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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.89 no.3 Santiago jun. 2018

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41062018005000305 

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

Miopatías relacionadas a colágeno VI. Cuando sospecharlas, cómo identificarlas. Aporte de la resonancia magnética muscular

Collagen VI related myopathies. When to suspect, how to identify. The contribution of muscle magnetic resonance

Bernardita SuárezA 

Andrés Lozano-ArangoA 

Diego AranedaB 

Fanny CortésC 

Cecilia HerviasA  D 

Giancarlo CalcagnoA  D 

Ximena OrtegaB  C 

Claudia CastiglioniA 

A Programa Enfermedades Neuromusculares y Trastornos Motores, Departamento de Neurología Pediátrica, Clínica Las Condes, Santiago. Chile.

B Radiología Infantil, Departamento de Diagnóstico por Imágenes, Clínica Las Condes, Santiago. Chile.

C Centro de Enfermedades Raras, Clínica las Condes, Santiago. Chile.

D Kinesiología, Centro de Medicina del Deporte, Clínica Las Condes, Santiago. Chile.

Resumen:

Las miopatías secundarias a mutaciones en el colágeno VI (M-COLVI) son las más frecuentes en el hemisferio norte, afectando población adulta y pediátrica. No existen datos de su prevalencia en Latinoamérica. Se caracterizan por presentar una gran variabilidad clínica, desde fenotipos severos, como la distrofia muscular congénita de Ullrich (DMCU), a intermedios y leves como la Miopatía de Bethlem (MB). Su inicio también es variable y se extiende desde el período de recién nacido hasta la vida adulta. Dada la presencia de hiperlaxitud articular, el diagnóstico diferencial se debe realizar con diversas enfermedades del tejido conectivo. El algoritmo diagnóstico clásico en muchos pacientes ha sido insuficiente para orientar el estudio genético de forma adecuada, y a partir de esto la resonancia magnética muscular ha emergido como una herramienta de gran utilidad para una mejor aproxima ción diagnóstica de ésta y otras patologías musculares. Esta revisión tiene como objetivo examinar las formas de presentación, características clínicas, estudio diagnóstico específico, diagnóstico dife rencial y manejo de una de las patologías musculares herediatarias más frecuentes, con énfasis en el aporte de la resonancia magnética muscular.

Palabras clave: Colágeno VI; Miopatías congénitas; Resonancia magné tica; Músculo

Abstract:

Myopathies secondary to collagen VI mutations (COLVI-M) are the most frequent in the northern hemisphere, affecting the adult and pediatric population. There are no data on its prevalence in Latin America. They are characterized by a great clinical variability, from severe phenotypes, such as Ullrich congenital muscular dystrophy (UCMD), to intermediate and mild ones such as Bethlem myopathy (BM). Its onset is also variable and extends from the neonatal period to adulthood. Given the presence of joint hypermobility, the differential diagnosis should be made with various connective tissue diseases. The classical diagnostic algorithm in many patients has been insufficient to guide the genetic study in an adequate way, and from this the muscular magnetic resonance imaging has emerged as a very useful tool for a better diagnostic approach of this and other muscular pathologies. This ob jective of this review is to study the forms of presentation, clinical characteristics, specific diagnostic study, differential diagnosis and management of one of the most frequent hereditary muscular patho logies, with emphasis on the contribution of muscle magnetic resonance imaging.

Keywords: Collagen VI; Congenital Myo pathies; Magnetic resonance imagining; Muscle

Introducción

Las enfermedades neuromusculares hereditarias abarcan al menos 16 subgrupos de patologías, clasificadas según el lugar de compromiso, desde el mús culo, pasando por la unión neuromuscular y los ner vios periféricos hasta llegar a las motoneuronas de la asta anterior medular. Particularmente, dentro de las patologías que afectan al músculo destacan 3 de es tos subgrupos: las miopatías congénitas, las distrofias musculares congénitas y las distrofias musculares, ha biéndose descrito más de 240 fenotipos clínicos para estas1 (Tabla 1). El tipo de herencia es variable e incluye segregaciones de tipo autosómica dominante y recesi va; ligada al cromosoma X y también mitocondrial. El conocimiento actual de la fisiología de la fibra muscu lar y de sus diversos componentes estructurales y enzimáticos, han contribuido a la identificación de al me nos 67 genes responsables de los fenotipos hasta ahora descritos1,2. Estas patologías presentan diverso grado de limitación funcional por debilidad de la muscula tura esquelética y contracturas articulares secundarias, pudiendo además asociarse a compromiso cardíaco como miocardiopatías y trastornos de la conducción, y también a compromiso respiratorio con afectación de la mecánica ventilatoria3. Respecto a la epidemio logía de estas enfermedades, no existen datos exactos debido a las limitaciones en la confirmación diagnós tica con estudios de genética molecular que permitan determinar la alteración subyacente, encontrando en poblaciones representativas, prevalencias de 1:26.000 en EE. UU. para las miopatías congénitas4 e incidencias de 1:16.000 para las distrofias musculares congénitas en Suecia Oriental5.

