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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.86 no.3 Santiago jun. 2015

http://dx.doi.org/10.1016/j.rchipe.2015.06.005 

 

ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Utilidad de los marcadores inflamatorios en el control del asma pediátrica

Use of inflammatory markers for monitoring paediatric asthma

 

Alberto Vidal G.

Pediatra, Broncopulmonar, Departamento de Pediatría, Clínica Las Condes, Santiago, Chile

Correspondencia a:


Resumen

La evaluación del control del asma considera la medición de la sintomatología, la calidad de vida, la función pulmonar y los marcadores inflamatorios. En los últimos años se han multiplicado las publicaciones relacionadas con el estudio de biomarcadores en el manejo del asma pediátrica. A pesar de la gran variedad de marcadores inflamatorios descritos en estudios de investigación, solo un pequeño grupo ha demostrado ser útil en el control de la enfermedad. Los eosinófilos en esputo inducido tienen la evidencia más sólida en la medición del control de asma. El condensado de aire exhalado y los leucotrienos urinarios podrían tener utilidad en el futuro si se logran estandarizar sus procedimientos e interpretación de resultados. El óxido nítrico, la proteína catiónica básica del eosinófilo y la biopsia bronquial con lavado broncoalveolar parecieran tener utilidad solo en un grupo reducido de pacientes.

PALABRAS CLAVE Asma; Biomarcadores; Pediatría


Abstract

The assessment of asthma control takes into account the symptoms, quality of life, lung function, and inflammatory markers. In the last few years, there has been a large increase in the number of publications related to the study of biomarkers in the management of paediatric asthma. Despite the large variety of inflammatory markers described in research studies, only a small group has shown to be useful in monitoring the disease. Induced sputum eosinophils offer the most solid evidence in assessing asthma control. Exhaled breath condensate and urinary leucotrienes could be useful in the future if there is standardisation in their procedures and interpretation of the results. Nitric oxide, basic eosinophil cationic protein, and bronchial biopsy with bronchoalveolar lavage, only appeared to be useful in a reduced group of patients.

KEYWORDS Asthma; Biomarkers; Pediatrics


 

Introducción

Los biomarcadores son signos físicos o mediciones de laboratorio que sirven como indicadores del proceso fisiopatológico de la enfermedad o de la respuesta de esta a las intervenciones farmacológicas. En el asma bronquial se han detectado múltiples biomarcadores, los cuales participan activamente en la patogenia de la enfermedad1.

Un buen biomarcador debería establecer una clara relación con los procesos fisiopatológicos que causan el deterioro clínico, un adecuado nivel de precisión, reproducibilidad, sensibilidad y especificidad, además tener una técnica de medición simple que permita su uso masivo2. Los marcadores inflamatorios en asma o inflamómetros pueden dividirse en locales o sistémicos. Los locales son aquellos obtenidos directamente del sistema respiratorio. Estos pueden ser divididos según la metodología de muestreo en: no invasivos, semiinvasivos e invasivos. Los sistémicos son aquellos que reflejan a distancia el fenómeno inflamatorio originado en la vía aérea de un asmático.

Marcadores inflamatorios locales no invasivos

Óxido nítrico exhalado

El óxido nítrico (ON) endógeno es un marcador que refleja la inflamación de la vía aérea en el asma bronquial. Es producido a partir de la oxidación de L-arginina a citrulina por acción de la enzima óxido nítrico sintetasa, la cual a su vez es sintetizada en las células epiteliales, macrófagos y eosinófilos de la vía aérea por estímulo de las citoquinas proinflamatorias3.

Los consensos internacionales (ATS/ERS) han establecido claramente las recomendaciones técnicas para la realización del estudio del ON exhalado en adultos y niños. Es un examen no invasivo y factible de realizar en niños a partir de los 4-5 años con algunas maniobras específicas para su edad4-7.

