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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.89 no.5 Santiago oct. 2018

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41062018005000807 

ARTÍCULOS ORIGINALES

Tratamiento antibiótico empírico inicial prolongado y riesgo de morbimortalidad en recién nacidos de muy bajo peso al nacer

Diana TorresA 

Tomás MuñozB 

Aldo BancalariB  C 

Camilo ManríquezD 

A Becada Programa de Neonatología, Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad de Concepción, Chile.

B Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad de Concepción, Chile.

C Servicio de Neonatología, Hospital Guillermo Grant Benavente, Concepción, Chile.

D Ingeniero Estadístico de la Facultad de Medicina, Universidad de Concepción, Chile.

Resumen:

Introducción:

El objetivo de este estudio es evaluar la asociación entre la duración del tratamien to antibiótico empírico inicial y el desarrollo posterior de sepsis tardía, enterocolitis necrotizante (NEC) y muerte en recién nacidos de muy bajo peso al nacer (RNMBP).

Pacientes y Método:

Estudio cuantitativo, transversal analítico, en RNMBP ingresados a UCI neonatal durante un período de 5 años. Se consideró antibioterapia empírica inicial aquella que comenzó desde el nacimiento, sin conocer resultado de hemocultivos. Antibioterapia prolongada se estimó cuando la duración del tratamiento fue > 5 días. Se analizaron variables perinatales, e incidencia de sepsis tardía, NEC confirmada y mortalidad.

Resultados:

Se estudiaron un total de 266 RNMBP, con edad gestacional y peso de nacimiento promedios de 28,8 ± 2,5 semanas y 1.127 ± 264 g respec tivamente. Recibieron antibioterapia empírica inicial 213 (80,0%), siendo ésta prolongada en el 67,6%. Todos recibieron antibioterapia biasociada. Se pesquisaron 136 episodios de sepsis tardía, siendo los gérmenes más frecuentes el Staphylococcus coagulasa negativo y el Staphylococcus au reus. Del total de RN con antibioterapia empírica prolongada, hubo 20 casos de NEC confirmada y 15 fallecidos (10,4%) en el grupo analizado. Al comparar el uso de antibioterapia > 5 días ver sus tratamiento menor de 5 días, se observó una asociación estadísticamente significativa entre la antibioterapia prolongada y sepsis tardía (p = 0,03) y además de NEC confirmada (p = 0,03), pero no de mortalidad (p = 0,12).

Conclusión:

El uso de antibioterapia empírica inicial por 5 días o más se asoció a un riesgo aumentado de sepsis tardía y de NEC, pero no de la mortalidad en RNMBPN.

Palabras clave: Antibiótico empírico inicial prolongado; sepsis tardía; enterocolitis necrotizante; mortalidad

Introducción

Los antibióticos se encuentran entre los medica mentos más frecuentemente utilizados en los RN prematuros hospitalizados en las unidades de cuidados in tensivos neonatales1-3. La exposición a los antibióticos en recién nacidos de muy bajo peso (RNMBP) pueden acarrear diversas alteraciones tales como: reducción de la biodiversidad de la microbiota, retraso de la coloni zación normal del tracto gastrointestinal y/o prolifera ción de organismos patógenos que pueden ser resisten tes a los antibióticos3-6.

El incremento de organismos potencialmen te patógenos, la disminución de la flora intestinal normal, junto con el deterioro en la barrera epite lial intestinal produce una colonización aberrante del tracto gastrointestinal; aumentando el riesgo de invasión de la pared intestinal con translocación, y la producción de citoquinas inflamatorias, todo lo cual puede desencadenar en sepsis nosocomial, enterocolitis necrotizante (NEC) y secundariamente la muerte3-8.

En los últimos años algunos reportes han descrito en RNMBP la asociación entre tratamiento antibiótico empírico inicial prolongado y eventos posteriores adversos9-13. Estos estudios han demostrado que el trata miento antibiótico empírico inicial prolongado >5 días en RNMBP sin cultivos positivos aumenta el riesgo de desarrollar sepsis tardía, enterocolitis necrotizante y muerte en este grupo de pacientes9-13.

La hipótesis de este estudio fue que la antibioterapia empírica inicial prolongada en RNMBP se asociaría a un incremento en la incidencia de sepsis nosocomial, NEC y/o muerte.

Por no existir información nacional sobre el efec to del uso de antibióticos prolongado empíricos en RNMBP, el objetivo fue determinar el riesgo entre la duración del tratamiento antibiótico empírico inicial prolongado y el desarrollo posterior de sepsis tardía, NEC y/o la muerte en RNMBP cuyos cultivos postnatales fueron negativos.