Tabla 1 Listado por fenotipo de las principales miopatías congénitas y distrofias musculares congênitas1

Dentro del grupo de miopatías congénitas, las se cundarias a mutaciones del colágeno VI (M-COLVI) representan a su vez un amplio espectro de fenotipos que incluyen un compromiso severo como el de la Distrofia Muscular Congénita de Ullrich (DMCU), a un compromiso más leve como la Miopatía de Bethlem (MB). Si bien los estudios epidemiológicos son esca sos, se trata de la miopatía congénita más frecuente en Norte América y la segunda más frecuente en Japón, con prevalencias descritas en el norte de Inglaterra de 0.13 casos por 100.000 habitantes para DMCU y 0,77 casos por 100.000 para la MB6. En Chile y Latinoaméri ca no existen datos de prevalencia e incidencia de estas enfermedades, existiendo sólo reportes de casos aislados7,8. El presente trabajo tiene como objetivo revisar el conocimiento actual de este grupo de patologías, con énfasis en la presentación clínica y particularidades fenotípicas que permiten alertar la sospecha diagnóstica, así como destacar el avance adquirido en los últimos años en los métodos de apoyo diagnóstico, especial mente el aporte de la resonancia magnética muscular, que han permitido acortar la odisea diagnóstica, mejo rando el tratamiento y seguimiento de estos pacientes.

Miopatías relacionadas a colágeno VI

Las M-COLVI son causadas por mutaciones en al gunos de los tres genes (COL6A1, COL6A2y COL6A3) que codifican las cadenas alfa principales del colágeno tipo VI9,10. El colágeno VI es uno de los componentes principales de la matriz extracelular, formando una red microfibrilar estrechamente relacionada con la célula y la membrana basal de múltiples tejidos, incluidos mús culos, piel, tendones, cartílagos, discos intervertebra les, lentes, órganos internos y vasos sanguíneos11. Fisiopatológicamente, las mutaciones del COL6 generan una disfunción mitocondrial y fenómenos apoptóticos de la fibra muscular, los que se ven amplificados por defectos en los mecanismos de autofagia12.

Clínicamente, las M-COLVI son un espectro de enfermedades que comparten en mayor o menor gra do una serie de características fenotípicas como la hiperlaxitud y contracturas articulares13. Otro órgano comprometido es la piel, con hallazgos que incluyen la hiperqueratosis pilar, presente habitualmente en la superficie extensora de muslos y brazos; cicatrización queloide y en “papel de cigarro”(Figura 2); piel seca o rugosa y piel suave con exceso de pliegues palmares y plantares en pacientes jóvenes con DMCU8,14. Ninguna de las M-COLVI se ha asociado a discapacidad inte lectual o trastornos del aprendizaje, así como tampoco hay evidencia de compromiso cardíaco, aún en las for mas de mayor severidad15.

Figura 2 Imágenes A, B y C corresponden a paciente de sexo femenino con diagnóstico de MB. A) Hiperlaxitud articular; B) Contracturas distales de dedos, "signo de Bethlem"; C) Cicatriz en "papel de cigarro". Imágenes D, E y F corresponden a paciente de sexo femenino con DMCU. D) Cicatriz queloide; E) Contracturas distales de dedos; F) Hiperqueratosis pilar. 