En niños con asma, el tratamiento con corticoides inhalados reduce los valores de ON exhalado a corto plazo por lo que ha sido recomendado para la medir la adherencia al tratamiento8. Además, el ON exhalado ha demostrado ser efectivo en evaluar el riesgo de recaídas en niños con asma controlada, quienes tienen indicación de retiro gradual del tratamiento con corticoides inhalatorios9.

Más que valores normales, la recomendación actual es utilizar el mejor valor personal, el cual debe ser interpretado en base a puntos de corte relacionados con el diagnóstico o la situación clínica de cada paciente. Los valores de ON exhalado menores a 20 partes por billón (ppb) en un niño asmático con síntomas indican escasa probabilidad de respuesta a corticoides o plantear diagnóstico diferente al asma. En los niños asmáticos con tratamiento corticoidal y ausencia de síntomas, estos niveles podrían indicar buena adherencia o dosis correcta de corticoides inhalatorios. El rango de valores entre 20 y 35 ppb debería ser interpretado con cautela, ya que en un niño sintomático podría reflejar exposición persistente a alérgenos, baja adherencia al tratamiento, dosis bajas o resistencia al tratamiento corticoidal inhalatorio. En los niños asintomáticos este rango indica buena adherencia o adecuada dosis de corticoides inhalados. Valores por encima de 35 ppb en un niño sintomático muestran exposición elevada y persistente a alérgenos, pobre adherencia o mala técnica inhalatoria, dosis inadecuada o resistencia al tratamiento corticoidal inhalatorio o un diagnóstico diferencial extremadamente raro como las eosinofilias pulmonares. Valores sobre 35 ppb en un paciente asintomático no deberían ser causa de aumento de dosis de tratamiento corticoidal ya que esta situación clínica puede ser encontrada con cierta frecuencia en un paciente controlado. Sin embargo, se debe evaluar correctamente la adherencia y técnica inhalatoria antes de la retirada del tratamiento corticoidal, en especial con valores cercanos a 50 ppb de ON exhalado, en los que se ha demostrado una mayor tasa de recaídas en el seguimiento a corto plazo10.

Recientemente se han realizado una serie de estudios aleatorizados y metaanálisis que han demostrado que el uso del ON exhalado en asma pediátrica no ha logrado mejorar el control de síntomas, ni el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) al compararse con manejo convencional que habitualmente es guiado por síntomas y función pulmonar. Paradójicamente, se ha notificado que el manejo guiado por ON en niños asmáticos tiende a aumentar las dosis promedio de corticoides inhalatorios, situación que debe considerarse por el riesgo en la restricción de la talla como principal efecto colateral11-16.

Por otra parte, existen varios factores que pueden alterar los resultados de las mediciones de ON exhalado, muchos de ellos presentes en el asma pediátrica como: la atopía, la edad, el género o la talla, el grado de cooperación del paciente, la inflamación nasal, las infecciones respiratorias virales (rinovirus), el ejercicio y el uso de fármacos para el tratamiento del asma10,16. Por estas razones, la utilización del ON exhalado en niños no debiera ser una recomendación de rutina para el manejo del asma y solo debería reservarse para casos puntuales en los que la situación clínica lo amerite.

Condensado de aire exhalado

El condensado de aire exhalado (CAE) es un método no invasivo que permite recolectar muestras de aire espirado desde el sistema respiratorio. El aire exhalado se compone de 2 fases: la fase gaseosa, que contiene sustancias volátiles como el ON y el dióxido de carbono y una fase líquida de compuestos no volátiles, incluyendo varios metabolitos inflamatorios solubles en agua. El procedimiento requiere respiración a volumen corriente por la boca utilizando una boquilla y un clip nasal para evitar la respiración nasal. Se obtiene una muestra de aproximadamente 2 ml en un periodo que no debiera superar los 10 min. El CAE se logra mediante el enfriamiento de la muestra y permite detectar las concentraciones de mediadores inflamatorios como adenosina, amonio, peróxido de hidrógeno (H2O2), isoprostanos, leucotrienos, péptidos y citoquinas17. En la fisiopatología del asma se han reconocido una importante cantidad de mediadores inflamatorios, cuyas concentraciones pueden ser medidas cuantitativamente a través de este método.

