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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. v.80 n.4 Santiago ago. 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41062009000400002 

Rev Chil Pediatr 2009; 80 (4): 309-322

ACTUALIDAD

CLINICAL OVERVIEW

Estrategias de Prevención y Tratamiento en Displasia Broncopulmonar

Strategies for Prevention and Treatment of Broncopulmonary Dysplasia

 

ALDO BANCALARI M.1

1. Profesor Asociado de Pediatría. Director Programa de Neonatología, Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad de Concepción.


ABSTRACT

Bronchopulmonary Dysplasia (BPD) continues to be a highly frequent sequela of low birth weight infants. This, despite the many recent advances in perinatal medicine that include antenatal steroids, exogenous surfactant, new strategies for mechanical respiratory support, parenteral nutrition improvements and a more judicious use of supplemental oxygen. The purpose of this review is to analyze and describe the recent advances in the prevention and management of BPD. New preventive therapies have been developed, and vitamin A and caffeine administration have been shown to diminish the incidence of this disorder. Postnatal corticosteroids can also be useful, but due to their negative long-term neurological effects, these medications are not currently recommended. Corticosteroid administration in established BPD can decrease the need for mechanical ventilation and improve lung function. Other preventive interventions such as antioxidant administration and nitric oxide inhalation are currently being investigated. The persistence of the ductus arteriosus is associated with increased risk of BPD, therefore early pharmacologic closure can play a role in preventing this disorder. New modalities of mechanical ventilation, such as synchronized and high frequency ventilation, have not been shown to decrease the incidence of this disease. While a discussion regarding the best type of ventilation to be used still remains, the consensus is that that the lowest inspiratory pressure and lowest oxygen concentration necessary should be utilized to maintain adequate gas exchange. Optimal level of arterial oxygen saturation in premature infants is still controversial, but the current recommended range is between 88% and 95%. Summary: Vitamin A and caffeine are both effective drugs in the prevention of BPD. The role of early closure of the ductus arteriosus and the use of postnatal administration of corticosteroids in the prevention of BPD are still not clearly defined.

(Key words: Bronchopulmonary dysplasia, prematurity, oxygen therapy, surfactant, mechanical ventilation, caffeine, corticosteroids).

RESUMEN

La Displasia Broncopulmonar (DBP) es una de las secuelas más frecuentes que afecta al recién nacido de muy bajo peso. Esto es, a pesar de los avances de la medicina perinatal de los últimos años, como la administración de corticoides antenatales, surfactante exógeno, nuevos modos y estrategias de ventilación mecánica, mejoría de la nutrición parenteral y el uso más cuidadoso del oxígeno. El objetivo de la presente revisión es analizar y describir los recientes avances en la prevención y tratamiento de la DBP. Nuevas terapias preventivas han emergido, habiéndose demostrado que la administración de vitamina A y cafeína disminuyen la incidencia de esta afección. Los corticoides postnatales también disminuyen la incidencia de esta enfermedad, pero por sus efectos neurológicos a largo plazo, no se recomiendan actualmente. La administración de corticoides en la DBP establecida reduce el uso de ventilación mecánica y mejora la función pulmonar del recién nacido. Otras intervenciones preventivas como la administración de antioxidantes y óxido nítrico inhalado están siendo estudiadas. La persistencia del ductus arterioso se ha asociado a displasia, por lo cual, el cierre farmacológico precoz podría tener relevancia en la prevención de esta. Los nuevos modos de ventilación mecánica, como la ventilación sincronizada y la ventilación de alta frecuencia, no han disminuido la incidencia de esta enfermedad. Cualquiera sea el tipo de ventilación utilizada, debe aplicarse con la menor presión inspiratoria y concentración de oxígeno requeridas, para mantener un adecuado intercambio gaseoso. El rango de saturación arterial de oxígeno recomendado para el niño prematuro, aún es motivo de estudio, pero la recomendación actual más ampliamente aceptada es aquella que oscila entre 88% y 95%. Conclusión: La vitamina A y la cafeína son drogas efectivas en la prevención de la DBP. Faltan estudios para determinar con mayor exactitud el posible rol del cierre temprano del ductus arterioso persistente y de la administración de esteroides post natales en la prevención de esta enfermedad.

(Palabras clave: Displasia broncopulmonar, prematuridad, oxígenoterapia, surfactante, ventilación mecánica, cafeína, corticoides).


 

Introducción

La displasia broncopulmonar (DBP) es una de las secuelas más frecuentes que afecta al recién nacido de muy bajo peso1,2; aproximadamente dos tercios de los prematuros, que desarrollan esta enfermedad son de extremo bajo peso (menor 1 000 g)1,2. A pesar de los avances de la medicina perinatal y neonatal que incluyen principalmente la administración de corticoides antenatales en partos prematuros y el tratamiento precoz con surfactante del recién nacido (RN) con distrés respiratorio, la incidencia de DBP se ha mantenido sin variaciones3,4, debido entre otros factores al aumento en la sobrevida de los RN muy inmaduros35.

En las últimas dos décadas han habido importantes avances en la comprensión de la patogénesis de esta enfermedad5, no ocurriendo lo mismo con respecto de las intervenciones destinadas a la prevención o tratamiento de la DBP, ya que muchas de ellas no están basadas en la evidencia6,7.