Podemos distinguir al menos tres fenotipos clíni cos principales de M-COLVI:

I. Distrofia Muscular Congénita de Ullrich (DMCU)

El fenotipo clásico16, se presenta desde el nacimien to, con hipotonía y debilidad muscular generalizada, asociada en forma característica a una marcada hiperlaxitud de las articulaciones distales de las manos y pies. Pueden coexistir contracturas articulares en codos, rodillas, columna (cifoescoliosis), cuello (tortícolis congénita), además de presentar trastornos en la alimentación, requiriendo de sonda nasogástrica o gastrostomía en los casos más severos17. Puede exis tir debilidad facial, pero los movimientos oculares se encuentran conservados. Los pacientes con fenotipo severo de inicio precoz nunca logran marcha independiente, pudiendo lograr sólo control sedente y despla zamiento por arrastre. Por el contrario, los pacientes con fenotipo moderado, que es el más frecuente, lo gran la marcha independiente alrededor de los 2 años de vida, con pérdida posterior de habilidades motoras durante la adolescencia o adultez temprana. La debilidad muscular es progresiva, sin embargo son las contracturas de grandes articulaciones, las que más interfieren con la capacidad motora y la deambulación; asociada generalmente a una escoliosis de inicio pre coz (etapa escolar) que con mucha frecuencia requiere cirugía18. La debilidad de la musculatura respiratoria asociada a escoliosis progresiva favorece el desarrollo de insuficiencia respiratoria de tipo restrictiva. Esta, si bien se desarrolla una vez que se pierde la marcha, pue de manifestarse antes con hipoxemia nocturna, que se acompaña de somnolencia diurna y cefalea secundaria a la hipercapnia y disminución progresiva de la capacidad vital forzada. En esta etapa es necesario el apoyo ventilatorio no invasivo (BIPAP)17, lo que debe ser su pervisado de manera periódica y precoz.

II. Miopatías intermedias relacionadas a Colágeno VI

Grupo de pacientes con M-COLVI que no son fácil mente clasificables como DMCU ni cómo MB. Algunos de estos pacientes han sido clasificados por diversos au tores como miopatía relacionada a Colágeno VI, de carácter leve e inicio precoz, puesto que si bien se inician en el período neonatal, logran la marcha independiente que mantienen incluso más allá de la adultez temprana, después de los 20 años. La característica clínica más re levante es el desarrollo de contracturas progresivas des de la niñez, especialmente de codos, tobillos y rodillas, además de escoliosis y espina rígida, pudiendo requerir asistencia y ayudas técnicas para mantener la movili dad. También pueden presentar insuficiencia respira toria, con disminución en la capacidad vital forzada en la adolescencia temprana13,17. Dentro de los reportes de series de casos relacionados con fenotipos intermedios se describe una forma de distrofia muscular de cinturas autosómica dominante19 y una forma de mioesclerosis-miopatía autosómica recesiva20.

III. Miopatía de Bethlem (MB)

La MB es el fenotipo más leve y es extremadamente variable en su presentación clínica. Frecuentemente se presentan otros miembros afectados en la familia junto al caso índice.

Si bien el diagnóstico de MB suele realizarse en adultos, la edad de inicio de los síntomas en la mayoría de los casos es al final de la primera década de la vida, con debilidad leve y algún grado de hiperlaxitud distal, que puede evolucionar posteriormente a contracturas aquileanas, de codos, músculos pectorales, flexores de los dedos y articulaciones interfalángicas, que imposi bilitan la extensión de los dedos9 (ver figura 2B, signo de Bethlem). Destaca también al interrogar en forma dirigida a adultos, la existencia desde la infancia de sig nos como hipotonía, laxitud articular con luxación de caderas, luxaciones recidivantes de rótula ó malforma ciones del pie21. La instauración de la enfermedad tam bién puede ser congénita, pero los niños tienen menor compromiso que en DMCU, encontrando deformidad en equinovaro o más frecuentemente, tortícolis y contracturas en dorsiflexión de los pies9. Los pacientes con MB pueden desarrollar escoliosis con espina rígida, que comparada con la DMCU es moderada y requerir ayudas técnicas para deambular por las contracturas21. Otra complicación potencial, asociada a la progresión de la enfermedad, es el desarrollo de algún grado de insuficiencia respiratoria de tipo restrictivo, secunda rio a la combinación de rigidez de la caja torácica con debilidad de la musculatura respiratoria22.

