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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. v.80 n.2 Santiago abr. 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41062009000200003 

Rev Chil Pediatr 2009; 80 (2): 121-128

ARTICULO ORIGINAL/RESEARCH REPORT

 

Marcadores de alergia alimentaria en enfermedad péptica

Food allergy markers in peptic disease

 

EDUARDO TALESNIK G.1, DANIELA MAJERSON G.4, CAROLINA SERRANO H.1, HELLY EINISMAN F.1, CARMEN GONZÁLEZ F.4, ALFREDO PEÑA V.1,3, JAVIERA TORRES G.2, IGNACIO DUARTE D.2, PAUL R. HARRIS1

1. Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
2. Departamento de Anatomía Patológica, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
3. Hospital Dr. Sótero del Río.
4. Internos de Medicina, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.

Dirección para correspondencia


ABSTRACT

Background: The double-blind food challenge is the gold standard for diagnosis of food allergy, eventhough it is difficult to standardize and execute. An increase in allergy prevalence worldwide accentuates the importance of evaluating food allergy markers, in order to help the diagnosis. Objective: Elaboration of an operational definition for food hypersensitivity (FH) and evalúate the role of allergy markers, endoscopio and hystological findings, gastric mucosa cytokines and personal/family history of allergy in children. Method: Enrollment of children with suspected peptic disease referred for endoscopy. We obtained antral biopsies for hystological evaluation (eosinophil and mast cell count) and measurement of mucosal cytokines through an ELISA test. Patients were evaluated with Prick test, total serum IgE and clinical questionnaires for allergies. They were divided into two groups; children with and without food hypersensitivity. Results: 97 children were enrolled (mean: 11.7 ± 3, range 3-18). 4% of children had FH. The endoscopio findings did not correlate with the presence of FH. 74.1% of patients without FH had eosinophils in the gastric mucosa compared to groups with FH which had 100%) (p < 0.05). Only IL-2 among the evaluated cytokines was found in a greater concentration in patients without FH. 33%> of patients considered themselves having history of personal allergies versus 11.8% of people without FH (p < 0.05). Conclusions: 12,4% of children with digestive symptoms referred to endoscopy have FH. There are no clinical, endoscopio or hystological differences between patients with or without FH.

(Key words: allergy, hypersensitivity, food hypersensitivity, eosinophils).


RESUMEN

Introducción: El diagnóstico de alergia a alimentos se fundamenta en la prueba de provocación oral doble ciego, de difícil estandarización y ejecución. El aumento de la prevalencia de alergia hace necesario la evaluación de marcadores de alergia a alimentos para facilitar el diagnóstico. Objetivo: Evaluar en niños, a partir de una definición operacional de hipersensibilidad a alimentos (HA), el rol de algunos marcadores de hipersensibilidad, hallazgos endoscópicos e histológicos, citoquinas de mucosa gástrica, y antecedentes personales y familiares de alergia. Métodos: Se enrolaron niños referidos a endoscopia por sospecha de enfermedad péptica. Se obtuvieron biopsias antrales para evaluación histológica (incluyendo eosinófilos y mastocitos) y citoquinas mediante ELISA. Se les realizó test cutáneo (TC), IgE total sérica y cuestionarios clínicos de alergia. Se dividió en 2 grupos, niños con y sin HA según criterio establecido. Resultados: Se reclutaron 97 niños (promedio: 11,7 ± 3 años, rango 3 a 18). Un 12,4% de los niños presentó HA. Los hallazgos endoscópicos no se relacionaron con la presencia de HA. Un 74,1% de los pacientes sin HA presentó eosinófilos en la mucosa gástrica comparado con un 100% en el grupo con HA (p < 0,05). Sólo IL-2 se encontró en mayor concentración en pacientes sin HA. Un 33,3% de la población con HA consideró tener antecedentes personales de AA versus un 11,8% de los sin HA (p < 0,05). Conclusiones: La HA en niños referidos a endoscopia por síntomas digestivos está presente en un 12,4%, sin elementos clínicos, endoscópicos o histológicos que los diferencien de niños sin HA.

(Palabras clave: alergia, hipersensibilidad, alergia alimentaria, eosinófilos).