Las estrategias de prevención pueden ser prenatales y/o postnatales. Las prenatales están bastante establecidas en el manejo médico habitual, las cuales son efectivas al realizarlas de manera adecuada810. No obstante las estrategias de prevención postnatales están en pleno desarrollo e investigación, algunas de las cuales se han confirmado científicamente y otras aún están en etapa experimental. Portante, de acuerdo a la evidencia científica estas se pueden dividir en estrategias probadas y no probadas (tabla 1).

El propósito de la presente revisión es actualizar los recientes avances en la prevención y tratamiento de la DBP.

Estrategias de Prevención Antenatales

Prevención del Parto Prematuro

Al evitar el parto prematuro, se previene la prematuridad y el distrés respiratorio, y por tanto la presencia de un niño a riesgo de desarrollar DBP. Este enfoque es sin duda la forma más eficaz de prevenir la DBP. Sin embargo, la disminución del parto prematuro ha sido un tema complejo y difícil de resolver8. La mayoría de las intervenciones orientadas para prevenir el parto prematuro no han funcionado8. No obstante el buen control del embarazo especialmente aquellos de alto riesgo; junto con algunas intervenciones como el adecuado diagnóstico y tratamiento de la infección urinaria, de la vaginosis bacteriana, de la corioammionitis, y en general de cualquier infección materna; podría reducir el parto prematuro8,9. Se ha publicado que la suplementación materna con antioxidantes, como la vitamina C y E reducen la ocurrencia de preeclampsia; de tal forma que podrían reducir la incidencia de parto prematuro9.


Administración de Corticoides Antenatales

El uso de esteroides antenatales en madres con riesgo de parto prematuro ha reducido la incidencia de muertes neonatales y distrés respiratorio en aproximadamente un 50%10. Sin embargo, esta medida junto con la administración de surfactante no ha logrado reducir la incidencia de DBP, aunque si su severidad1,210. Estudios con administración de TRH (hormona tiroestimulante) tampoco han logrado reducir esta afección11.

Estrategias de Prevención Postnatales (tabla 1)

Probadas

1. Nutrición Adecuada

Mantener una adecuada nutrición en los RN de muy bajo peso desde el nacimiento es de primordial importancia para tratar de prevenir o disminuir la DBP. Diversos nutrientes son indispensables para una adecuada función pulmonar y para el proceso de reparación. Una de las sustancias que se ha administrado es el Inositol, que es un precursor para la síntesis de surfactante pulmonar, el cual se ha reportado deficitario en los prematuros. Dos estudios realizados por Hallman y cois, hace más de 15 años demostraron que los RN prematuros su-plementados con Inositol presentaban una significativa menor incidencia de DBP a los 28 días de vida12,13. Sin embargo, en el segundo ensayo clínico de este autor, el aumento de sobrevivientes sin DBP, no fue significativo entre aquellos RN que habían recibido surfactante exógeno; sugiriendo que la administración de Inositol no potenciaría el efecto del surfactante en los RN a riesgo de DBP13. Actualmente, la terapia con Inositol no es parte del tratamiento estándar de los RN de muy bajo peso.

La vitamina A participa en la regulación del crecimiento del desarrollo pulmonar y en la mantención y reparación del epitelio respiratorio después de una injuria14,15. El mayor paso de vitamina A hacia el feto ocurre en el último trimestre del embarazo; por lo cual los RN menores a 28-30 semanas de gestación nacen sin los depósitos adecuados de vitamina A15. Varios estudios han demostrado que la suple-mentación del RN de muy bajo peso, con vitamina A en dosis de 5 000 U IM tres veces por semana durante el primer mes de vida disminuye significativamente la incidencia de DBP (55% versus 62%) sin presentar alteraciones en el desarrollo neurosensorial15,16. El metaaná-lisis de 7 estudios demostró una pequeña, pero significativa reducción del resultado combinado muerte o DBP a los 28 días y 36 semanas postconcepcional17. Curiosamente a pesar del efecto beneficioso comprobado con la administración de vitamina A, muy pocas Unidades de Neonatología de Estados Unidos la utilizan18 y prácticamente ninguna de Sudamérica19.

También se ha utilizado la vitamina E como antioxidante en la prevención de la DBP, pero sin resultados efectivos20. La revisión sistemática de diversos estudios no demuestra reducción en la incidencia de DBP, ni tampoco de otras patologías respiratorias20.

2.  Administración de Cafeína

Las metilxantinas entre las cuales están la aminofilina y cafeína son frecuentemente utilizadas en las unidades de neonatología para la prevención o tratamiento de los episodios de apnea en los prematuros21. Sin embargo, poco o nada se conocía de los efectos a largo plazo con esta terapia; hasta el estudio recientemente publicado por Schmidt y cois22. En dicho ensayo clínico en el cual se enrolaron 2006 neonatos con peso nacimiento entre 500 y 1 250 g; fueron randomizados a recibir cafeína o placebo dentro de los primeros 10 días de vida. El objetivo primario de este estudio fue determinar los efectos neurosensoriales a los 18-21 meses de edad corregida. El grupo tratado con cafeína demostró una mejoría significativa en su desarrollo neurosensorial22. Paralelamente, cuando se analizó la dependencia de oxígeno a las 36 semanas postconcepcional, se observó una significativa reducción en la incidencia de DBP en el grupo tratado con cafeína, postulando los autores que se debería a la menor duración de la ventilación mecánica en los niños tratados con cafeína, y también al efecto diurético y antiinflamatorio de este fármaco22.

