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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.88 no.4 Santiago  2017

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41062017000400014 

Caso Clínico

 

Hipoplasia pontocerebelosa secundaria a deleción en el gen CASK. Caso clínico

Pontocerebellar hypoplasia secondary to CASK gene deletion. Case report

 

Lucía Rivasa, Óscar Blancob, Cristina Torreirac, Alfredo Repárazc, Cristina Melcónb, Alfonso Amadob

aDepartamento de Pediatría, Complexo Hospitalario Universitario de Pontevedra. España
bSección de Neuropediatría, Servicio de Pediatría, Complexo Hospitalario Universitario de Vigo. España
cLaboratorio de Citogenética, Complexo Hospitalario Universitario de Vigo. España

Correspondencia a:


Introducción: La hipoplasia pontocerebelosa (HPC) es la reducción del tamaño del cerebelo y la protuberancia secundaria a una alteración en su desarrollo, pudiendo ser provocado por enfermedades neurodegenerativas de causa genética, de las que se conocen 10 subtipos (PCH 1-10), malformaciones corticales, enfermedades metabólicas y enfermedades genéticas. Objetivo: Presentar el caso de una niña con microcefalia, HPC y Síndrome de West, en que el estudio genético permitió llegar al diagnóstico de una deleción en el cromosoma X. Caso clínico: Lactante de 7 meses al diagnóstico, sin antecedentes familiares ni obstétricos de interés, perímetro cefálico (PC) al nacimiento en -1.5 desviaciones estándar (DE). Evolucionó con escasa progresión ponderal y estancamiento del crecimiento del PC, retraso del desarrollo psicomotor, caracterizado por ausencia de fijación de la mirada e hipotonía con reflejos osteotendinosos conservados, y epilepsia refractaria. En los potenciales evocados auditivos se demostró compromiso de las vías pontomesencefálicas y en las neuroimágenes HPC. El estudio genético Array de Hibridación Genómica Comparada (aCGH) demostró deleción parcial heterocigota en el cromosoma X, afectando al gen CASK. Conclusiones: Ante el amplio diagnóstico diferencial que plantea las HPC, las nuevas técnicas citogenéticas han permitido mejorar la clasificación y en algunos casos establecer su etiología, pudiendo ofrecer en estos casos un adecuado asesoramiento genético a las familias.

Palabras clave: Gen CASK; Discapacidad intelectual; Hipoplasia pontocerebelosa; Microcefalia; Retraso psicomotor; Síndrome de West


Introduction: Pontocerebellar hypoplasia (PCH) is a reduction of the size of the cerebellum and pons secondary to an alteration in its development, and can be caused by neurodegenerative diseases of genetic origin, of which there are known 10 subtypes (PCH 1-10), cortical malformations, metabolic and genetic diseases. Objective: To present the case of a child with microcephaly, PCH and West syndrome, in which the genetic study allowed to make the diagnosis of a deletion on chromosome X. Case report: This is a female infant of 7-month at diagnosis, without family or obstetric history of interest, head circumference at birth -1.5 standard deviations (SD). She had little weight and growth in head circumference progression. In addition, physical examination revealed no fixating gaze, hypotonia with preserved deep tendon reflexes. Progressively developed refractary seizures. Brainsteam Auditory Evoked Potential demonstrated involvement of pontomesencefphalic ways and neuroimaging Pontocerebellar hypoplasia. The genetic study (aCGH) showed heterozygous deletion on the X chromosome, affecting the CASK gene. Conclusions: Given the wide differential diagnosis proposed at the PCH, new cytogenetic techniques have improved the classification of HPC and in some cases establish their etiology, so in these cases can provide appropriate genetic counseling to families.

Keywords: CASK gene; Intellectual disability; Microcephaly; Pontocerebellar hypoplasia; Psicomotor retardation; West Syndrome


 

Introducción

Las hipoplasias pontocerebelosas (HPC) constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades neurodegenerativas de causa genética, de las que se conocen 10 subtipos (PCH 1-10). El término HPC se utiliza de manera genérica para describir una reducción del tamaño del cerebelo y la protuberancia. En este sentido, además de las entidades ya mencionadas (PCH 1-10), se incluirían también otras entidades que cursan con HPC, tales como, malformaciones corticales, enfermedades metabólicas y enfermedades genéticas1-3. Los pacientes con hipoplasia pontocerebelosa suelen presentar hipotonía muscular y retraso en el desarrollo moderado-grave. Además pueden desarrollar evolutivamente ataxia, alteración en los movimientos oculares, disartria, temblor intencional, convulsiones y otros síntomas neurológicos1,3.