INTRODUCCIÓN

El aumento de la incidencia de alergias1,3 ha sido atribuido a la menor estimulación del sistema inmune por antígenos microbianos que inducen una respuesta tipo T "helper" (Th1), produciendo un desbalance a favor de una respuesta Th2, la denominada teoría de la higiene. Factores involucrados incluyen la menor exposición a microorganismos, el menor número de hermanos, la limpieza del ambiente y el uso frecuente de antibióticos1. Se postula que las infecciones se asocian a mayor producción de Interleuquina (IL-12) e Interferón (IFN)-γ , que no sólo promueve un desbalance a favor de una repuesta tipo Th1, sino que también suprime la respuesta Th24,5.

La alergia a alimentos (AA) es una enfermedad caracterizada por una reacción de hipersensibilidad a antígenos de los alimentos, mediada por mecanismos inmunes6. Sus síntomas son variados e incluyen manifestaciones en la piel, el aparato respiratorio y gastrointestinal7. El examen diagnóstico para AA es la prueba de provocación oral doble ciego. En cambio, la hipersensibilidad a alimentos (HA) es la presencia de marcadores que nos informan de sensibilización frente a un alimento, como ocurre con los test cutáneos, que a pesar de ser un método muy usado, sólo nos informan acerca de sensibilización IgE específica para el antígeno estudiado y no necesariamente se relaciona con síntomas8,9.

El aumento de prevalencia de alergia y su difícil estudio hace necesario la evaluación de marcadores de AA para así optimizar el diagnóstico. El objetivo de este trabajo fue evaluar en niños con síntomas digestivos sugerentes de organicidad clínica no asociados a AA, la frecuencia de algunos marcadores individuales de HA, su correlación con hallazgos endoscópicos e histológicos, con la concentración de citoquinas en la mucosa gástrica, y con antecedentes personales y familiares de alergia, utilizando como criterio diagnóstico una definición operacional de HA.

PACIENTES Y MÉTODO

Diseño del estudio. Entre el año 2002 y 2004 se enrolaron de manera prospectiva a niños menores de 18 años provenientes del Hospital Clínico de la Pontificia Universidad Católica de Chile (PUC) y del Hospital Sótero del Río, referidos a endoscopia digestiva alta por síntomas sugerentes de organicidad tales como hematemesis, pirosis/epigastralgia, dolor abdominal nocturno, vómitos crónicos asociados a la alimentación, sospecha de recidiva de úlcera péptica o dolor abdominal recurrente en un niño con un familiar directo con úlcera péptica. Se obtuvo el consentimiento informado de los padres para todos los pacientes. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de nuestras instituciones.

Endoscopia Digestiva Alta. El procedimiento fue realizado de manera estándar, describiendo la mucosa gástrica y duodenal como: normal, nodularidad antral, gastropatía, duodenopatía, úlceragastroduodenal y otros. Se obtuvieron 3 biopsias gástricas y duodenales para el posterior estudio de citoquinas e histología. Una biopsia del antro fue utilizada para la detección de Helicobacter pylori mediante test de ureasa. Infección por la bacteria fue definida por la presencia directa a la visión histológica y/ o un test de ureasa positivo.

Histología. Los estudios histológicos se realizaron en el Departamento de Anatomía Patológica de la PUC. Las biopsias se fijaron en formalina al 10%, se incluyeron en Paraplast y se tiñeron con hematoxilina eosina. La estimación de infiltración por eosinófilos se evaluó mediante 2 sistemas: uno semi-cuantitativo y otro cuantitativo. En el primero se dividió la infiltración en 4 grados según presencia de eosinófilos en la lámina propia. En el segundo se contaron los eosinófilos, calculando la media por milímetro cuadrado de mucosa gástrica. Para el estudio de mastocitos en cortes despara-finizados se procedió al desenmascaramiento de antígenos con buffer EDTA a pH 8,0, en horno microondas. Se practicó reacción inmuno-histoquímica con el anticuerpo anti-mast cell tryptase, clon AA1 (Novocastra), con el sistema de revelado automático 1-6000 (Biogenex) que utiliza streptoavidina-biotina y diamino-benzidina (DAB) como sustrato cromógeno. Se contaron las células que presentaban caracteres morfológicos de mastocitos y granulos citoplasmáticos positivos paratriptasa, y se calculó su media por milímetro cuadrado10.