Actualmente se considera que la cafeína, podría ser una droga efectiva en la prevención de la DBP en los RN de muy bajo peso23.

3.  Administración de Corticoides

El uso de corticoides como prevención de la DBP es posiblemente la intervención más controversial de esta patología. Niveles bajos de cortisol plasmático en RN de muy bajo peso en los primeros días de vida, favorecerían una exagerada respuesta inflamatoria que podría contribuir al daño pulmonar y secundariamente al desarrollo de DBP2425. Por ser los corticoides potentes antiinflamatorios, numerosos estudios en la década de los 90, se efectuaron con la finalidad de prevenir o disminuir la DBP2629. Estos ensayos clínicos postnatales que utilizaron fundamentalmente dexametasona se pueden agrupar, según la edad de inicio del tratamiento, en precoz (antes de los 4 días de vida), moderadamente precoz o intermedio (7 a 14 días) y tardío (después de los 21 días). Estos estudios demostraron mejoría en la función pulmonar, facilitan la extubación del RN y disminución de la DBP2728. El metaanálisis de estos, demuestra una significativa reducción de la DBP a los 28 días de vida y 36 semanas postconcepcionales; pero con efectos adversos serios en el crecimiento craneano, y en el desarrollo pulmonar y neurosensorial27,28. Grier y Halliday, han calculado que por cada 100 niños que reciben corticoides en forma precoz, la DBP se puede prevenir en 10, a expensas de 6 niños con hemorragia gastrointestinal, 12 con parálisis cerebral y 14 con examen neurológico anormal durante el seguimiento29. También se han descrito otros efectos adversos con el uso de esteroides, como hiperglicemia, proteólisis, hipertensión arterial, miocardiopatía hipertrófica, disminución del crecimiento somático y pulmonar, supresión adrenal, aumento de infecciones y osteopenia30. Estos efectos adversos se han observado en los estudios que han utilizado dosis elevada de dexametasona y por tiempos prolongados, por lo tanto, aún persisten interrogantes acerca de sus beneficios al administrarlo por períodos más cortos y en dosis menores. Actualmente, en algunas unidades de neonatología se recomienda utilizarlos, previo consentimiento informado de los padres, por períodos cortos (3 a 7 días) en RN después de la tercera semana de vida, o en niños con DBP que permanecen conectados a ventilación mecánica, para facilitar el retiro del ventilador3132. También se han utilizado corticoides por vía inhalatoria por tener menos efectos sistémicos colaterales; pero con menores beneficios a nivel pulmonar, que los corticoides por vía sistémica33.

Por los efectos dañinos de los corticoides en el desarrollo neurológico de los neonatos, la Academia Americana de Pediatría, no recomienda la administración de corticoides postnatales en RN a riesgo de DBP31.

No Probadas

1. Manejo Conservador y Cuidadoso en las Maniobras de Reanimación

Los RN menores de 1 500 g requieren al nacer más frecuentemente que los de término o cercano al término de algún tipo de maniobras de reanimación; especialmente ventilación a presión positiva (VPP) con bolsa autoinflable por no respirar en forma adecuada y/o rítmica34,35. Estos neonatos que no tienen una transición satisfactoria en su respiración en los primeros segundos o minutos de vida, deben recibir una asistencia ventilatoria lo más gentil posible para evitar injuriar el pulmón inmaduro. Se ha demostrado en experimentación animal que bastan 8 a 10 ventilaciones con excesivo volumen corriente para producir daño al pulmón36. Para evitar el exceso de volumen corriente, el ideal es proporcionar VPP con bolsa autoinflable con un manómetro de presión. Durante las primeras 10 ventilaciones con bolsa autoinflabe debe usarse una presión inspiratoria de alrededor de 30 cm H20, para descender posteriormente a 20 cm H2034. También sería importante proporcionar desde las primeras VPP, una presión positiva al final de la expiración (Peep), para obtener lo antes posible una adecuada capacidad funcional residual, evitando el colapso alveolar al final de la expiración37.

La recomendación actual para reanimar un recién nacido que no respira es ventilarlo con 100% de oxígeno34. Sin embargo, el metaanálisis de estudios randomizados controlados que han comparado la reanimación neonatal con 100% de 02 versus 21% de 02 han sugerido un aumento de la mortalidad en los RN reanimados con 100% de 0238. Además en varias oportunidades en RN con adecuada ventilación espontánea y frecuencia cardíaca mayor de 100 por minuto, pero con cianosis central; que a veces es subjetiva; se usa indiscriminadamente oxígeno a flujo libre al 100%, generalmente seco y frío por varios minutos39, favoreciendo el estrés oxidativo en los pacientes, al acumularse radicales libres que pueden dañar el pulmón y otros tejidos del RN40.

El ideal sería tener en toda sala de atención de RN inmediato, un mezclador de aire y oxígeno, para regular la fracción inspirada de oxígeno, junto con un oxímetro de pulso, para medir continuamente la saturación de oxígeno y determinar en forma más precisa la frecuencia cardíaca del niño37. Paralelamente, si se midiera el volumen corriente mientras se proporciona VPP en los RN que requieren ventilación en los primeros minutos de vida, sería un importante avance en evitar la sobredistensión pulmonar y también la hipocapnia, que puede producir daño cerebral37.

