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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.89 no.3 Santiago jun. 2018

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41062018005000501 

ARTÍCULOS ORIGINALES

Estado proinflamatorio en niños obesos

M. C. LuciardiA 

T. R. CarrizoA 

E. I. DíazA 

M. N. ÁlemanA 

M. C. BazánB 

A. V. AbreguA 

A Cátedra Práctica Profesional, Facultad de Bioquímica, Universidad Nacional de Tucumán, Argentina.

B Servicio de Endocrinología, Hospital del Niño Jesús, Tucumán, Argentina.

Resumen:

Introducción:

La presencia de un estado de inflamación de bajo grado en niños obesos, se debería, entre otros factores, a que el tejido adiposo de los obesos produce moléculas proinflamatorias que contribuyen al desarrollo de aterosclerosis.

Objetivo:

Determinar en una población de niños obesos los niveles séricos de ligando CD-40 soluble (sCD40L), proteína quimioatractante de monocitos 1 (MCP-1), interleuquina 6 (IL-6), Factor de Necrosis tumoral a (TNF-a) y Proteína C Reactiva ul trasensible (PCR-us), comparados con un grupo control y analizar la correlación de estas moléculas con las variables antropométricas y metabólicas.

Pacientes y Método:

Estudio transversal de 37 niños obesos de 8 a 12 años y 20 niños con peso normal. A todos los pacientes se les realizó una historia clí nica consignando edad, peso, talla, IMC, circunferencia de cintura, estadios de Tanner y antecedentes familiares. Se determinaron los niveles séricos de sCD40L, MCP-1, IL-6, TNF-a y PCR-us mediante ELISA, PCR-us por quimioluminiscencia, glucemia, insulina plasmática, perfil lipídico y se calculó el índice HOMA. Los datos se expresaron como la mediana y rango intercuartil y se utilizó el coeficiente de Spearman para investigar las correlaciones entre variables.

Resultados:

Los niños obesos presen taron valores significativamente mayores de sCD40L, MCP-1, IL-6, TNF-a, PCR-us que los niños controles. El índice de masa corporal y la circunferencia de cintura se correlacionaron positivamente con sCD40L y MCP-1.

Conclusión:

Los niveles elevados de las moléculas estudiadas sugieren la pre sencia de inflamación de bajo grado asociada a obesidad en esta población.

Palabras clave: Obesidad; inflamación subclínica; TNF-a; PCR-us; factores proinflama torios

Introducción

La obesidad es una enfermedad metabólica e in flamatoria que se ha convertido en una epidemia no solo en los adultos sino también en niños y adoles centes. Su prevalencia se ha incrementado en las últimas décadas y es considerada la enfermedad crónica no transmisible más frecuente en el mundo1. La obe sidad infantil frecuentemente continúa hasta la edad adulta y está estrechamente asociada a resistencia a la insulina (RI), dislipidemia, hipertensión arterial y diabetes tipo 22.

Diversos procesos intervienen en la asociación en tre obesidad e inflamación, entre ellos, la hipertrofia e hiperplasia de los adipocitos, reclutamiento de macrófagos, aumento de la hipoxia, elevación del grado de estrés oxidativo y secreción incrementada de citoquinas inflamatorias como Factor de Necrosis Tumoral a (TNF-a), Interleuquina 6 (IL-6) y Proteína Quimioatrayente de Monocitos1 (MCP-1)3,4. Las citoquinas ejercen un profundo efecto sobre la sensibilidad a la insulina en el hígado, tejidos periféricos y en la ho meostasis del endotelio vascular5.

No obstante, como ocurre en muchas situaciones fisiopatológicas, la obesidad infantil presenta caracte rísticas propias que incluirían a la síntesis y secreción de adipoquinas. Así, la infancia y la adolescencia son períodos de intensa adipogénesis y la acumulación de tejido adiposo estaría asociada principalmente al au mento en el número de adipocitos de tamaño normal (obesidad hiperplásica). Además, el patrón de secre ción de adipoquinas dependería del tamaño de los adipocitos6,7.