Citoquinas. Para la determinación de cito-quinas cada biopsia antral fue homogenizada con un disruptor de tejidos (OMNI Th international) separadamente en 750 ul de suero fisiológico. Los sobrenadantes obtenidos en una centrifuga mini Eppendorf (12 000 g por 5 minutos a 4 °C) fueron congelados a -70 °C en criotubos estériles (Sardstest) hasta su utilización en los ELISA. Se determinó el contenido proteico total usando una modificación del método del ácido bicinconinico (Pierce Rockford, IL) para normalizar y ajustar el contenido de citokina al peso total de cada biopsia. La concentración de cada citoquina en biopsias homo-genizadas fue expresada como mg/ml. El rango de detección fue entre de 20 a 2000 mg/ml. IL-12, IL-2, IL-5, IL-10, IFN-γ e IL-4, fueron determinados en los sobrenadantes de las biopsias mediante ELISA (BD Biosciences Phar-mingen, San Diego, CA) utilizando citoquina humana recombinantes como controles positivos para el desarrollo de curvas estándar, de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Los ensayos no poseían reacciones cruzadas detec-tables con otras citoquinas. La concentración final de citoquinas fue expresada como pg/mg de proteína total en cada biopsia.

Test Cutáneos. A todos los pacientes se les realizó un test cutáneo (TC) mediante técnica de prick test establecida, según recomendaciones habituales en relación al tipo de lanceta, técnica de inoculación del alérgeno, lectura, registro e informe del examen laboratorios (CBF LATÍ, España). El estudio fue realizado en el Laboratorio Respiratorio Pediátrico del Hospital Clínico de la PUC por una enfermera entrenada. Se utilizaron 40 alérgenos, incluyendo inhalantes domiciliarios, pastos, malezas, árboles, alimentos, látex, histamina como control positivo y solución glicerinada como control negativo (laboratorios CBF LATÍ, España) que fueron aplicados en la superficie volar del antebrazo. Se midió la reacción a los 15 minutos y se consideró positiva una induración de 3 mm o más de diámetro (por sobre el control negativo). Se suspendieron medicamentos que podrían interferir con el resultado: antihistamínicos, prednisona, imipramina, tofranil, derivados de clorpromazina, astemizol, esteroides locales, ranitidina y famotidina11.

IgE. Al momento de la endoscopia a todo paciente se le tomó una muestra de sangre para determinar la IgE total (Ul/ml), mediante ensayo inmunométrico enzimático quimioluminiscen-te (Immulite-DPC). Los pacientes con valores de IgE total mayores a puntos de corte por edad fueron considerados IgE positivo.

Cuestionarios clínicos. A los pacientes y/o sus familiares se les efectuó cuestionarios de antecedentes personales y familiares de alergia cutánea, respiratoria, a insectos y a alimentos, ampliamente validados y de uso internacional12.

Definición de hipersensibilidad a alimentos (HA). Se evaluó la hipersensibilidad a alimentos mediante los diferentes marcadores y/o instrumentos de alergia antes descritos (TC, IgE, cuestionarios clínicos). Se consideró con HA a pacientes con eosinófilos distinto de 0 más alguna de las siguientes 2 alternativas: TC positivo a alérgenos alimentarios, entre 1 y 3 antígenos más la presencia de IgE positiva, o TC positivos a alérgenos alimentarios mayor o igual a 4 antígenos. La presencia de eosinófilos en ausencia o presencia de otros marcador, no se consideró suficiente para el diagnóstico de HA.

Análisis estadístico. Para la comparación de variables categóricas se utilizó el test . Para variables continuas no paramétricas se utilizó el test Mann-Whitney. Se consideró significativo el valor de p < 0,05.

RESULTADOS

Pacientes. Se incluyeron 97 niños consecutivos, entre 3 a 18 años, con promedio de edad de 11,7 ± 3 años, de los cuales 43 (44,3%) eran hombres. Los pacientes fueron divididos en 2 grupos: pacientes sin HA y pacientes con HA según el criterio establecido previamente. Un 12,4% de los niños presentó HA. Las características demográficas se resumen en la tabla 1. No hubo diferencias entre ambos grupos.


Hallazgos endoscópicos. Los hallazgos endoscópicos se resumen en la tabla 2. La mayoría de los pacientes presentaron una endoscopia normal (54,1% en pacientes sin HA vs 58,3% en pacientes con HA, p = NS) y no hubo diferencias significativas en ningún diagnóstico endoscópico entre ambos grupos.