En el CAE de niños y adolescentes con asma por ejercicio se han encontrado mayores concentraciones de 8-isoprostano y de cisteinil leucotrienos que en los asmáticos que no se obstruyen con la actividad física18,19. Las concentraciones de 8-isoprostano y de cisteinil leucotrienos también se han encontrado elevadas en niños con asma severa, asma de difícil manejo y en aquellos que fueron hospitalizados en unidades de paciente crítico por crisis de asma20-22. Estos metabolitos participan en la vía del estrés oxidativo del sistema respiratorio y solo disminuyen parcialmente con el tratamiento corticoidal sistémico durante las crisis, lo que explica su relación con la severidad del asma bronquial23. Los niveles de leucotrienos B4 exhalados se han encontrado significativamente más elevados en niños y adolescentes con asma persistente que en asma intermitente24,25. En niños y adolescentes con asma leve los valores de leucotrienos E4 (LTE4) exhalados se correlacionan negativamente con la caída del VEF1 en la prueba de hiperreactividad bronquial con metacolina26.

Las concentraciones de algunas prostaglandinas exhaladas como la PGF2α se han encontrado elevadas en niños y adolescentes asmáticos con VEF1 disminuido, mostrando una correlación inversa con este parámetro espirométrico27.

Los niveles exhalados de algunas citoquinas implicadas en la patogenia del asma como el interferón gamma e interleuquinas 4 y 5 (IL-4, IL5) se han identificado como buenos marcadores del control del asma en niños y adolescentes, especialmente la IL5, cuyos valores normales se asocian a menor riesgo de exacerbaciones de asma a un año de seguimiento28,29.

Las metaloproteinasas de la matriz, enzimas expresadas en el epitelio bronquial, tienen gran relevancia en los cambios estructurales crónicos de la vía aérea del paciente asmático, participando en la fibrosis de la vía aérea y la proliferación del músculo liso. En muestras de aire exhalado la metaloproteinasa 9 se ha correlacionado positivamente con los valores exhalados de IL4 e IL10 y negativamente con algunos valores de la espirometría como el flujo espiratorio máximo) y el VEF130.

El H2O2 es una molécula oxígeno reactiva producida por las células inflamatorias de la vía aérea que participa como mediador en la patogenia del estrés oxidativo en asma bronquial y otras enfermedades pulmonares crónicas. Un metaanálisis que incorporó 8 estudios (6 en adultos y 2 pediátricos), demostró que los pacientes asmáticos controlados o parcialmente controlados tenían valores promedio de H2O2 exhalado más bajos que aquellos con asma no controlada. A su vez los asmáticos tratados con corticoides inhalatorios registraron niveles más bajos que los no tratados. Aunque se ha concluido que el H2O2 es un adecuado marcador de control en el asma bronquial, existe la necesidad de realizar más estudios aleatorizados y controlados que evalúen su utilidad real31, ya que estudios recientes llevados a cabo en niños y adolescentes asmáticos han demostrado que el H2O2 exhalado se eleva principalmente en las exacerbaciones y no disminuye con el tratamiento corticoidal en las crisis. Además, la fracción de H2O2 exhalado alveolar tendría mejor correlación con las encuestas de control de síntomas de asma, que la fracción de la vía aérea de los adolescentes con asma32,33.

