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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.89 no.4 Santiago ago. 2018

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41062018005000604 

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Enfermedad de células falciformes: Un diagnóstico para tener presente

Sickle cell disease: A diagnosis to keep in mind

Pamela Zúñiga C.A  B 

Cindy Martínez G.C 

Lina M. González R.D 

Diana S. Rendón C.E 

Nicolás Rojas R.A 

Francisco Barriga C.A 

María Angélica Wietstruck P.A 

A hematología y Oncología, División de Pediatría, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.

B hematología, División de Medicina Interna. Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.

C Residente de Pediatría, Universidad del Rosario, Bogotá, Colombia.

D Residente de Pediatría, Universidad ICESI, Cali, Colombia.

E Servicio de Hematooncología Pediátrica, Clínica Imbanaco, Cali, Colombia.

Resumen:

La enfermedad de células falciformes (ECF) es un trastorno genético autosómico recesivo. Es la hemoglobinopatía estructural más frecuente en todo el mundo y se produce por alteración en los genes de la cadena de globina. En Chile, no hay datos sobre la prevalencia de la ECF ya que es considerada una condición muy rara. La incidencia de esta enfermedad ha venido aumentando debido a la migra ción de personas de áreas con mayor prevalencia de ECF. Por esta razón resulta importante conocer y considerar este diagnóstico en un grupo seleccionado de pacientes con anemia, para prevenir y tratar las diferentes complicaciones de la enfermedad. En este artículo se revisan los nuevos aportes en el conocimiento de la fisiopatología, con especial énfasis en aquellas publicaciones de consenso y guías relacionadas al diagnóstico y manejo de esta entidad.

Palabras clave: Anemia; Célula Falciforme; Hemoglobinopatías; Hemoglobina

Abstract:

Sickle cell disease (SCD) is an autosomal recessive genetic disorder. It is the most frequent structural hemoglobinopathy worldwide, and it is produced by an alteration in the globin chain genes. In Chile, there is no data on the prevalence of SCD since it is considered a very rare condition. The incidence of this disease has been increasing due to migration of people from areas with greater presence of SCD. It is important to know and consider this diagnosis in a selected group of patients with anemia, in order to prevent and treat the different complications of this disease. This article reviews the most recent information that shows new concepts in the knowledge of the physiopathology, and especially publications of guidelines and consensus in relation to the diagnosis and management of this con dition.

Keywords: Anemia; Sickle Cell; Hemoglobinopathies; Hemoglobin

Introducción

La enfermedad de células falciformes (ECF) o drepanocitosis es una patología genética autosómica rece siva de alta prevalencia en algunas regiones de África, Asia y América. Fue descubierta en el año 1910 por Herrick, quien acuñó el término de falciformes debi do a la forma de hoz que adoptan los eritrocitos. En 1945 Pauling sugirió que esta enfermedad se debía a una anormalidad de la molécula de hemoglobina, a la que llamó Hemoglobina S1.

En América la ECF afecta a 1/365 nacidos afroa mericanos y 1/16.300 hispanoamericanos. En Chile no hay datos de prevalencia de la ECF y ésta se considera una enfermedad muy rara, posiblemente porque hasta ahora la población afroamericana era muy poca. Te niendo en cuenta que en los últimos años ha habido un importante aumento de inmigrantes de zonas con mayor presencia de ECF como Haití, República Do minicana, Colombia y Venezuela, la incidencia de esta enfermedad aumentará en los próximos años en nues tro país2. Por esta razón resulta importante conocer y considerar este diagnóstico, para prevenir y tratar las diferentes complicaciones de la enfermedad.

Fisiopatología

En el adulto normal existen tres tipos de hemog lobina identificables en electroforesis. La hemoglobina A (Hb A) o adulta que es α2β2 corresponde al 95 a 98%, la hemoglobina A2 formada por α2γ2 que co rresponde al 2 al 3%, y la hemoglobina F o fetal for mada por α2σ2 que está presente a nacer y va dismi nuyendo progresivamente hasta los seis meses de vida, correspondiendo aproximadamente al 1% de la Hb del adulto4. La Enfermedad de Células Falciformes (ECF) se produce por alteración estructural en las cadenas β, resultando la denominada Hemoglobina S (HbS) (1; la mutación más común es en el codón 6 de la β-globina se cambia un ácido glutámico por valina (cromosoma 11). Los pacientes homocigotos para esta mutación se representan como HbSS y corresponden al 60-65% de los pacientes sintomáticos4.

Los pacientes con hemoglobina S pueden ser:

Heterocigoto para Hemoglobina S (Hb AS), por tan la enfermedad, pero no tienen manifestaciones clínicas.

Heterocigoto para Hemoglobina S y C (HbSC, HBS-β) u otras variantes de p hemoglobina. Cau san sintomatología intermedia.

Homocigoto para la Hemoglobina S (Hb SS) que corresponde a la ECF con las manifestaciones más severas.