Hallazgos histológicos. El promedio de mastocitos en la mucosa gástrica fue similar en el grupo con y sin HA (27,2 ± 5 y 23,6 ± 8 mastocitos por mm2 respectivamente; p = NS) (figura 1). Por definición todos los pacientes con HA tenían eosinófilos presentes en la mucosa gástrica antral, pero estos estaban presentes en un 74,1% de los pacientes sin HA (p < 0,05). Al evaluar la concentración de eosinófilos en la mucosa gástrica, no se observó diferencia significativa entre ambos grupos: 1,28 ±1,8 eosinófilos por mm2en el grupo sin HA y 2,67 ± 5 eosinófilos por mm2 en el grupo con HA; p = NS (figura 2). Los hallazgos histológicos se resumen en la tabla 3.


 


Citoquinas en mucosa gástrica. Como se muestra en la tabla 4, el nivel en mucosa de las citoquinas analizadas fue más baja en el grupo con HA, aunque sólo alcanzó significación estadística para la IL-2 (451,2 ± 639,2 pg/mg en el grupo sin HA vs 193,9 ± 233,6 pg/mg en pacientes con HA; p < 0,05).


Cuestionarios clínicos de AA. Para este análisis fueron considerados 2 cuestionarios: el cuestionario de antecedentes de AA personal y el de antecedentes de AA familiar. En el análisis de los cuestionarios de AA personal, un 33,3% de los niños con HA consideró tener antecedentes personales de AA versus un 11,8% de los sin HA (p < 0,05). No hubo diferencias en los grupos de HA al evaluar el cuestionario de AA familiar (tabla 1). De los pacientes que se consideran a sí mismos con alergia a alimentos medido por el cuestionario de antecedentes de AA personal, sólo un 28,6% cumplió criterios de HA.

Test cutáneos. De los 40 alérgenos evaluados, en este estudio sólo se analizaron 16 alérgenos alimentarios por razones de diseño. Un 38% de los pacientes tuvo positivo a lo menos 1 alérgeno alimentario según el test cutáneo. Los alérgenos positivos más prevalentes fueron el trigo (11,3%), tomate (11,3%), soya (8,3%) y pollo (7,2) (figura 3).


DISCUSIÓN

En este estudio prospectivo fueron evaluados 97 niños asintomáticos desde el punto de vista de alergia a alimentos y divididos según definición operacional en pacientes con y sin hipersensibilidad a alimentos. Un 12,4 % de la población estudiada cumplió el criterio de HA. Esta cifra es mayor a la encontrada por Bock et al13, donde aproximadamente un 6% de la población de menores de 3 años presentaría alergia a alimentos con manifestaciones clínicas propias de esta enfermedad. Esto demuestra que no todos los pacientes con HA desarrollan enfermedad clínica y los parámetros evaluados en este estudio podrían constituir un factor de riesgo para desarrollar AA.

En nuestro estudio, no encontramos diferencias en la edad ni sexo, entre ambos grupos. Al evaluar los pacientes en menores versus mayores de 10 años, se observó que no hay diferencia en la prevalencia de HA, sugiriendo una incidencia similar de HA a través del desarrollo, a diferencia de lo descrito en otros estudios de alergia donde la prevalencia de las alergias y de HA sería mayor en niños menores de 10 años e iría disminuyendo hacia la adultez14,15.

Si aceptamos como válido el criterio diagnóstico empleado, debemos concluir que los hallazgos endoscópicos son de escasa utilidad en el diagnóstico de HA. La gran mayoría de los pacientes tuvo endoscopia normal. Esto difiere con lo descrito en otros estudios donde hallazgos inespecíficos como hiperemia y edema de la mucosa gastroduodenal han sido descritos en la mucosa de pacientes con alergia clínica a alimentos o con marcadores de HA16. Los hallazgos endoscópicos no pueden ser utilizados para establecer o descartar el diagnóstico.

Las biopsias endoscópicas están sujetas al clásico error de muestreo ya que representan áreas focales de la mucosa gástrica. En las enfermedades alérgicas del tubo digestivo, la infiltración eosinofílica puede afectar desde el esófago hasta el ano; sin embargo, en pacientes con síntomas digestivos altos y sospecha de HA, el estómago parece estar mayoritariamente afectado (a nivel histológico) aún en ausencia de hallazgos macroscópicos9,14. En este estudio la concentración de eosinófilos en la mucosa gástrica fue similar entre ambos grupos. Esto concuerda con resultados observados en mucosa gástrica y colónicaen estudios previos15,17. Es posible que la activación de estas células en la mucosa sea diferente entre ambos grupos, explicando los diferentes efectos clínicos15. La alta frecuencia de eosinófilos en la mucosa gástrica de pacientes sin HA (74,1%), concuerda con otros estudios realizados sugiriendo que es normal la presencia de eosinófilos en mucosa gastrointestinal sana18-20.