Relativamente poca importancia se le ha dado a las maniobras de reanimación en los primeros segundos o minutos de vida, especialmente en los RN de muy bajo peso, y el posible daño pulmonar; siendo probable que altas concentraciones de oxígeno y de presiones inspira-torias condicionen una injuria pulmonar a futuro.

2.   Tratamiento con Surfactante

La administración de surfactante exógeno, cambio la evolución del distrés respiratorio, facilitando el manejo del recién nacido con SDR, al evitar la ventilación mecánica y/o reducir significativamente su duración y complicaciones41 . La terapia con surfactante ha disminuido la mortalidad neonatal, el baro-volutrauma y la asistencia respiratoria del RN, pero no ha reducido la incidencia de DBP341; posiblemente debido al aumento en la sobrevivencia de los neonatos más inmaduros, que son los más expuestos a desarrollar esta patología4,42. No obstante cuando el resultado final es la combinación de DBP y muerte, los niños que han recibido surfactante resultan claramente beneficiados41,42.

3.   Oxígenoterapia

Por estar claramente demostrado el efecto tóxico del oxígeno a nivel pulmonar, debe utilizarse con indicaciones precisas y por el menor tiempo posible. Hasta hoy se desconoce cual sería el nivel de saturometría ideal para un RN, pero hay consenso mayoritario, de acuerdo a los resultados de estudios recientes, que saturaciones sobre 95% producen más daño pulmonar43,44. Es muy posible que en la etapa aguda del distrés respiratorio, mantener saturaciones entre 88 y 95% y Pa02 entre 50 y 70 mmHg sean adecuados. Se requieren nuevos estudios colaborativos y randomizados para determinar cuales serían los rangos óptimos de saturación de oxígeno, especialmente en los RN prematuros menores de 28 a 30 semanas de edad gestacional en las primeras semanas de vida.

4. Uso Precoz de CPAP Nasal

La aplicación de presión positiva continua en vía aérea (CPAP) precozmente después del nacimiento, en vez de la intubación endotraqueal y conexión a ventilación mecánica se ha asociado con menor incidencia de DBP4547. También se ha observado que el uso rutinario de CPAP en RN mayores de 25 semanas de edad gestacional, ha mejorado los resultados para los RN, al aumentar la experiencia de los neona-tólogos48,49.

Al utilizar CPAP precoz se ha logrado evitar la ventilación mecánica en aproximadamente un tercio de los RN con edad gestacional de 25 semanas o menos y cerca de un 80% en recién nacidos con 28 o más semanas de edad gestacional48. En la Universidad de Columbia EE.UU. Wang y col, desde hace 25 a 30 años utilizan CPAP nasal precoz, como estrategia ventilatoria primaria en los RN, reportando en forma sostenida incidencias bajas de DBP en comparación con otros centros neonatales de similar complejidad45,46. Sin embargo, son reportes de la experiencia local, que no han sido comparados prospectivamente con otros métodos de asistencia respiratoria. Situación similar ocurre con diversos estudios, que comparan el uso precoz de CPAP nasal versus el grupo control histórico, de años anteriores; efectuados en el mismo centro, con resultados alentadores respecto del beneficio del uso de CPAP precoz en la disminución de DBP4849. En la red Sudamericana de Neonatología (Neocosur) en un período de 6 años (2001-2007) se detectó también un descenso significativo de los niños dependientes de oxígeno a las 36 semanas postconcepcionales19, posiblemente debido al significativo aumento del uso de CPAP en igual período de tiempo en las diferentes unidades (21% a 48%). No obstante, al no ser estudios prospectivos, randomizados, persisten las dudas o interrogantes acerca de la real utilidad de esta intervención en la disminución de la DBP. Recientemente un estudio prospectivo randomizado y multicéntrico, que utilizó desde el nacimiento CPAP nasal versus intubación y ventilación mecánica, no demostró diferencias en la incidencia de DBP a las 36 semanas postconcepcionales, observándose como complicación un mayor porcentaje de neumotorax en el grupo tratado con CPAP (9% versus 3%)50.

La práctica clínica de utilizar CPAP nasal precozmente en RN de muy bajo peso, parece una intervención promisoria, pero aún faltan más estudios prospectivos, multicéntricos y randomizados para determinar si realmente disminuye la DBP.

5. Soporte Ventilatorio Mecánico

En RN muy inmaduros generalmente menores de 1 000 g, la asistencia ventilatoria mecánica es relativamente frecuente, debido a falta de esfuerzo respiratorio, o bien a episodios de apnea1,5. En estos casos debe tratar de utilizarse la ventilación más fisiológica para el RN, manteniendo volúmenes corrientes entre 4 y 5 ml/kg con las menores presiones inspiratorias y concentraciones de oxígeno posible, para mantener saturaciones entre 88 y 95%1,51. Idealmente debe evitarse en todo momento presiones inspiratorias elevadas, que pueden conducir a volúmenes corrientes elevados y producir escapes aéreos (volutrauma)52. Por tal motivo, en los últimos años se ha utilizado la ventilación gentil o mínima, que permite niveles de PaC02 entre 50 y 60 mmHg, la denominada "hipercapnia permisiva", que podría evitar o minimizar el daño pulmonar53. Sin embargo, el metaanálisis de los estudios con hipercapnia permisiva, no mostró un efecto protector en disminuir la DBP, sugiriendo este resultado efectuar nuevos estudios clínicos54. Otro de los nuevos métodos de ventilación mecánica que han sido evaluados para minimizar la injuria pulmonar, es la ventilación sincronizada o gatillada por el paciente55. Lamentablemente los estudios con este tipo de ventilación no han mostrado reducción de la DBP, sólo han permitido disminución en la duración de la ventilación mecánica1,55.