Diagnóstico

La historia clínica dirigida buscando los signos musculoesqueléticos y de piel antes enumerados es fundamental en la sospecha diagnóstica. Estos signos clínicos suelen no asociarse en forma rutinaria a las miopatías, especialmente en aquellos pacientes menos débiles, en quienes los aspectos articulares y esqueléticos predo minan por sobre la debilidad. Junto a la anamnesis y el examen físico, los niveles de creatinkinasa séricas y la electromiografía (EMG), siguen jugando un rol im portante en la evaluación diagnóstica de un paciente con síndrome miopático. Los niveles de creatinkinasa sanguínea pueden ser normales o estar elevados 2 a 3 veces sobre el valor normal23,24 y la EMG corroborará la existencia de un compromiso miopático, descartando a su vez la presencia de compromiso neuropático o de segunda motoneurona.

Biopsia muscular

El diagnóstico se puede realizar a través de una biopsia muscular; en el caso de la MB, podemos encon trar cambios inespecíficos con variación en el diámetro de las fibras, núcleos internalizados y aumento del teji do conectivo endomisial25. Por lo anterior es necesario evaluar las anomalías en la expresión del Colágeno VI por medio de técnicas inmunohistoquímicas y, dado que se puede presentar reducción sutil en la marca ción, es necesario recurrir a la identificación de otras proteínas de la matriz extracelular como el perlecam (marcación doble) y/o inmunofluorescencia de cultivo de fibroblastos de la piel, para mejorar el rendimiento de la biopsia. Ambos estudios tienen una sensibilidad y especificidad muy alta en el diagnóstico de distrofia muscular de Ullrich (cerca de un 100%), sin embar go para miopatía de Bethlem la especificidad es menor (63%). Dado lo anterior, si bien la inmunomarcación de colágeno VI es una herramienta diagnóstica muy útil (especialmente Ullrich), en muchos centros se si gue dando preferencia a la historia clínica e imágenes de resonancia ante sospecha de Bethlem. Por ello, ante la sospecha de Bethlem, el estudio de biopsia muscu lar se reserva en general para descartar otras afecciones musculares y los estudios de fibroblastos para evaluar el significado del estudio genético26.

Estudio genético

Se han descrito 3 genes principales que codifican el Colágeno VI: COL6A1, COL6A2 y COL6A3, los pri meros dos ubicados en el cromosoma 21 (21q22.3), el tercero ubicado en el cromosoma 2 (2q37,3)18.

Las M-COLVI pueden ser heredadas de forma autosómica dominante o recesiva. En el caso de la DMCU, generalmente es causada por mutaciones re cesivas que llevan a pérdida de función, sin embargo se han descrito algunos casos de mutaciones “de novo” dominantes-negativas. El fenotipo intermedio y la miopatía de Bethlem son mayormente causadas por mutaciones dominantes de severidad variable y menos frecuentemente por mutaciones recesivas9. Existe una gran variabilidad fenotípica y de progresión de la enfermedad dentro de una misma familia, etiopatogenia molecular aún desconocida, la cual puede estar relacio nada con fenómenos de epigenética, genes modifica dores y/o mutaciones del splicing, sin embargo se han reportado también casos de mosaicismos parentales heredados de mutaciones dominantes del colágeno VI que simulan fenómenos de anticipación de la severi dad de la enfermedad en generaciones subsecuentes27.

La confirmación genética se logra por secuenciación directa de los genes COL6A1, COL6A2 y CO- L6A3, lo cual puede identificar mutaciones puntuales y deleciones que generan una reducción o alteración de la función del colágeno VI. Las mutaciones más co múnmente encontradas involucran in-frame exón skip ping o sustituciones de glicina en el dominio Gky-X-Y motif del colágeno triple helicoidal28. No obstante lo anterior, los análisis de secuenciación de los tres genes realizados en ADN genómico extraído de muestras de sangre periférica, han detectado variantes patogénicas sólo en el 66% de los pacientes clínicamente clasifica dos como miopatía de Bethlem clásico y 56% de los pacientes con miopatía de Bethlem con un fenotipo inusualmente severo, sin embargo para el diagnósti co de DMCU esta cifra es mucho mayor, llegando al diagnóstico hasta un 79% de los pacientes15. La baja tasa de detección encontrada en miopatía de Bethlem se atribuye a la gran heterogeneidad genética de estas afecciones y a que la secuenciación no detecta variantes crípticas o intrónicas profundas.