El CAE es un método promisorio, especialmente en investigación, ya que permite relacionar una serie de marcadores inflamatorios con el manejo del asma en los niños, pero no está exento de limitaciones. La primera de ellas es la gran cantidad y variabilidad de los metabolitos estudiados, cuyos niveles no necesariamente pudiesen corresponder al proceso fisiopatológico del asma, existiendo otras condiciones como la contaminación o el daño pulmonar crónico que compartirían la misma vía inflamatoria. La segunda está relacionada con la técnica ya que es un procedimiento que consume tiempo, recursos económicos y que requiere de poca variabilidad para mantener la sensibilidad de sus resultados. Por estas razones, este método necesita una interpretación y estandarización adecuadas para ser introducido en el manejo del asma infantil. La tabla 1 resume las ventajas y desventajas de estos 2 biomarcadores locales no invasivos.

 

Tabla 1 Ventajas y desventajas de los biomarcadores locales no invasivos en el control
del asma pediátrica

CAE: condensado de aire exhalado; ON: óxido nítrico.

 

Marcadores inflamatorios locales semiinvasivos

Eosinófilos en esputo inducido

El esputo puede ser inducido en niños desde los 6 años, sin embargo antes de los 8 años es muy difícil obtener una muestra de buena calidad. La tasa de éxito fluctúa entre el 68 y 100%. Para la inducción del esputo se utiliza solución salina hipertónica de 3-4,5% en nebulización y existe un riesgo de broncoespasmo cercano al 8% durante las 24 h posterior a la toma de la muestra. La técnica de laboratorio es laboriosa, requiere de un profesional entrenado y toma cerca de 3 h. El límite superior normal de eosinófilos en el esputo obtenido de la vía aérea de un niño es el 2,5% del total de células inflamatorias, valor que frecuentemente se ve sobrepasado en el asma bronquial34–36. En niños asmáticos se ha demostrado que el aumento del porcentaje de eosinófilos en esputo inducido (EEI) se relaciona con asma atópica, con el empeoramiento de los síntomas, el deterioro de la función pulmonar, con uso más frecuente de corticoides orales y con mayor severidad de la enfermedad37. En niños y adolescentes asmáticos no controlados o con asma severa, se han encontrado niveles más altos de EEI que en asmáticos controlados o con asma leve. Además se ha demostrado que la función pulmonar empeora en los asmáticos que registran un mayor número de EEI38. El tratamiento del asma en niños con corticoides inhalatorios junto con la mejora de la sintomatología y de la función pulmonar, ha demostrado disminuir el porcentaje de EEI en vía aérea. Más aún, los adolescentes con asma y niveles elevados de EEI tienen mayor riesgo de exacerbaciones y menor probabilidad de disminuir el tratamiento con corticoides inhalatorios a largo plazo39,40.

En revisiones sistemáticas y metaanálisis recientes se concluyó que los adultos con asma cuyo tratamiento es guiado por la medición de EEI tienen menor número de exacerbaciones que aquellos que son manejados solo con síntomas clínicos. En dichos estudios, las publicaciones pediátricas se excluyeron por no cumplir con un diseño adecuado para este tipo de análisis. Sin embargo, por la contundente evidencia en adultos, los autores promueven el desarrollo de estudios en asma pediátrica14,41.

La medición del porcentaje de EEI se ha utilizado cada vez más para guiar los cambios en el tratamiento corticoidal inhalatorio del asma bronquial, cuyo objetivo principal es disminuir el número de exacerbaciones. Su uso en el manejo del asma ha demostrado ser eficaz y costo-efectivo en la disminución gradual o retiro del tratamiento corticoidal, así como en el ajuste de las dosis en los asmáticos severos. En la actualidad es considerado el biomarcador con la evidencia más sólida en cuanto a la utilidad clínica en el manejo del asma bronquial42,43.

Marcadores inflamatorios locales invasivos

Estos biomarcadores por lo general están reservados para los niños o adolescentes con asma severa o de difícil manejo, ya que utilizan procedimientos invasivos como la fibrobroncoscopia que no están exentos de complicaciones. Esta técnica permite tomar muestras por biopsia o lavado broncoalveolar, mediante las cuales es posible estudiar los mediadores inmunológicos y células implicadas en la patogenia del asma bronquial. Algunos marcadores obtenidos con este procedimiento se han relacionado con una mayor severidad del asma bronquial por lo que fueron incluidos en esta revisión.