En los últimos 20 años en la era pre y post surfactante, se han realizado numerosos ensayos clínicos comparando la ventilación convencional, con la ventilación de alta frecuencia (VAF) en RN de muy bajo peso con distrés respiratorio, con resultados contradictorios5658. Los dos estudios con mayor número de casos enrolados, con corticoides antenatales y uso de surfactante exógeno demostraron diferentes resultados56,57. En uno de los estudios con pacientes con distrés respiratorio moderado o severo y que utilizó sólo un tipo de VAF, mostró significativa menor incidencia de DBP, en los niños tratados con VAF, y se lograron extubar una semana antes que los niños tratados con ventilación sincronizada56. El otro estudio con casi 800 neonatos, no demostró ninguna diferencia entre los niños tratados con ventilación convencional o VAF, reportando igual incidencia de DBP, escapes aéreos, hemorragia intracraneana y leucomalasia periventricular57.

El modo ideal de ventilación del RN, especialmente prematuro, hasta el momento no se ha encontrado; pero los actuales conocimientos indican que los prematuros que requieren soporte ventilatorio mecánico, deben mantenerse el menor tiempo posible y ser manejados con volúmenes corrientes pequeños y las menores presiones inspiratorias y concentraciones de oxígeno posible, evitando la hipocapnia y el volutrauma.

6. Cierre Precoz del Ductus Arterioso y Restricción de Líquidos

El ductus arterioso persistente se ha asociado a DBP2559, y el exceso de líquido en los primeros días de la vida favorece la mantención o reapertura del ductus arterioso60. Por tal motivo, la restricción de líquidos y el cierre precoz del ductus utilizando indometacina o ibuprofeno son prácticas clínicas habituales en los RN de muy bajo peso. Sin embargo, diversos estudios han fracasado en demostrar, que el cierre precoz del ductus, por la administración profiláctica de indometacina en comparación con placebo, disminuyen la incidencia de la DBP6162. Incluso en el análisis efectuado por Schmidt y cois61, se observó un aumento en la incidencia de DBP en aquellos recién nacidos tratados con indometacina profiláctica, que no presentaron ductus. Este resultado se explicaría, por los efectos colaterales producidos por la indometacina como son, la disminución de la diuresis, que produce retención de líquidos, y el aumento de los requerimientos de oxígeno durante la primera semana de vida61. Paralelamente, la no disminución de la DBP por el cierre precoz del ductus, se podría deber al hecho, que un número significativo de RN controles también recibieron indometacina en algún momento de su evolución, cuando el ductus se hizo sintomático. También está la observación que la DBP tiene relación con la duración del ductus arterioso, y no sólo con su presencia63.

De acuerdo a estos resultados, algunos autores han postulado que el ductus por sí solo, no tendría efecto en la patogénesis de la DBP; sino que sería un marcador de riesgo61. No obstante faltan nuevos estudios para determinar con mayor exactitud el rol del ductus arterioso en la DBP.

7. Antioxidantes

La inmadurez de los sistemas antioxidantes de defensa que incluyen principalmente la superóxido-dismutasa, la catalasa y la glutation-peroxidasa, exponen a los RN prematuros, especialmente de extremo bajo peso, al estrés oxidativo producido por los radicales libres de oxígeno64. Diversos estudios en experimentación animal han demostrado que la administración de antioxidantes exógenos reduce el daño pulmonar. Sin embargo, los estudios efectuados en humanos han tenido resultados desalentadores. La N-acetylcysteina, que esta muy relacionada con la glutatión peroxidasa, se evaluó su efecto endovenoso en 391 RN de extremo bajo peso, quienes estaban en ventilación mecánica o CPAP a las 36 horas de vida65. Este antioxidante no disminuyó el resultado combinado de muerte o DBP, y tampoco se observaron diferencias en la función pulmonar entre los grupos. Otro ensayo randomizado, doble ciego que evaluó la aplicación de superóxido-dismutasa o placebo en 302 RN prematuro con peso nacimiento entre 600 y 1 200 g, con distrés respiratorio, que recibieron surfactante exógeno y estaban en ventilación mecánica, no demostró ningún efecto en la incidencia de DBP a los 28 días de vida y/o las 36 semanas de edad postconcepcional66. No obstante, al año de edad corregida los niños tratados con superóxido-dismutasa presentaron un número significativamente menor de episodios de sibilancias, de visitas a la unidad de emergencia, de hospitalizaciones y de uso de broncodilatadores y/o corticoides66. Estos datos sugieren que la terapia con antioxidantes exógeno podría atenuar o disminuir las secuelas pulmonares a largo plazo; para lo cual es necesario efectuar nuevos estudios.