Durante el paso de los glóbulos rojos en la micro-circulación se produce la desoxigenación de la Hb. La hemoglobina S se polimeriza en ausencia de oxíge no, esto aumenta la permeabilidad de la membrana a los cationes, lo que determina que varios sistemas de transporte se activen, causando salida de agua y deshidratación del glóbulo rojo. Los glóbulos rojos con hemoglobina polimerizada son rígidos, cambian su forma (forma de hoz o media luna), lo cual determina hemólisis, oclusión de la microcirculación e infartos que se manifiestan como crisis veno-oclusivas5.

Los síntomas derivados de ECF son más evidentes en la medida que disminuye la hemoglobina fetal, a partir de los seis meses de edad. Se puede considerar que la vasooclusión y la hemólisis son los dos síndro mes que explican las manifestaciones clínicas de esta patología1,5.

Las crisis vasooclusivas son causadas por el atra pamiento de eritrocitos y leucocitos en la microcirculación, produciendo obstrucción vascular e isquemia tisular. A pesar de que este proceso requiere de la poli merización de la HbS, el evento que gatilla la obstruc ción vascular es de tipo inflamatorio y resulta de una interacción entre el eritrocito y el endotelio vascular, ocasionando episodios de obstrucción e isquemia que van seguidos de restitución del flujo vascular, lo que causa daño tisular mediado por la reperfusión. Ade más, se desencadena un stress oxidativo que conlleva a la sobreexpresión de moléculas de adhesión con au mento de la síntesis de citokinas inflamatorias y leucocitosis2,3.

La hemólisis también es producida por la polimeri zación de la HbS. Cuando la hemólisis es intensa puede desencadenar colelitiasis, úlceras en las piernas, priapismo e hipertensión pulmonar. La liberación de hemoglobina libre en el plasma producto de la hemólisis intravascular genera radicales superóxido e hidroxilo, los cuales son potentes inhibidores de óxido nítrico (NO). Este compuesto se produce en condiciones nor males en el endotelio y regula el tono vasodilatador ba sal, inhibe las plaquetas, la activación hemostática y la expresión de moléculas de adhesión dependientes del factor nuclear k (FNk). La liberación de Hb al plasma además produce disfunción endotelial y resistencia al óxido nítrico. La hemólisis también causa liberación de la arginasa 1 del eritrocito, que metaboliza la arginina en ornitina, causando depleción del sustrato requerido para la síntesis del óxido nítrico. Todo esto contribuye a mantener el estado de hipercoagulabilidad, con aumento de la activación plaquetaria y de factores pro coagulantes en la sangre2,3.

Manifestaciones clínicas

La anemia es la manifestación primaria de la ECF. Los niveles de hematocrito, hemoglobina y reticulocitos pueden ser normales intercrisis. Los drepanocitos no siempre son evidentes, ya que aparecen en presen cia de hipoxemia. La anemia se puede agravar por se cuestro esplénico o hepático y por aplasia medular se cundaria a infección por Parvovirus B19. Las crisis hemolíticas producen ictericia y determinan propensión a colelitiasis precoz. Es posible encontrar leucocitosis y trombocitosis reactiva. En caso de asplenia funcional encontramos corpúsculos de Howell Jolly4.

El dolor óseo, causado por oclusión microvascu lar con isquemia tisular, es uno de los síntomas más frecuentes. En lactantes es característica la “dactilitis”, que se refiere a edema doloroso en manos y pies. La intensidad del dolor requiere generalmente hospitali zación para analgesia endovenosa con uso de opioides y pueden determinar un deterioro importante de la calidad de vida6,7. Puede producir secuelas de infartos óseos (Figura 1).

Figura 1 Cintigrama óseo que muestra múltiples focos de necrosis recientes y antiguos en vértebras, huesos ilíacos y huesos largos. 

El síndrome torácico agudo es la segunda causa de hospitalización y la primera causa de muerte en pacientes con ECF. Se presenta especialmente en niños entre 2 a 5 años, sus síntomas son dificultad respiratoria, do lor torácico asociado a hipoxia y fiebre. Sólo en 50% de los casos se logra aislar algún agente infeccioso8.

El accidente cerebrovascular en pacientes con ane mia de células falciformes en el 90% de los casos son accidentes isquémicos, el 10% corresponden a hemorragia intracraneal. La mayor incidencia se presenta entre los 2 y 9 años de edad y de un 11% en menores de 20 años6. La causa es la combinación de eritrocitos falciformes en la microvasculatura e hiperplasia de la íntima, secunda ria a las propiedades procoagulantes de los eritrocitos. Su evolución suele ser recurrente hasta producir déficit neurológico, con especial compromiso de las funciones neurocognitivas de los sistemas frontales6.

Las crisis vasoclusivas del bazo pueden manifestar se inicialmente como esplenomegalia y finalmente lle van a asplenia funcional. Esto determina un aumento del riesgo de infecciones por organismos capsulados, principalmente Streptococcus pneumoniae y Haemo philias influenzae9.

Otro cuadro clínico característico es el secuestro esplénico agudo que se define como esplenomegalia en asociación con descenso de nivel de hemoglobina en al menos 20% del valor basal. El 75% de los casos ocurre en menores de 2 años, con una mortalidad de aproximadamente el 3%; con una recurrencia del 50- 75%9.