En relación a la etiología genética, se han descrito mutaciones en el gen CASK relacionadas con este trastorno. CASK se encuentra en el cromosoma X y codifica una proteína que de manera directa e indirecta interviene en la transcripción, sinapsis y expresión génica. Los pacientes con mutaciones en el gen CASK presentan hipoplasia pontocerebelosa, microcefalia y retraso mental severo, pudiendo asociar otros síntomas como ataxia, nistagmus y sordera neurosensorial4-6.

El objetivo del manuscrito es presentar el caso de una niña con microcefalia, HPC y Síndrome de West, en que el estudio genético permitió llegar al diagnóstico de una deleción en el cromosoma X.

Caso clínico

Escolar de 5 años, de sexo femenino, que fue seguida desde el período de lactante en las consultas externas de neuropediatría, por retraso severo de desarrollo psicomotor, hipotonía y microcefalia.

Hija única de padres sanos no consanguíneos, sin antecedentes familiares relevantes. La gestación había sido controlada. La madre no refería consumo de alcohol u otras drogas durante el embarazo, que había transcurrido sin incidencias ni enfermedades intercurrentes, por lo que no refería tampoco haber recibido fármacos. La gestación se desarrolló en España, sin referir viajes a zonas con riesgo de infección por el virus zika.

El parto fue a término mediante cesárea por presentación podálica, con Apgar 9-10, con peso al nacimiento de 3010 g y perímetro cefálico (PC) de 31 cm (-1,5 desviaciones estándar (DE)). En los primeros meses de vida desarrolló escasa progresión pondoestatural, motivo por lo que fue derivada para estudio a los 6 meses de edad. A esa edad se hizo patente un retardo global en su desarrollo, con ausencia de fijación visual e hipotonía generalizada de predominio central, con reflejos osteotendinosos conservados, junto con marcada microcefalia (PC 37,5 cm, -11 DE), aplanamiento occipital y microretrognatia. Los exámenes de laboratorio fueron normales (perfil bioquímico, función hepática y renal, perfil tiroideo, pruebas de coagulación y enzimas musculares, así como del estudio metabólico básico [equilibrio ácido-base, amonemia, ácido láctico y pirúvico plasmático pre y postingesta, ácido láctico y pirúvico en líquido cefalorraquídeo-LCR], aminoácidos en plasma, orina y LCR, ácidos orgánicos en orina y LCR, perfil de sialotransferrinas en suero y perfil de acilcarnitinas en tándem masas) y cariotipo (46,XX). Asimismo se demostró la normalidad del estudio cardiológico (electrocardiograma y Ecocardiografía), oftalmológico y de ecografía abdominal.

A nivel neurofisiológico, el electroencefalograma (EEG), los potenciales evocados visuales, así como la electromiografía y la velocidad de conducción nerviosa fueron normales; sin embargo, los potenciales evocados auditivos mostraron compromiso severo de las vías pontomesencefálicas. La resonancia magnética de cerebro mostró hipoplasia a nivel pontocerebeloso, sin otros hallazgos significativos (figura 1 A y B).

Figuras 1 A y B. Resonancia magnética cerebral (A: corte coronal, secuencia T2FSE; B: corte sagital, secuencia T1). Hipoplasia de vermis y hemisferios cerebelosos afectando a su porción inferior. No se demuestran anomalías a nivel supratentorial. Los hallazgos descritos serían compatibles con una hipoplasia pontocerebelosa.

A los 15 meses de edad, la paciente inició episodios de espasmos en flexión de miembros superiores. No tenía antecedentes de haber presentado movimientos anormales previamente y en el primer EEG realizado a los 6 meses de edad no se observaba actividad epileptiformes. Dada la aparición de esta nueva sintomatología, se realizó un video-EEG en el que se demostró hipsarritmia en el trazado, también se realizó nueva resonancia magnética sin apreciar cambios significativos respecto al estudio previo. Ante el debut de un Síndrome de West criptogenético se inició tratamiento anticonvulsivante con vigabatrina con buena respuesta inicial.