8. Oxido Nítrico Inhalado

En los últimos años se ha utilizado la administración de óxido nítrico inhalado (ONi), como otra de las posibles intervenciones en la prevención de la DBP. Los mecanismos por los cuales este gas podría disminuir la DBP son varios, entre los cuales estarían; acción antiinflamatoria, mejoría de la relación ventilación/ perfusión, disminución de la resistencia vascular pulmonar; aumento de labroncodilatación, promoción de la remodelación pulmonar en respuesta a la injuria y normalización de la función del surfactante6769.

Los diferentes ensayos clínicos que han utilizado ONi en RN prematuros han proporcionado resultados contradictorios6769. El estudio de Schreiber y cois67, randomizó en un solo centro a 207 RN ventilados con ONi o placebo, antes de las 72 horas de vida. Los RN tenían un peso de nacimiento menor de 2 000 g y una edad gestacional menor de 34 semanas. Los RN que recibieron ONi presentaron significativamente menor mortalidad o DBP, que el grupo de RN que recibieron placebo. Uno de los últimos estudios publicados es el de Ballard y cois68, que enroló a 582 RN, con peso de nacimiento entre 500-1 250 g en ventilación mecánica y que iniciaron ONi entre el 7 y 14 días de vida. La sobrevivencia sin DBP aumentó en el grupo tratado versus el grupo control (43,9% versus 38,6%, p < 0,04). Por el contrario el estudio multicéntrico, randomizado de Kinsellay cois69, en 793 recién nacidos menores de 34 semanas de edad gestacional, con un peso de nacimiento entre 500 y 1 250 g, que inició el ONi a las 48 horas de vida y lo continuó hasta los 21 días; en aquellos niños que permanecieron en ventilación mecánica y recibieron ONi en dosis de 5 ppm, no se demostró disminución en la incidencia global de DBP. Sólo se reportó disminución de la DBP en el grupo de niños con peso mayor a 1 000 g, que son los neonatos que tienen menor incidencia de DBP. Sin embargo, este estudio redujo el riesgo de daño cerebral en los niños tratados con ONi (17,5% versus 23,9%), demostrando un efecto neuroprotector69. Recientemente se ha conocido en forma de resumen el estudio Europeo del efecto de ONi en el desarrollo de enfermedad pulmonar crónica en RN prematuros (European Nitric Oxide: EUNO estudio)70. En este ensayo clínico se reclutaron 800 RN de 36 centros de 9 países de Europa. Todos los neonatos tenían menos de 29 semanas de edad gestacional (promedio 26,5 sem), y un peso promedio de 835 g. El 90% de los niños recibieron esteroides antenatales, e igual porcentaje fue intubado antes del ingreso al estudio. Todos los RN recibieron surfactante dentro de las primeras 12 horas de vida. Este estudio deliberadamente excluyó prematuros con insuficiencia respiratoria severa (RN que requerían más de 50% de oxígeno para mantener una saturación sobre 85%, luego de 2 horas de haber recibido surfactante). Aquellos RN asignados al grupo ONi y que recibieron 5 ppm por 7 a 21 días, tuvieron igual sobrevivencia, que el grupo placebo (85,8% versus 89,5%); e igual dependencia de oxígeno a las 36 semanas postconcepcionales (65,3%versus 65,5%). Este ensayo clínico, que es el de mayor número de pacientes enrolados, claramente demuestra que el uso profiláctico de ONi no aumenta la sobrevida, ni reduce la incidencia de DBP en RN menores de 29 semanas de edad gestacional y con distrés respiratorio leve a moderado70. Por lo tanto, esta terapia que es posiblemente la de mayor costo en neonatología, esta aún en etapa experimental, debiendo esperarse nuevos estudios que determinen el real beneficio y dilucidar algunas interrogantes que aún persisten como, el inicio y la población de niños más adecuados; la dosis óptima y la duración del tratamiento con ONi.

9. Administración de Eritromicina

Diversos estudios observacionales han demostrado la asociación entre colonización de la vía aérea con Ureaplasma Urealyticum y mayor riesgo de DBP71. Sin embargo, dos estudios randomizados que utilizaron Eritromicina, fracasaron en demostrar algún efecto en reducir la incidencia de DBP a las 36 semanas postconcepcionales72,73. La pérdida de efecto beneficioso al usar Eritromicina se debería a la falla en la eliminación del U. Urealyticum del pulmón del RN, situación que aún no ha sido suficientemente probada74. También se especula que la terapia postnatal con Eritromicina contra el U. Urealyticum sería tardía, al producirse la infección in útero, con la consiguiente inflamación e injuria del pulmón74. Se requieren mayores estudios evaluando el momento más óptimo en la administración de la Eritromicina como medida de prevención de la DBP.

Tratamiento

Si las diferentes intervenciones preventivas anteriormente nombradas, no pudieron impedir el desarrollo de DBP, se pueden efectuar algunas medidas terapéuticas, teniendo como objetivo mantener un adecuado intercambio gaseoso, mientras se evita la progresión de la enfermedad.

Oxígenoterapia

El oxígeno es la droga más común utilizada en las Unidades de Neonatología, y es parte muy importante en el soporte respiratorio neonatal75,76. Con el oxígeno se da la paradoja, que sus elevadas concentraciones son uno de los factores de riesgo más importantes en la etiopatogenia de la DBP; pero a la vez es parte del tratamiento del paciente con esta patología. La técnica más utilizada para el monitoreo continuo y no invasivo de la oxígenoterapia es la oximetría de pulso75,76.