Priapismo: definido como erección prolongada (± 4 h) y dolorosa del pene. Puede ocurrir en niños desde los 3 años de edad y en general el 30% de los pacientes con ECF han presentado un episodio antes de los 15 años.

Otros problemas de la ECF incluyen la osteomieli tis, necrosis avascular de cadera, retinopatía, necrosis papilar e insuficiencia renal8.

Diagnóstico

La sospecha clínica es fundamental para poder ha cer el diagnóstico, ya que el hemograma no siempre es característico. Se puede observar anemia normocítica normocrómica, con o sin reticulocitosis. En el frotis pueden no ser evidentes los glóbulos rojos en forma de hoz y para verlos será necesario someterlos a hipoxia en el “Test de Sickling”, que consiste en exponer las células sanguíneas a un reductor de oxígeno (metabi-sulfito de sodio) para desoxigenar hemoglobina e in ducir la formación de células falciformes. La prueba es positiva si se observan drepanocitos al microscopio después de 24 h10.

El diagnóstico de certeza se basa en el análisis de la hemoglobina por electroforesis en pH alcalino o cromatografía. También se han implementado técnicas de espectrometría de masa y análisis de ADN11 (Figura 2).

Figura 2 Electroforesis de Hb que muestra la banda de HbS presente, con franca disminución de HbA. 

En Chile la electroforesis de hemoglobina es el gold estándar. En países de alta prevalencia se han implementado programas de tamizaje neonatal, para detec tar tempranamente la ECF e iniciar tratamiento preventivo precoz.

Tratamiento

La detección precoz es fundamental para manejar en forma adecuada e idealmente prevenir las complicaciones. Es fundamental la educación a familiares para reconocer tempranamente las complicaciones y explicar los desencadenantes de crisis, de esta forma reducir la morbilidad, especialmente respecto al uso de profilaxis antibiótica con Penicilina (al menos has ta los 5 años). En Chile la recomendación es el uso de amoxicilina 20 mg/kg/día por un mínimo de 3 años o hasta los 18 años.

La mortalidad por ECF en afroamericanos meno res de 4 años disminuyó en un 42%, entre 1999-2002, debido a la introducción de la vacuna antineumocóccica3. Es fundamental el uso de vacunas antineumococo, menigococo, H. Influenzae y hepatitis B según las reco mendaciones de ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices).

Evaluar compromiso de órganos: función pulmo nar, hepática y renal, doppler transcraneal y evaluación del desarrollo cognitivo. En caso de transfusiones repe tidas, medición de ferritina para planificar la quelación de hierro12.

Hidroxiurea o hidroxicarbamida

La hidroxiurea ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la ECF. El mecanismo de acción se basa en aumentar la cantidad de hemoglobina fetal que inhibe la polimerización de HbS. También se ha postu lado que puede actuar a través de mielosupresión, por disminución de los neutrófilos circulantes, células que juegan un importante papel en la patogénesis de algu nas complicaciones de la ECF derivadas de la disfun ción endotelial y la inflamación crónica. Está indicada en lactantes mayores de 9 meses, niños y adolescentes para reducir complicaciones relacionadas con la ECF6.

Glutamina

Recientemente aprobada por la FDA para el trata miento de la ECF en mayores de 5 años13.

Transfusión

El manejo con transfusiones se empezó a usar des de antes de entender la fisiopatología de la enfermedad de células falciformes. El principio de esta terapia es recibir eritrocitos del donante que contienen concentración normal de HbA. En todos los casos se busca disminuir la HbS a menos de 30% del total de la hemoglobina. La decisión de transfundir se debe realizar haciendo un balance entre los riesgos y los beneficios14.

Las transfusiones a largo plazo también buscan suprimir la producción medular de glóbulos rojos, en pacientes con síndrome pulmonar agudo recidivante, que no responden a hidroxiurea, para prevenir el accidente vascular cerebral o cuando hay daño orgánico progresivo13.

Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas

El único tratamiento curativo disponible es el tras plante de precursores hematopoyéticos. La indicación de trasplante es: pacientes con afectación del SNC, epi sodios recurrentes de síndrome torácico agudo, crisis de dolor severo con afectación de la calidad de vida, anemia severa y/o requerimiento transfusional impor tante con sobrecarga de Fe15.

Conclusión

La ECF es una enfermedad sistémica históricamente de baja prevalencia en Chile sin embargo con los proce sos migratorios posiblemente veremos un aumento de casos. Es importancia conocerla y manejarla dado que la sospecha diagnóstica es fundamental para iniciar ma nejo precoz, detectar y tratar sus complicaciones.

Responsabilidades Éticas

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Financiamiento: Esta publicación no recibió ninguna subvención espe cífica.

Conflictos de Interés: Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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Recibido: 04 de Diciembre de 2017; Aprobado: 26 de Marzo de 2018

*Correspondencia: María Angélica Wietstruck P. mwietstr@gmail.com.

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