Resonancia magnética muscular

La resonancia magnética muscular (RMM) ha sur gido como una excelente herramienta de apoyo en el diagnóstico y seguimiento de diversas miopatías y dis trofias musculares. Lo anterior se atribuye a diversos factores dentro de los cuales están: su mejor resolución comparado con la tomografía computarizada y ultrasonido, avances en el conocimiento de patrones especí ficos de compromiso muscular asociados a mutaciones en ciertos genes y la posibilidad de usar scores semi-cuantitativos para determinar el grado de compromiso muscular, pudiendo ayudar en la elección del mejor músculo para realizar biopsia, objetivar la progresión de la enfermedad y efectos de terapias29. En cuanto a los protocolos usados para la adquisición de las imá genes en RMM, existen algunos consensos como el del TREAT-NMD NMR (2009), donde las secuencias T1w son consideradas las más apropiadas para el detalle anatómico y para determinar área o volumen de sección transversal muscular. La secuencia Dixon de tres puntos (PDw MRI) se considera para la cuantificación de la infiltración grasa, siendo una técnica rápida y de utilidad como herramienta pronóstica de la progresión de la enfermedad. La secuencia T2 y sus derivadas per miten evaluar edema, necrosis o inflamación de músculos específicos o de grupos musculares30.

Hasta ahora, el análisis del patrón de compromiso muscular se ha realizado principalmente en los miembros inferiores y para una correcta interpretación es ideal una aproximación sistemática en la cual se debe considerar29:

Distribución de los hallazgos: proximal/distal, anterior/posterior.

Que músculos se afectan o están selectivamente respetados en cada compartimiento.

Tipo de compromiso de cada musculo: perifascial, “moteado” o completo.

Presencia de atrofia, hipertrofia o pseudohipertrofia muscular.

Estimar el grado de compromiso muscular por infiltración grasa usando un score semi-cuantitativo31,32.

Específicamente, los hallazgos encontrados en la RMM pacientes con M-COLVI han sido ampliamente documentados en la literatura, con un patrón de afec tación de las extremidades inferiores característico33,34 (Figura 3):

Se aprecia un compromiso difuso de la muscu latura, con infiltración grasa en forma estriada o “tigroide”, mayor a proximal; en el caso del muslo mayor en compartimiento anterior y en la pierna se observa un anillo de mayor compromiso entre los músculos gastrocnemios y sóleo.

Destaca el compromiso selectivo con patrón ca racterístico en músculos: a) Vasto lateral, con afec ción de las fibras periféricas y conservación de las fibras centrales, lo cual le da al músculo un aspecto de “sándwich”35; b) Recto femoral con una zona anterior de menor compromiso en forma de “U”, llamado “signo del colágeno” ,“signo del target” o “sombra central”33,34,35. La sensibilidad y especifici dad de estos dos signos es de 90% y 97,3% respectivamente35.

Con el uso de la resonancia muscular del cuerpo completo (WB-MRI) se ha caracterizado el com promiso en otros músculos como el tríceps, deltoi des, psoas y latísimo del dorso36 (Figura 4 y 5).

• Respeto relativo de los músculos sartorio, gracilis y aductor largo31.

Figura 3 Representación esquemática y comparación con RM muscular en cortes axiales de muslo y pierna. A) Esquema muscular normal: vasto lateral (VL), vasto intermedio (VI), vasto medial (VM), recto femoral (RF), aductor longo (AL), gracilis (G), aductor magno (AM), sartorio (S), semi-membranoso (SM), semitendinoso (ST), biceps femoral (BF), tibial anterior (TA), tibial posterior (TP), extensor digital longo (EDL), grupo peroneal (GP), flexor digital longo (FDL), soleo (So), gastrocnemio lateral (GL) y gastrocnemio medial (GM). B) Patrón de compromiso M-COLVI y C) RM de paciente con M-COLVI donde se aprecian hallazgos característicos en el muslo: signo del "sándwich" (flecha continua), signo del "target" (flecha discontinua) y en la pierna, la presencia del "anillo" de infiltración grasa entre el soleo y los gastrocnemios (*). 