No existe suficiente información para recomendar un rango exacto de saturación de oxígeno o Pa02 en RN que estén cursando con DBP, que permita evitar la toxicidad potencial por oxígeno, mientras se provee adecuada entrega de oxígeno a los tejidos76. Por tal motivo, hay una gran variabilidad en la práctica clínica, respecto del nivel de saturación de oxígeno adecuado para estos niños75,76. No obstante, tal como se mencionó anteriormente hay bastante evidencia para afirmar, que saturaciones de oxígeno mayores de 95% y Pa02 mayores de 80 mmHg pueden asociarse con un peor pronóstico respiratorio43,44. Por lo tanto, es recomendable mantener la saturación de oxígeno entre 90 y 95%, y/o la Pa02 entre 50 y 70 mmHg con la finalidad, de minimizar los efectos deletéreos de la hipoxia e hiperoxia. Para aquellos niños con DBP que tienen una hipertensión pulmonar, deberían mantenerse con saturaciones levemente mayores, entre 92% y 96%. Estos niveles adecuados de oxigenación deben mantenerse en los niños con DBP en todas las circunstancias, como son al alimentarse, durante el sueño, o durante cualquier otra actividad.

Los intentos para interrumpir el oxígeno suplementario deben efectuarse durante las horas de vigilia, con monitoreo permanente de la oxigenación, a través de la oximetría de pulso, para asegurarse que el paciente mantiene saturaciones sobre 95% en diversas circunstancias. Es importante considerar que factores como el hematocrito y el flujo sanguíneo estén dentro de los rangos normales, a fin de favorecer una mejor oxigenación tisular. La optimi-zación de estos factores es crítica y pueden permitir una oxigenación adecuada con mínima administración de oxígeno suplementario75,76.

En el pasado, la administración crónica de oxígeno obligaba a hospitalizaciones prolongadas; no obstante en los últimos años se han descrito buenos resultados con el tratamiento domiciliario de estos niños77.

Diuréticos

El empleo de diuréticos disminuye la resistencia pulmonar y mejoran la distensibilidad pulmonar en niños con DBP. Sin embargo, no cambian el curso de la enfermedad, aunque son útiles en descompensaciones asociadas a un aumento del edema pulmonar7880.

El tratamiento con diuréticos como la furo-semida se utiliza por cortos períodos de tiempo (2 a 3 días), y luego se deja un período de descanso. Raramente se utiliza por tiempos prolongados puesto que el uso crónico, especialmente de la furosemida puede producir graves efectos secundarios, como trastornos hidro-electroliticos: hipocalemia, hiponatremia e hipo-cronemia, y alcalosis metabólica. También puede producir hipercalciuria asociada a nefro-calcinosis. Por lo tanto, al ser necesario prescribirlos por períodos prolongados, deben administrarse en días alternos (1 a 2 mg/kg cada 48 hr). Para evitar los efectos colaterales de la furosemida se han utilizado por vía inhalatoria, con resultados contradictorios80. Igualmente se pueden utilizar otros diuréticos como la hidro-clorotiazida y la espironolactona, que tienen menos efectos secundarios, pero al mismo tiempo menor efectividad clínica. Tres revisiones sistemáticas que evaluaron el efecto de la furosemida e hidroclorotiazida en la prevención o tratamiento de DBP, no mostraron ningún efecto beneficioso a largo plazo7880. Cualquiera sea el diurético utilizado deben controlarse periódicamente los electrolitos plasmáticos.

Broncodilatadores

Los niños con DBP tienen frecuentemente obstrucción bronquial por hipertrofia del músculo liso de la vía aérea81. Para el tratamiento de la DBP se han utilizado diversos bronco-dilatadores por vía inhalatoria y sistémica82. Entre los broncoditatadores inhalados que se han usado, están los (32 agonistas como sal-butamol, isoproterenol, orciprenalina, terbutalina y agentes anticolinérgicos como atropina y bromuro de ipratropio, que mejoran la función pulmonar y revierten parcialmente y en forma transitoria la obstrucción bronquial8284. No existe evidencia de que el empleo prolongado de los broncodilatadores cambie el curso de la DBP83. La mayoría de estos fármacos son de vida media corta y también tienen una acción cardiovascular produciendo taquicardia, hipertensión arterial y ocasionalmente arritmias83,84. Por tal motivo, su uso debe limitarse en casos de exacerbación de la obstrucción bronquial. El método de administración de los inhaladores es muy importante, habiéndose demostrado un mejor efecto a través de una aerocámara o espaciador, en vez de la nebulización8183. Si los RN se mantienen en ventilación mecánica se pueden administrar los broncodilatadores en la rama inspiratoria del respirador. Las metilxantinas como, la aminofilina y la cafeína, muy útiles en la prevención y tratamiento de la apnea del prematuro, también tienen una acción bron-codilatadora, disminuyendo la resistencia de las vías aéreas, junto con otros potenciales beneficios, como la estimulación del centro respiratorio, aumento de la contractibilidad diafragmática y además un efecto diurético21,22,85.