El TNF-a, producido por tejido adiposo, macrófagos y células endoteliales, participa en varios procesos fisiológicos en respuesta a injurias, infecciones, angio-génesis y/o apoptosis. El TNF-a tiene un importante papel en la resistencia a la insulina, ya que inhibe la acción de la insulina en los adipocitos a través de in hibidores en la vía de señalización de esta hormona y también parece estar relacionado a la resistencia insulínica periférica8. Ejerce también un efecto deletéreo sobre la homeostasis vascular, por diferentes meca nismos como la disminución de la vasodilatación por menor biodisponibilidad del óxido nítrico (NO), esti mulación de la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales y musculares lisas y aumento de la apoptosis de células endoteliales9.

La IL-6, también una citoquina pleiotrópica, pro ducida por numerosas células del sistema inmune, tejido adiposo omental y subcutáneo. Sus niveles se relacionan con el índice de masa corporal (IMC) y la RI. La IL-6 es la principal reguladora de la respuesta inflamatoria aguda y tiene un papel crítico en la infla mación crónica estimulando la síntesis de Proteína C Reactiva (PCR)11,12.

Elevaciones leves de PCR pueden ocurrir crónica mente, proporcionando un indicador relativamente estable de inflamación de bajo grado durante meses o año13,14. Varios estudios mostraron que IMC y la distribución de la grasa corporal tienen una fuerte in fluencia sobre los niveles séricos de PCR15,16.

La MCP-1 y sus receptores son cruciales en el desarrollo de la respuesta inflamatoria y en el reclutamiento de células inmunes a los sitios de inflama ción. Niveles elevados de MCP-1 se han asociado a ateroesclerosis y a las complicaciones vasculares de la obesidad17. Por otra parte, el ligando CD40 (CD40L) es una glicoproteína, miembro de la superfamilia de los TNF, que se une a su receptor CD40 en la su perficie de las células. Tanto el CD40L como su re ceptor, se expresan en plaquetas, linfocitos y en una gran variedad de células. El sistema CD40/CD40L está implicado en la fisiopatología de enfermedades inflamatorias crónicas incluyendo la ateroesclerosis y la trombosis18,19.

Las investigaciones sobre estas moléculas en niños obesos latinoamericanos son limitadas20. Por tanto, el objetivo de este trabajo fue investigar en una población de niños obesos la presencia de un estado proinfla matorio, mediante las determinaciones de los niveles séricos de TNF-a, IL-6, MCP-1, sCD40L y PCR-us y analizar la correlación de estas moléculas con variables antropométricas y metabólicas.

Pacientes y Método

Población estudiada

En este trabajo, observacional, analítico y de corte transversal, se incluyeron 37 niños de 8 a 12 años (18 varones/19 mujeres), que consultaron por sobrepeso u obesidad al Servicio de Endocrinología del Hospital del Niño Jesús de Tucumán durante el periodo 2013-2015. Fueron comparados con un grupo constituido por 20 individuos sanos (12 varones), de sexo y edades seme jantes, eutróficos, provenientes de una escuela pública de esta ciudad. Se excluyeron niños de ambos grupos, que al momento del estudio presentaban enfermeda des infecciosas, inflamatorias, endocrinológicas y tra tamiento con antiinflamatorios. Un valor de PCR séri ca convencional mayor o igual a 6 mg/L, se utilizó para descartar inflamación aguda.

Para la realización de este trabajo se contó con la aprobación del Comité de Bioética de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Tucumán y con la firma de los consentimientos informados por los padres y/o tutores de los pacientes.