Biopsia bronquial y lavado broncoalveolar

En niños y adolescentes asmáticos con obstrucción bronquial persistente en la espirometría, se han encontrado anormalidades estructurales de la vía aérea, aumento en la expresión de algunas proteínas contráctiles y de las células inflamatorias, cuando se han comparado con aquellos asmáticos sin obstrucción persistente en la espirometría44,45.

Además, los niños asmáticos con obstrucción bronquial persistente que refieren mayor sintomatología tienen concentraciones significativamente más elevadas de eosinófilos y neutrófilos en el lavado broncoalveolar que los asmáticos que reportan menos sintomatología46.

En muestras obtenidas por lavado broncoalveolar de asmáticos persistentes severos y pobremente controlados se demostró que tenían disminuida la fagocitosis y aumentada la apoptosis de los macrófagos alveolares cuando se compararon con los persistentes moderados47. Por último, en el lavado broncoalveolar de niños con asma persistente severa se ha demostrado una proporción significativamente mayor de disfunción macrofágica alveolar secundaria a las alteraciones de la homeostasis del glutatión que en los asmáticos persistentes moderados48.

Por medio de estos métodos se ha logrado entender una serie de procesos fisiopatológicos implicados en el asma severa o de difícil manejo, que corresponde a un grupo minoritario de pacientes. En el control clínico rutinario de la mayoría de los niños asmáticos este tipo de estudio no está indicado y solo debe plantearse para un grupo muy seleccionado de pacientes.

En la tabla 2 se enumeran las ventajas y desventajas de los biomarcadores semiinvasivos e invasivos utilizados en el control del asma pediátrica.

 

Tabla 2 Ventajas y desventajas de los biomarcadores locales semiinvasivos e invasivos en el
control del asma pediátrica

Bb: biopsia bronquial; EEI: eosinófilos en esputo inducido; LBA: lavado broncoalveolar.

 

Marcadores inflamatorios periféricos

En este grupo los 2 métodos más estudiados son la proteína catiónica básica del eosinófilo (PCBE) y los leucotrienos urinarios.

Proteína catiónica básica del eosinófilo

La PCBE es una molécula heterogénea que se origina de la activación de los eosinófilos y que refleja indirectamente la intensidad de la inflamación eosinofílica. Ha sido utilizada para evaluar la respuesta a los corticoides inhalatorios y se ha planteado su utilidad en el seguimiento a largo plazo de niños asmáticos49. Los pacientes con crisis de asma tendrían mayores niveles sanguíneos de PCBE comparados con asmáticos sin crisis50. Se han propuesto algoritmos de manejo del tratamiento corticoidal inhalatorio monitorizando niveles sanguíneos de PCBE, logrando una buena correlación con los síntomas y la función pulmonar51. También se ha demostrado que niños asmáticos con indicación de suspender el tratamiento corticoidal que persisten asintomáticos tienen menores niveles sanguíneos de PCBE que aquellos que continúan con síntomas52. En una revisión sistemática reciente se concluye que la PCBE no es específica para asma y que solo serviría para el manejo de aquellos asmáticos con componente predominantemente eosinofílico. Se deben considerar además algunas condiciones que aumentan la variabilidad de sus resultados como: la edad del paciente, el humo del tabaco, el ciclo circadiano y la estacionalidad. Pese a lo anterior, podría tener alguna utilidad para evaluar la respuesta al tratamiento corticoidal y la predicción de recaídas futuras en pacientes seleccionados53.