Manejo de la Hidratación y Nutrición

El recién nacido con DBP tolera mal los líquidos, los cuales se acumulan en el tejido intersticial del pulmón, produciendo edema pulmonar, con deterioro de la relación ventilación/perfusión, pudiendo conducir a hipoxemia e hipercapnia. Por tal motivo, la ingesta de líquidos debe restringirse al máximo, pero manteniendo un volumen suficiente, para aportar las calorías necesarias para sus requerimientos metabólicos y de crecimiento. La nutrición adecuada es fundamental en los pacientes con DBP, para garantizar un adecuado crecimiento somático y del pulmón. Leches con alto contenido calórico y de calcio y fósforo, pueden ser útiles para proporcionar los requerimientos calóricos y proteicos necesarios, en un menor volumen de líquido.

Corticoides

Por la importancia que el proceso inflamatorio tiene en la patogenia de la DBP los corticoides como droga antiinflamatoria tienen un rol durante la fase aguda de la enfermedad24,30. Diversos reportes clínicos han demostrado un efecto beneficioso de los corticoides a corto plazo a nivel de la función pulmonar, facilitando el retiro de los niños del ventilador y disminución de los días de oxígeno suplementario2729. Sin embargo, por sus efectos secundarios a largo plazo, especialmente a nivel del sistema nervioso central, su indicación actualmente se limita al RN con más de 14 días de vida, que no se logra extubar, y que está con parámetros ventilatorios elevados. Su dosis aún no está bien definida, pero en general se utilizan 0,20-0,25 mg/kg/ dosis cada 8 horas por dos días y 0,1 mg/kg/ dosis por otros dos días. Si la extubación se logra antes de completar el tratamiento se suspenden. Es preferible solicitar consentimiento informado antes de utilizar este fármaco.

También se han utilizado corticoides inhalatorios como una terapia alternativa antiinflamatoria, con menor efecto que los por vía sistémica, pero sin los riesgos asociados descritos con la administración sistémica33,86. Se usan por períodos variables, entre una a cuatro semanas; con lo cual generalmente se logra una extubación exitosa33. Los corticoides más utilizados son la beclometasona (50 ug cada 8 horas) y budesonide (100 ug cada 12 horas). No obstante, se requieren mayores estudios para determinar el tipo de corticoide; las dosis y vía de administración; el tiempo mínimo necesario y conocer exactamente sus efectos neuro-lógicos a largo plazo.

Control de Infecciones

Las infecciones sistémicas favorecen el desarrollo de la DBP, y agravan la ya existente; produciendo un retroceso del cuadro clínico5,71. Por lo tanto, es fundamental hacer todos los esfuerzos necesarios para evitar las infecciones nosocomiales o intrahospitalarias. Entre las medidas existentes para prevenir infecciones nosocomiales, están, el riguroso lavado de manos de todo el personal que atiende al RN, siendo esta la medida más importante, uso de equipos estériles, evitar la multipunción de los pacientes, mantener indemnidad de la piel; restringir las intervenciones invasivas (intubación, cateterización, etc) y mantenerlas el menor tiempo posible, y el aislamiento de las personas con infecciones respiratorias. También es importante buscar signos y síntomas precoces de infección, a través de un cuidadoso examen clínico y exámenes de laboratorio; junto con cultivos periódicos de secreciones bronquiales. Frente a la sospecha clínica de infección sis-témica debe iniciarse precozmente antibio-terapia; pero si la evolución clínica y los exámenes de laboratorio a las 48 horas están normales, suspender los antibióticos. El sobretra-tamiento con antibióticos puede seleccionar cepas microbianas resistentes y más virulentas.

Inmunización y Anticuerpos Monoclonales

Los niños con DBP tienen mayor riesgo de infecciones respiratorias a repetición y mayor número de hospitalizaciones81,87. El agente etiológico que más frecuentemente afecta a estos niños es el virus respiratorio sincisial (VRS)87. El mayor estudio con anticuerpo monoclonal humanizado (palivizumab), redujo la tasa de hospitalización por VRS en niños con DBP en un 4,9% (de 12,8% - 7,9%)88. Esto significa que 20 niños con DBP deben recibir un curso de palivizumab, para prevenir una hospitalización por VRS.

La recomendación actual de la Academia Americana de Pediatría es efectuar profilaxis con palivizumab o inmunoglobulina antiVRS, en niños menores de 2 años de edad con DBP, quienes han requerido tratamiento por su enfermedad pulmonar dentro de los 6 meses antes de la estación de VRS88.

Conclusión

A pesar de los avances de la medicina perinatal y neonatal de los últimos años, la DBP continua siendo una de las secuelas más frecuentes que afecta al RN de muy bajo peso. Desde la descripción inicial por Northway hace más de 40 años, nuevas terapias preventivas han emergido, habiéndose demostrado que la administración de vitamina A y cafeína disminuyen la incidencia de esta enfermedad. Otras intervenciones preventivas como la administración de antioxidantes y óxido nítrico inhalado están siendo estudiados. Los nuevos modos de ventilación mecánica como la ventilación sincronizada y la ventilación de alta frecuencia no han disminuido la incidencia de esta afección.

Faltan estudios para determinar con mayor exactitud el posible rol del cierre farmacológico temprano del ductus arterioso persistente y de la utilización de esteroides postnatales en la prevención de esta enfermedad.

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Trabajo recibido el 05 de marzo de 2009, aceptado para publicación el 21 de mayo de 2009.

Correspondencia a:
Dr. Aldo Bancalari M.
E-mail: abancalari@entelchile.net

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