Medidas antropométricas y estadio puberal

A todos los pacientes se les realizó una historia clí nica consignando edad, peso, talla, IMC, circunferen cia de cintura (CC), estadios de Tanner y antecedentes familiares. El peso se midió con una balanza de palanca, con ropa liviana y sin calzado. La talla se medió en un altímetro sin calzado, con los talones juntos, los hom bros relajados, ambos brazos a los costados del cuerpo. El IMC se calculó con la fórmula Quetelet (peso/talla2). Se definió como peso normal al IMC entre los p° 15 y 84; sobrepeso, entre los p° 85 y 97 y obesidad: p° > 97 para edad y sexo. Para calcular los percentiles se uti lizaron las tablas de referencias recomendadas por la Organización Mundial de la Salud en 2 0 0721. La CC se midió a la altura del ombligo, con una cinta métrica no distensible y se consideró obesidad abdominal a una CC > al p° 90 para edad y sexo, según la tabla percentilar de Fernández y cols.22.

El estadio puberal de niños y adolescentes fue de terminado por el médico endocrinólogo, según los ca racteres sexuales primarios y secundarios de acuerdo a los estándares de Tanner. Se consideró prepúberes a los niños con estadio de Tanner 1 y púberes a los de Tanner 2 al 523-24.

También se averiguó la presencia de antecedentes familiares de obesidad, diabetes y/o enfermedad car diovascular en la entrevista realizada a padres o tutores al momento de la consulta.

Determinaciones bioquímicas

Luego de un ayuno de 12 h se extrajo una muestra de sangre y en el suero se determinaron los niveles séri cos de TNF-a, IL-6, MCP-1 (método ELISA, R&D Sys tems, EE. UU.), sCD40L (método ELISA, PeproTech, EE. UU.) y PCR ultrasensible (PCR-us, método quimioluminiscencia, Inmunolite 2000, Siemens), gluce mia en ayunas (método colorímétrico Wiener Lab, Ar gentina), insulina plasmática (método ECLIA, Roche) y el perfil lipídico (método colorimétrico Wiener Lab, Argentina). Se calculó el índice HOMA con la fórmula de Matthews y se consideró RI al p° > 90 del HOMA- I, según sexo y estadio de Tanner, empleando la tabla percentilar de García Cuartero25.

Análisis estadístico

Los datos se analizaron con el programa SPSS 20. Para determinar la distribución de las variables cuan titativas se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Se utilizó los tests de Mann-Whitney y Chi-cuadrado para comparar los grupos y el coeficiente de Spearman para investigar las correlaciones entre las variables estudiadas. Los datos se expresaron como mediana y rango intercuartil y un valor de p < 0,05 se consideró significativo.

Resultados

La (Tabla 1) muestra las características clínicas y me tabólicas de los niños estudiados. Los niños obesos tuvieron valores significativamente más elevados de IMC, CC, insulina, HOMA y Triglicéridos con respecto al grupo control. Sin embargo, no se encontraron diferencias en los niveles de glucemia, colesterol, HDL y LDL colesterol. La obesidad abdominal estuvo pre sente en el 100% de los niños obesos.

Tabla 1 Características clínicas y metabólicas de los grupos estudiados. 

Del análisis de los antecedentes familiares de los niños obesos estudiados, se evidenció que el 71% (n = 26) presentaba antecedentes de obesidad, diabetes e hipertensión arterial, siendo la diabetes la más fre cuente, sola o combinada con obesidad o hipertensión arterial (51%, n = 19).

Los niños obesos presentaron valores significati vamente mayores de TNF-a, IL-6, MCP-1, sCD40L y PCR-us que sus pares con normopeso (Tabla 2). Entre varones y mujeres no se observaron diferencias en las moléculas estudiadas. Tampoco se encontró diferen cias entre prepúberes y púberes.

Tabla 2 Niveles de moléculas proinflamatorias en obesos y controles. 

El 67% (n = 25) de los niños obesos presentó RI. Al comparar a los obesos con y sin RI no hubo diferencias en las concentraciones de moléculas proinflamatorias.

Tanto el IMC como la CC se correlacionaron posi tivamente con las variables MCP-1, sCD40L, insulina e índice HOMA (Tabla 3).

Tabla 3 Correlaciones entre las variables estudiadas. 

