarrenal, generalmente asociado a hipovolemia y shock, puede ocurrir especialmente en recién nacidos y lactantes con antecedente de parto traumático, pero en niños mayores las causas no asociadas a trauma son estrés, alteraciones en la coagulación, enfermedades graves en el recién nacido, tumores de la glándula suprarrenal y de causa no precisada. En el examen físico se palpará una masa en el flanco del mismo lado; asociado a hematuria, en la mayoría de los casos microscópica (a diferencia de la trombosis de las venas renales que originan hematuria macroscópica12. El diagnóstico se confirma con TAC o ecotomografía, pero esta última requiere de un examinador experimentado y de un equipo con alta resolución13. Otra causa importante de hemorragia suprarrenal es la asociada a meningococcemia (síndrome de Waterhouse-Friderichsen); frecuentemente hay meningitis, las lesiones petequiales características de meningococcemia progresan rápidamente a equimosis, hay hipotensión arterial, disnea y luego coma. Una adecuada y rápida intervención con fluidos endovenosos, antibióticos y glucocorticoides en dosis de estrés, lamentablemente no son siempre exitosos. La asociación con Streptococcus14, Pneumococcus, Haemophilus influenzae group B16, Staphylococcus aureus17 también han sido reportadas.

Características clínicas y aproximación diagnóstica

Las características clínicas de ISR aguda y crónica se resumen en la tabla 3 . En el examen físico es importante evaluar el estado hemodinámico, la pigmentación de la piel y mucosas, tono muscular y reflejos osteotendíneos. En casos severos incluso puede haber corazón pequeño en la radiografía de tórax. No olvidar buscar la presencia de cicatriz de la vacuna BCG.


El estudio de laboratorio en un paciente grave, en quien se sospeche ISR, debe considerar evaluar la función mineralocorticoídea y glucocorticoídea y su repercusión en la homeostasis. Frente a una fundada sospecha clínica, idealmente sin que exista reposición de electrolitos, glucosa ni corticoides de por medio, tomar una "muestra crítica" de sangre, centrifugarla y congelar plasma (–70 °C) para su posterior análisis y así no retrasar el inicio del tratamiento con hidrocortisona. A partir de la muestra crítica, se deben evaluar electrolitos plasmáticos, gases venosos, glicemia, cortisol basal, niveles de ACTH, actividad de renina plasmática y aldosterona.

Las características bioquímicas sugerentes de ISRP son: hiponatremia, hiperkalemia, hipoglicemia, acidosis metabólica y aumento de las concentraciones de nitrógeno ureico. El cortisol plasmático y la aldosterona pueden estar en concentraciones bajas o "inapropiadamente" normales para la condición de gravedad del paciente, asociado a alta concentraciones de ACTH y de actividad de renina plasmática, respectivamente.

En un paciente con sospecha de ISRP y que no este en situación de estrés, la confirmación diagnóstica se debe realizar mediante una prueba de estímulo con ACTH sintético (Test de ACTH). Arlt y colaboradores15 sugieren que en personas con sospecha de ISR primaria se realice una prueba con 0,25 mg ev de ACTH, midiendo cortisol basal y 60 minutos posterior al estímulo. En ellos, las concentraciones de ACTH ya son muy altas, entonces la respuesta de la glándula suprarrenal, en la producción de cortisol, será mínima. Se considera una respuesta insuficiente si el cortisol post ACTH es < 20 µg/dL. Hay que considerar que el uso de ACTH en dosis de 0,25 mg representa un estímulo suprafisiológico; por este motivo se ha sugerido que la dosis de 1 mg/1,73 m2 de ACTH sería un método más sensible para realizar el diagnóstico en los casos de ISR secundaria16,17. Sin embargo, las desventajas de esta prueba son los errores que se pueden cometer durante la dilución, incluso se ha reportado que potencialmente la ACTH diluida puede adherirse a la superficie de la jeringa18.

Luego de confirmar el diagnóstico de ISRP, el estudio debe estar dirigido a la búsqueda etiológica. Se ha sugerido considerar el TAC de glándulas suprarrenales en búsqueda de calcificaciones, signos de hemorragia o tumor en relación con la glándula suprarrenal; estudio de ALD-X mediante la determinación de ácidos grasos de cadena muy larga; anticuerpos anti-suprarrenales (anti célula de glándula suprarrenal y/o anti 21-Hidroxilasa); descartar etiología infecciosa en especial TBC y VIH, entre las más frecuentes. En el caso de que la ISR esté acompañada de falla en la diferenciación sexual o hipogonadismo, el estudio etiológico debe estar dirigido a las diferentes mutaciones de genes que participan en la embriogénesis y esteroidogénesis.

Tratamiento

Se debe considerar que el paciente está en riesgo vital, por ese motivo es prudente su hospitalización para reposición de fluidos, electrolitos y glucosa, los que no deben tardar. En la tabla 4 se señala el tratamiento específico de la crisis suprarrenal y su manejo posterior.


Conclusiones

Los pediatras debemos estar atentos, con un alto índice de sospecha a las diferentes formas de presentación de ISRP. Es importante considerar la asociación con otras patologías autoinmunes (Ej. Diabetes Mellitus Tipo 1) y buscar antecedentes de candidiasis mucocutánea. En los varones, siempre plantear la posibilidad de asociación con ALD-X, aunque no existan manifestaciones neurológicas. La historia familiar es importante, especialmente por línea materna, en relación con ALD-X o hipogonadismo hipogonadotrófico e ISR (DAX-1).

Si bien no se discutió la ISR secundaria, es importante recordar que el eje hipotálamo hipofisiario adrenal puede no responder adecuadamente al estrés incluso hasta varios meses después de haber utilizado corticoides en forma prolongada. La brusca suspensión de corticoides puede precipitar una crisis suprarrenal. Además, en estos casos, no existirá compromiso del eje renina-angiotensina, por ende no se observará hiperkalemia como tampoco hiponatremia (exceptuando que exista secreción inapropiada de hormona antidiurética por deficiencia de cortisol).

Frente a un paciente con astenia, adinamia, dolor abdominal (especialmente en las tardes), tener presente la posibilidad de ISR, realizar un cuidadoso examen físico, antes de plantear factores psicológicos o emocionales. Reconocer precozmente los síntomas de ISR permitirá realizar un diagnóstico y tratamiento oportuno de una patología que eventualmente puede tener riesgo vital.

 

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Trabajo recibido el 28 de diciembre de 2006, devuelto para corregir el 31 de enero de 2006, segunda versión el 13 de marzo de 2007, aceptado para publicación el 30 de abril de 2007.

Correspondencia a:
Dr. Alejandro Martínez A.
E-mail: alemarti@med.puc.cl

 

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