Se solicitó estudio Array de Hibridación Genómica Comparada (aCGH) detectándose una deleción parcial del gen CASK que involucra los primeros 5 exones (deleción de 254,01Kb en la citobanda Xp11,4 de uno de los cromosomas X [Xp11,4(41 623 672- 41 877 684)x1]) (figura 2). Se realizó estudio aCGH a ambos progenitores sin observarse alteraciones y confirmándose por tanto la presencia de una mutación de novo en la paciente. Esta mutación se encuentra en la región del gen CASK, que se asocia a discapacidad intelectual, microcefalia e hipoplasia pontocerebelosa ligada a X.

Figura 2. Array de Hibridación Genómica Comparada (aCGH). Fórmula cromosómica arr[hg19] Xp11,4(41 623 672- 41 877 684)x1. Se observa una deleción parcial del gen CASK que involucra los primeros 5 exones (deleción intersticial de 254,01 Kb en la región Xp11,4).

Actualmente la paciente tiene 5 años. La evolución global ha sido desfavorable, con retraso psicomotor severo, microcefalia extrema, retraso ponderoestatural y discapacidad intelectual. Aunque inicialmente presentó buena respuesta a tratamiento con vigabatrina, posteriormente reaparecieron las crisis epilépticas refractarias a politerapia anticonvlusivante.

Discusión

Los pacientes con HPC suelen presentar hipotonía muscular y retraso en el desarrollo moderado-grave, como en el caso de nuestra paciente, en el que dichos síntomas fueron los que alertaron a los padres y a su pediatra. Además pueden desarrollar ataxia, alteración en los movimientos oculares, disartria, temblor intencional, convulsiones, discapacidad intelectual, discinesia y movimientos coreicos1,3. En nuestro caso progresivamente aparecieron convulsiones y discapacidad intelectual, sin objetivarse movimientos oculares anormales, temblor o movimientos coreicos.

La etiopatogenia de las HPC abarca malformaciones corticales, enfermedades metabólicas como los trastornos congénitos de glicosilación de proteínas, predominantemente el tipo 1a pero también el tipo 1q, alteraciones genéticas: mutaciones en el gen CASK, agenesia del cerebelo secundaria a mutaciones en PTF1A, -distroglicanopatías como el Síndrome de Walker-Warburg, Enfermedad músculo-ojo-cerebro o la Enfermedad de Fukuyama, malformaciones de la fosa posterior como la displasia del tegmento pontino y lesiones estructurales como la agenesia del cerebelo o el daño cerebelar secundario a prematuridad (Ej. Síndrome Johnsen-Tarby-Lewis)1,3.

En cuanto a las alteraciones genéticas, se han descrito mutaciones en el gen CASK relacionadas con este trastorno. CASK se encuentra en el cromosoma Xp11.4, codifica una proteína estructural con múltiples dominios que interactúa con el factor de transcripción TBR1, y regula la expresión de genes encargados del desarrollo cerebral y migración neuronal (Ej. El gen de la reelin y del NR2b). Las mutaciones en CASK suelen ser de novo y afectan en un mayor porcentaje a mujeres que a hombres, como en el nuestro caso, que se trata de una niña en la que se confirmó una mutación de novo al no presentar los padres alteraciones en el estudio genético realizado1,4.

El gen CASK codifica una serina proteína quinasa dependiente de calcio-calmodulina, que pertenece a la familia de las guanilato quinasas asociadas a membrana (MAGUK). La proteína CASK presenta en su estructura 5 dominios, que comparte con el resto de las proteínas de la familia MAGUK: PDZ, SH3, dos L27 y GK, y se clasifica en la subfamilia p55 por presentar en su extremo N-terminal un dominio adicional calcio/calmodulina-like. Esta proteína tiene una alta expresión en el sistema nervioso de los mamíferos, encargándose de la señalización a nivel sináptico y contribuyendo al desarrollo neural y a la expresión génica6,7; además de formar parte de la sinapsis a nivel del intercambio en los canales iónicos y como proteína de anclaje transmembrana, contribuyendo así a la neurotransmisión, también tiene actividad en el núcleo de las neuronas regulando la expresión génica6. Se ha demostrado que la función del gen CASK varía en relación con el período de desarrollo cerebral en el que se encuentre el individuo. Durante el desarrollo embrionario algunas proteínas CASK entran en el núcleo de las neuronas (principalmente a nivel de la corteza cerebral, hipocampo y bulbo olfatorio), regulando la expresión génica. En la etapa juvenil, la proteína CASK se localiza a nivel axonal contribuyendo al transporte y la excreción. Finalmente en la edad adulta se distribuye a nivel sináptico, actuando como proteína adaptadora y organizando la sinapsis y su señalización6.