Figura 4 Paciente de 13 años, Miopatía de Bethlem. WBMRI imagen coronal T1 de cuerpo completo e imágenes axiales T1 Dixon grasa segmentarias muestra patrón "atigrado" en diferentes segmentos por alternancia de bandas de hiperintensidad e hipointensidad de señal, especialmente en muslos y piernas. Imágenes axiales A muestran escaso compromiso de musculatura masticatoria. En el tronco (B y C) compromiso graso moderado con mayor intensidad de señal en músculos redondo mayor, serratos y dorsal ancho. En la cintura pélvica (D) compromiso moderado de glúteo mayor, tensor de la fascia lata. En los muslos (E), compromiso moderado de compartimentos anterior y posterior, especialmente vasto lateral, con anillo de menor señal en torno al tendón del recto femoral del cuádriceps. En piernas (F) banda hiperintensa por reemplazo graso de fibras de los músculos sóleo y gastrocnemios. 

Figura 5 Paciente de 12 años, Distrofia Muscular de Ullrich. WBMRI imagen coronal T1 de cuerpo completo e imágenes axiales T1 Dixon grasa segmentarias. El compromiso es más que moderado en todos los segmentos, manteniéndose el patrón "atigrado" con bandas de mayor y menor señal que se alternan. Se observa menor compromiso de la musculatura masticatoria (A) del aductor largo (F) y los músculos tibiales anterior y posterior (G). Se mantiene anillo de fibras hipointensas, con menor reemplazo graso alrededor del recto femoral del cuádriceps (F) y banda hiperintensa, de mayor reemplazo graso, entre los músculos sóleo y gastrocnemios (G). 

Si bien este patrón descrito es característico, el apor te de la resonancia para el diagnóstico de las M-COLVI es especialmente relevante en la miopatia de Bethlem, donde tanto el estudio genético como la biopsia muscular no siempre son diagnósticos. Por otro parte, la RMM colabora en el diagnóstico diferencial con las principales patologías clínicamente similares como lo son las miopatías multiminicore, central core, distro fia muscular de Emery-Dreifuss, entre otras miopatías con contracturas y rigidez espinal. Las miopatías cen tral core, frecuentemente asociadas a mutaciones del receptor de la rianodina (RYR1), presentan un patrón característico con compromiso difuso del muslo, que respeta el aductor largo, recto femoral, y gracilis. En la pierna, el sóleo es el músculo más comprometido, se guido por los gastrocnemios y peroneos37,38, además de compromiso de la musculatura facial (lengua, múscu los temporales, pterigoideos laterales, y maséteros), y musculatura paraespinal36. Otras miopatías con cores, como las secundarias a mutaciones de MYH7y TTN, se caracterizan por ser predominantemente distales, con compromiso del tibial anterior y del grupo peroneo en la primera, y del semitendinoso y peroneo largo, en la segunda39,40. Dentro de las miopatías multiminicore, las aso ciadas a RYR1 y las secundarias a SEPN1 presentan caracte rísticas específicas en RM-M. Ambas comparten un patrón similar al reportado en miopatías central core asociadas a RYR1, sin embargo la atrofia de los esternocleidomastoideos y de los músculos semimembranosos en SEPN1, permitirían diferenciar a estas dos patología41.

Diagnóstico diferencial

En términos generales, ante pacientes con sospecha de miopatía congénita, hallazgos como presencia de hiperlaxitud articular, CK normal a levemente elevada, ausencia de compromiso cardíaco y una resonancia magnética muscular con patrón característico, pueden diferenciar las M-COLVI de otros síndromes miopáticos.

Considerando como característica fundamental la debi lidad muscular, las M-COLVI deben diferenciarse de otras miopatías congénitas, que también cursan con hipermovilidad articular y espina rígida como son: 1) las miopatías multiminicore recesivas secundaria a mutacion el gen de la selenoproteina (SEPN1) y gen de la rianodina (RYR1); 2) Las miopatías central core secundarias a mutaciones AR o AD del RYR1, las cuales se asocian frecuentemente a luxación congénita de caderas, y otras miopatías con cores secunda rias a miosina 7 (MYH7) y titina (TTN). Ante la presencia de contracturas, cuando estas son sutiles, el diagnóstico diferencial principal son las distrofias musculares de cinturas19 y en presencia de contracturas como rasgo principal, el diagnóstico diferencial es la distrofia muscular de Emery- Dreifuss42.

Por otro lado, recientemente se han reportado familias con mutaciones del colágeno XII, en quienes se describen fe notipos similares a las M-COLVI, especialmente con fenoti po similar a Bethlem y otras de mayor severidad con presen tación desde período neonatal con hipotonía e hiperlaxitud generalizada, sin lograr marcha independiente43,44.