La concentración de mastocitos fue similar en la mucosa gástrica de ambos grupos, hallazgo que concuerda con un estudio realizado por Bischoff y cois15. Los mastocitos son células que participan en la respuesta de hipersensibilidad inmediata mediada por IgE produciendo una serie de mediadores que llevan a una respuesta inflamatoria1. La similitud podría explicarse por la falta de contacto reciente con el alérgeno causal en el grupo con HA.

La disminución significativa en la concentración de IL-2 (p = 0,04) en el grupo con HA pudiera sugerir que los niños de este grupo tienden a disminuir el predominio Th1 habitual en niños sanos, aunque la ausencia de diferencia en la concentración de otras citoquinas Th1 (IL-12 e IFN-γ ) o Th2 (IL-4 e IL-5), sumado a la gran variabilidad en los resultados individuales obliga a ser cauteloso en la interpretación. El estudio sistemático de la IL-2 a nivel de mucosas nos permitirá en el futuro entender mejor los mecanismos inmunológicos de la alergia a alimentos.

Maciorkowska et al, reportaron concentraciones altas de IL-2 en mucosa gástrica en grupos con infección por H. pylori con y sin alergia a alimentos comparados con alergia a alimentos sin infección por H. pylori y un grupo control. Al igual que en el presente estudio no se encontraron diferencias significativas para IL-5 entre los distintos grupos21.

De los antecedentes familiares de alergia (cutánea, respiratoria, a alimentos y a insectos) llama la atención su altísima frecuencia en ambos grupos (92,8% de la población estudiada), lo que hace a este dato de escasa utilidad clínica. De los pacientes que se consideraron a sí mismos con alergia a alimentos según el cuestionario de antecedentes de AA personal, sólo un 28,6% cumplió criterios de HA, aunque la frecuencia clínica de AA fue significativamente mayor en el grupo con HA. Esto demuestra una alta percepción de enfermedad alérgica en la población chilena y la necesidad de ser crítico respecto a este antecedente.

Un 38% de la población estudiada tuvo reacción cutánea con al menos 1 alérgeno alimentario. Los test cutáneos a alimentos tienen un alto valor predictivo negativo22, sin embargo, menos del 50% de los niños con test cutáneos positivos a alimentos se han podido correlacionar con la prueba de doble ciego oral23. Esto explicaría la alta prevalencia de TC positivos sin necesariamente reflejar la prevalencia de AA en nuestra población.

En los pacientes estudiados los alérgenos positivos más frecuentes fueron el trigo, el tomate, la soya y el pollo. Estos resultados son comparables a los de un estudio realizado en Chile donde los alérgenos más frecuente hallados en población pediátrica igual o mayor de 5 años eran la soya, el trigo y la naranja24. En otras poblaciones estudiadas los alérgenos más prevalentes en USA eran la leche, el huevo y el maní24, mientras que en México la leche, el pescado y los mariscos25. Esto es importante ya que cada población tiene diferente prevalencia de TC positivos a diferentes alérgenos lo que puede ser explicada por los diferentes hábitos alimentarios.

En conclusión, la HA en niños enviados a endoscopia digestiva alta por síntomas digestivos, está presente en un 12,4%. Los niños con HA presentan similares características demográficas, similares hallazgos endoscópicos, similar distribución de eosinófilos y mastocitos en mucosa gástrica y una menor polarización Th1 medida por citoquinas linfocitarias que los niños sin HA. La percepción personal de alergia se correlaciona, en un pequeño grupo de pacientes, con los hallazgos de marcadores de HA. Finalmente, el estudio sistemático de marcadores clínicos de alergia clínica a alimentos e HA permitirá evitar el sobrediagnóstico y las terapias asociada a ello.

 

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Trabajo recibido el 20 de octubre de 2008, aceptado para publicación el 16 de febrero de 2009.

Financiamiento: Proyecto Fondecyt # 1030401

Correspondencia a:
Dr. Paul R. Harris D. E-mail: pharris@med.puc.cl

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