Se deduce la implicación de la proteína CASK en el desarrollo de la corteza cerebral debido a su colaboración con el factor de transcripción Tbr-1 y con la proteína de montaje nucleosómico CINAP, que actúa como chaperona durante la transcripción. La interacción entre esta proteína y CINAP modularían la estructura cromosómica de Tbr-1, regulando de este modo su expresión. Tbr-1, a su vez, regula la expresión en la matriz extracelular de la proteína Reelin, que se encarga de la migración neuronal y laminación4,6,10.

Los pacientes con mutaciones en el gen CASK presentan hipoplasia pontocerebelosa, microcefalia y retraso mental severo; se han descrito casos con ataxia, nistagmus y sordera neurosensorial1,4,5,8,10-12, nuestra paciente presentaba hipoplasia pontocerebelosa en la resonancia magnética y alteración de la conducción de las vías pontomesencefálicas en los potenciales evocados auditivos de tronco cerebral. Las mutaciones en el gen CASK producen trastornos en el aprendizaje y la memoria, generando discapacidad intelectual y defectos neurológicos9.

Una serie de casos Japonesa describe a 16 pacientes con mutaciones en el gen CASK que presentan de manera común, al igual que ocurrió en nuestra paciente, microcefalia adquirida, retraso ponderoestatural, epilepsia y en la resonancia magnética cerebral HPC13.

En estudios genéticos realizados a pacientes con retraso mental ligado a X, se han encontrado mutaciones en el gen CASK7. Se han descrito múltiples tipos de anomalías genéticas: variaciones en el número de copias y mutaciones (duplicaciones, deleciones, inversiones y mutaciones en la unión exón-intrón) en pacientes con HPC y con ausencia de alteraciones en el cariotipo, en los estudios genéticos realizados a nuestra paciente se demostró una deleción en el cromosoma X en el array-CGH, siendo el cariotipo normal (46,XX). La mayoría de estas mutaciones son nulas, no expresan proteínas, por ello aunque existen diferentes alteraciones genotípicas los pacientes presentan un fenotipo similar. Además tampoco se ha conseguido relacionar la magnitud de la alteración genética con un fenotipo particular, pacientes con grandes deleciones son fenotípicamente indistinguibles de pacientes con deleciones limitadas al gen CASK8,14. En una serie de 8 casos en varones con mutaciones en el gen CASK proponen que los pacientes con fenotipo más severo presentan afectación en la línea germinal, hallando mosaicismos en los pacientes con fenotipo atenuado15. En varios estudios se relata la asociación de epilepsia en pacientes con HPC, pero sólo en uno publicado anteriormente16, se describe la presencia de un Síndrome de West, al igual que nuestra paciente en la que se detectó en el trazado vídeo-EEG hipsarritmia. En este estudio Burglen y cols. realizan una CGH a 14 pacientes que presentan HPC y en un caso discapacidad intelectual asociada a microcefalia. Detectan mutaciones en el gen CASK en 13 pacientes, todas ellas de novo. Aunque la serie es pequeña observan un fenotipo más grave entre los varones, y sugieren que en los casos en los que la mutación provoca inactivación de la proteína, aunque el fenotipo es variable, sería potencialmente reconocible16.

Conclusiones

Ante el amplio diagnóstico diferencial que plantea las HPC, las nuevas técnicas citogenéticas han permitido mejorar la clasificación de las HPC y en algunos casos establecer su etiología, pudiendo ofrecer en estos casos un adecuado asesoramiento genético a las familias. Se debería analizar el gen CASK ante el caso de una niña con discapacidad intelectual, microcefalia e HPC. El gen CASK está ampliamente distribuido en el sistema nervioso, con importante papel en los procesos de señalización, trasporte de proteínas y regulación de la expresión génica. Un mayor conocimiento de su función podría aclarar en mayor medida la patogénesis de la las HPC en los pacientes con mutaciones en el gen CASK, lo que además ayudaría a identificar genes candidatos para enfermedades relacionadas.

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Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales: Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado: Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Recibido el 2 de septiembre de 2016; aceptado el 14 de noviembre de 2016

Correspondencia a: Lucía Rivas Arribas

lucia.rivas.arribas@sergas.es

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