Los trastornos del tejido conectivo, sin compromiso miopático primario, como el Síndrome de Ehlers-Danlos (EDS)45, el Síndrome de Marfan46 y el Síndrome de Loeys-Dietz47, también son diagnósticos diferenciales por la hiper-movilidad articular, especialmente en aquellos pacientes en quienes la debilidad no es el signo más prominente48,49. Particularmente, de los diversos tipos de EDS, aquellos que pueden ser confundidos más fácilmente con miopatías relacionadas a colageno VI son: EDS VIA tipo Cifoescoliótico, VI B Músculo-contractural, VII A Artrocalásico y EDS secundario a déficit de tenascina X45.

Tratamiento

El manejo inicial consiste en evaluar la extensión de la enfermedad en pacientes con diagnóstico confirmado. En términos generales, se sugiere evaluar el grado de debilidad muscular, compromiso de la movilidad, examinar las articulaciones en busca de contracturas o hiperlaxitud, con evaluación kinésica de contracturas, además de evaluación ortopédica o necesidad de cirugía en caso de contractura del talón de Aquiles y evaluación de la función respiratoria y mecánica ventilatoria. En pacientes con UCMD se sugiere además evaluar la presencia de escoliosis, displasia del desarro llo de la cadera, y trastornos de deglución11,15.

Luego de evaluar la extensión del compromiso, el foco del manejo está en el apoyo médico general y en la prevención y tratamiento de las complicaciones que desarrollan estos pacientes. El manejo respiratorio por sí solo ha aumentado la sobrevida de los pacientes con UCMD9. El soporte ventilatorio nocturno es requerido para manejar la hipoventilación nocturna que se pro duce usualmente en las primeras décadas de la vida de pacientes con UCMD. Pacientes con fenotipos más se veros pueden desarrollar un disfunción diafragmática, por lo que su función también debiese ser evaluada50. Todos los pacientes requieren manejo kinésico activo para promover la movilidad e independencia funcio nal. En pacientes con UCMD la inmovilización axial temprana es importante para promover la postura y proteger contra el desarrollo de escoliosis. La escoliosis en pacientes con UCMD se desarrolla frecuentemente en la primera o segunda década y usualmente requiere manejo activo incluyendo cirugía en muchos casos. En pacientes con BM el manejo de las contracturas se lo gra usualmente con fisioterapia y ortopedia, mientras que los pacientes con UCMD estas son más agresivas y pueden requerir cirugía. Se sugiere realizar profilaxis mediante vacunación y utilización temprana de anti bióticos para prevenir infecciones respiratorias en am bos trastornos15.

Conclusión

Las M-COLVI están dentro de las miopatías congénitas más frecuentes, necesitándose para su diag nóstico un alto índice de sospecha, donde la historia clínica y hallazgos al exámen físico son orientadores. Se deben tener en cuenta frente a pacientes de cualquier edad, con antecedentes de hipotonía y/o retraso del de sarrollo psicomotor, desde leves a severos, en quienes la debilidad no es necesariamente la característica más prominente, sino el hallazgo de hiperlaxitud y/o contracturas articulares, asociado a compromiso de la piel característico y ausencia de compromiso cardiovascu lar. Tanto la necesidad de realizar consejo genético y prevenir complicaciones, como los avances de terapias en desarrollo, hacen necesario llegar a un diagnóstico específico de estas condiciones. Los métodos diagnós ticos tradicionales como la biopsia muscular, estudios genéticos de última generación y la resonancia muscu lar son de gran aporte, sin embargo, el proceso diagnóstico puede variar según la disponibilidad de estas herramientas y la experiencia de cada centro clínico (figura 6). La resonancia muscular es una herramienta que aporta en el diagnóstico y que debe ser considera da especialmente ante la sospecha de M-COLVI tipo Bethlem, en el diagnóstico diferencial con otras miopatías, en la interpretación de resultados de estudios genéticos y de biopsia, además de objetivar mejorías con los tratamientos.

Figura 6 Resumen M-COLVI. 

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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Recibido: 27 de Diciembre de 2017; Aprobado: 29 de Marzo de 2018

Correspondencia: Bernardita Suárez bsuarez@clc.cl.

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