Discusión

El papel de la inflamación crónica de bajo grado como un vínculo entre la obesidad y sus consecuencias cardiovasculares se ha demostrado de manera convin cente en los últimos años26. Las investigaciones reali zadas en niños y adolescentes obesos han evidenciado anormalidades vasculares como disminución de la re actividad vascular periférica, el incremento del espesor de la íntima-media de la arteria carótida, así como ni veles elevados de moléculas de adhesión27,28,29.

En este trabajo se estudiaron los niveles séricos de moléculas proinflamatorias en una población infantojuvenil con obesidad. Los resultados mostraron que los niños obesos tuvieron valores significativamente mayores de TNF-a, IL-6, y PCR-us comparados con el grupo control. En coincidencia, otros autores in formaron niveles elevados de TNF-a, IL-6 y PCR-us en obesos infantojuveniles30,31. Diversos mecanismos explicarían estos resultados. Así, el TNF-a y la IL-6 promueven la lipólisis y la secreción de ácidos grasos libres, contribuyendo al aumento de la producción de glucosa hepática y a la RI. Ambas citoquinas provocan la diferenciación del adipocito y favorecen la inflama ción, no solo en el tejido adiposo, sino también en las células endoteliales y hepáticas, estimulando la síntesis de PCR32.

También, los valores elevados de MCP-1 encon trados son concordantes con los reportados por otros investigadores20,33. La MCP-1 ha sido estudiada en re lación a enfermedades inflamatorias como diabetes y obesidad. Así, la sobreexpresión del gen de MCP-1 es tuvo elevada en tejido adiposo visceral y subcutáneo de pacientes obesos en comparación con los delgados34. Más aun, la expresión de la MCP-1 fue mayor en la grasa omental que en la subcutánea en pacientes con obesidad severa35.

Además, en este trabajo se observó en los niños obesos niveles mayores de sCD40L, comparados con los controles. La literatura informa valores elevados de esta molécula en adultos con síndrome coronario agu do, hipercolesterolemia, diabetes y obesidad36,37, como también en niños con hipercolesterolemia y con diabe tes tipo 138,39. No obstante, las investigaciones de este li gando en niños obesos son escasas y discordantes. Asi, Byun y cols. encontraron valores menores de sCD40L en obesos respecto a los controles, en contraposición a nuestro trabajo40. Sería necesario un estudio más pro fundo para dilucidar estas diferencias.

Por otra parte, el análisis de las correlaciones indica que la obesidad está asociada a inflamación subclínica y RI.

Este estudio tiene algunas limitaciones, su diseño transversal solo permite establecer asociación, pero no causalidad. El tamaño de la muestra es relativamente pequeño y algunos resultados no alcanzaron o estuvieron al borde de la significación estadística, como la diferencia entre sexo y el grado de desarrollo puberal. Por lo tanto, se necesitan estudios en una población mayor, para una investigación más exhaustiva.

En conclusión, los niveles séricos elevados de TNF-a, IL-6, MCP-1, sCD40L y PCR-us sugieren la presencia de un estado proinflamatorio en la pobla ción de niños obesos estudiados. Estos datos proveen resultados preliminares para niños obesos argentinos, que deberán ser confirmados con posteriores investi gaciones. La valoración precoz de estas moléculas es importante a fin de implementar conductas terapéu ticas adecuadas para reducir el riesgo cardiovascular desde la infancia.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales: Los autores decla ran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación hu mana responsable y de acuerdo con la Asociación Mé dica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informa do: Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Agradecimientos:

A Wiener-Lab por la donación de reactivos empleados en la realización de este trabajo. Este estudio fue finan ciado en forma parcial por un subsidio otorgado por el Consejo de Investigación de la Universidad Nacional de Tucumán (CIUNT).

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Recibido: 24 de Agosto de 2017; Aprobado: 23 de Febrero de 2018

*Correspondencia: Adela Victoria Abregú avabregu@gmail.com.

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