Leucotrienos urinarios

Los leucotrienos son ácidos grasos derivados del metabolismo oxidativo del ácido araquidónico por la vía de la enzima 5-lipooxigenasa. Por medio de esta enzima se sintetizan los leucotrienos A4 (LTA4), que pueden ser hidrolizados por la LTA4 hidrolasa a leucotrienos B4 o convertidos por la LTC4 sintetasa a cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4), los cuales tienen un importante rol en la fisiopatología del asma bronquial.

Aproximadamente el 5% de los leucotrienos se eliminan por la orina y la mayoría en la forma LTE4. Existen 2 métodos para su cuantificación en orina: el enzimoinmunoanálisis y la espectrometría de masas en tándem, ambos con una técnica compleja y un costo elevado. La edad del paciente, algunos polimorfismos genéticos para la síntesis de enzimas o receptores de leucotrienos y el uso de aspirina son condiciones que pueden aumentar la variabilidad en los resultados de este biomarcador. La espectrometría de masas en tándem pareciera ser la técnica más recomendada en la actualidad por su mayor precisión, mayor sensibilidad y menor variabilidad54,55.

Los leucotrienos urinarios son biomarcadores que se han utilizado para identificar la exposición del asma bronquial a la contaminación y a las infecciones virales. En niños con asma moderada a severa y VEF1 disminuido se han encontrado niveles más altos de los LTE4 urinarios, que en los niños con asma leve56.

Estudios recientes han permitido demostrar la utilidad de los LTE4 urinarios para diagnosticar la pérdida de control del asma atribuible a la exposición al humo de tabaco y la predicción de crisis asociadas a este tipo de contaminación55,57.

Los LTE4 también han demostrado ser útiles para identificar a los niños asmáticos con mejor respuesta al tratamiento con antileucotrienos. Se ha demostrado que en los niños asmáticos con valores elevados de LTE4 urinarios se puede predecir un aumento de hasta 3 veces en la respuesta a los antileucotrienos como el montelukast58. Una elevada relación LTE4 urinarios/ON exhalado predice una mayor respuesta a montelukast que a fluticasona59. Además, en el tratamiento escalonado del asma que persiste sin control, los niveles elevados de LTE4 urinarios podrían servir para elegir la terapia controladora complementaria60.

Aunque la medición de leucotrienos urinarios es un método fácil, reproducible, no invasivo y útil en la investigación clínica, se recomienda una mayor cantidad de estudios clínicos para encontrar su rol en el manejo rutinario del asma pediátrica.

La tabla 3 resume las ventajas y desventajas de los biomarcadores sistémicos en el control del asma pediátrica.

 

Tabla 3 Ventajas y desventajas de los biomarcadores sistémicos en el control del
asma pediátrica

LTU: leucotrienos urinarios; PCBE: proteína catiónica básica del eosinófilo.

 

Conclusiones

Varios son los biomarcadores que se han relacionado con el manejo del asma bronquial de niños y adolescentes. Aunque se le considera un método semiinvasivo, la medición de EEI pareciera ser el que tiene mayor utilidad clínica y la evidencia más sólida en el seguimiento del asma infantojuvenil. Otros métodos no invasivos como el CAE y los niveles de leucotrienos en orina podrían tener un rol más importante en el futuro si sus procedimientos se estandarizaran y la interpretación de sus resultados se correlacionara mejor con la clínica en estudios de investigación. La medición de ON, PCBE y marcadores inflamatorios por fibrobroncoscopia parece que solo tiene utilidad en un grupo seleccionado de pacientes.

 

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Recibido el 8 de mayo de 2013; aceptado el 20 de enero de 2015

Conflicto de intereses

Este trabajo cumple con los requisitos sobre consentimiento/asentimiento informado, comité de ética, financiamiento, estudios animales y sobre la ausencia de conflictos de intereses según corresponda.

Correspondencia a: Alberto Vidal G.
Correo electrónico: aevgmd@yahoo.es

0370-4106/© 2015 Sociedad Chilena de Pediatría. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

 

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