Pacientes y Método

Diseño

Estudio cuantitativo, de corte trasversal analítico. Se incluyeron todos los RNMBP ingresados a Cuidados Intensivos Neonatales del Servicio de Neonatología del Hospital Guillermo Gran Benavente de Con cepción (HGGB) entre el 1 de enero del año 2009 al 31 de diciembre del 2013 (5 años). Se realizó un análisis retrospectivo de las historias clínicas de los RNMBP con edad gestacional menor a 32 semanas y/o peso de nacimiento menor a 1.500 g, que sobrevivieron más de 7 días, sin desarrollar sepsis precoz y que recibieron tratamiento antibiótico empírico inicial biasociado desde el nacimiento. Se excluyeron los neonatos con anomalías congénitas mayores, cromosomopatías y además aquellos transferidos desde otro hospital y con sepsis precoz bacteriológicamente demostrada (hemocultivos y/o LCR positivos).

Definiciones

Se consideró antibioterapia empírica inicial aquella que se inició desde el nacimiento, sin presentar clínica de sepsis, y con hemocultivos y cultivos de LCR ne gativos a las 72 h de vida. Se estableció antibioterapia empírica inicial prolongada cuando su duración fue de 5 días o más. Se consideró sepsis clínica cuando los cul tivos resultaron negativos, pero el RN presentó 3 o más de los siguientes signos: aumento o disminución de la temperatura axilar (< 36,5°C o > 37,5°C), letargia, apnea, bradicardia, dificultad respiratoria, distensión abdominal, sangre en deposiciones; aumento de los requerimientos de oxígeno, llene capilar prolongado, hipotensión; asociado a alteraciones de exámenes de laboratorio tales como: hiperglicemia, trombocitopenia < 150.000/mm3, leucopenia < 5.000/mm3 o leuco citosis > 25.000/mm3, PCR: >10 mg/dl 14-15.

Se consideró sepsis precoz confirmada aquellos ca sos de sepsis clínica con hemocultivos y/o cultivos de LCR positivos en las primeras 72 h de vida; y sepsis tardía aquellos con sepsis clínica más hemocultivos y/o cultivos LCR positivos después de las 72 h de la vida.

Se consideraron para el estudio sólo aquellos pa cientes con NEC confirmadas (etapa > II según clasifi cación de Bell16). Se definió como Mortalidad neonatal aquella ocurrida durante los primeros 28 días postna tales.

Análisis estadístico

Se realizó un análisis univariado en el cual las va riables cuantitativas se presentan en media y desviación estándar, mientras que las variables cualitativas se presentan en frecuencia absoluta y relativa porcentual. Para determinar el riesgo entre la duración prolongada (> 5 días) y sepsis tardía, NEC confirmada y muerte neonatal, se analizó mediante regresión logística. Se consideró significativo un p < 0,05 utilizando software estadístico SPSS versión 19.0.

Este estudio fue aprobado por el Comité Ético Científico del Servicio de Salud de Concepción.

Resultados

Se analizaron un total de 266 RNMBP, con una edad gestacional y peso de nacimiento promedio ±DS de 28,8 ± 2,5 semanas y 1.127 ± 264 g respectivamente. De ellos, 131 eran de género masculino (57,7%). Del total de casos evaluados, el 80,1% (213/266) recibieron terapia antibiótica empírica y el 19,9% (53/266) no re cibieron antibiótico inicial.

De los 213 RNMBP que recibieron antibioterapia inicial, ésta fue prolongada en el 67,6% de los casos (144/213). En la (Tabla 1) se visualizan las característi cas demográficas y antecedentes perinatales entre los neonatos que recibieron terapia antibiótica empírica inicial prolongada y no prolongada; no observándose diferencias demográficas ni perinatales entre ellos.

Tabla 1 Características demográficas y antecedentes perinatales en 213 RNMBPN con tratamiento antibiótico empírico inicial prolongado y no prolongado. 

En todos los neonatos que recibieron antibioterapia empírica inicial, ésta fue biasociada, siendo el es quema más utilizado ampicilina y amikacina (97%). De los 213 RN con antibioterapia empírica inicial pro longada se pesquisaron 122 episodios de sepsis tardía, de los cuales 80 (65,6%) se comprobaron bacteriológi camente. Se identificaron 96 agentes patógenos dentro de los cuales los más frecuentes fueron el Staphylococ cus coagulosa negativo, Staphylococcus aureus, Enterobacter cloacae, Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa (Tabla 2).

Tabla 2 Gérmenes aislados en sepsis tardías confirmadas. 

Hubo 20 casos de NEC confirmadas; de las cuales la mitad (50%) requirieron intervención quirúrgica. Del grupo total de 213 RNMBP con terapia antibiótica em pírica inicial fallecieron 15 (10,4%). Se encontró aso ciación estadísticamente significativa entre el uso de antibioterapia empírica inicial prolongada y sepsis tar día (p = 0,03), obteniendo un OR de 1,88 más de riesgo aumentado; y con el desarrollo de NEC (p = 0,03), con un OR de 9,71 más de incremento en el riesgo; pero no de la mortalidad (p = 0,12) (Tabla 3).

Tabla 3 Regresión logística de morbilidades asociadas, según tratamiento prolongado de antibióticos empíricos. 

Discusión

En el Servicio de Neonatología del HGGB, aproxi madamente el 80% de los RNMBP recibieron terapia antibiótica empírica inicial, en el período analizado, cuya duración era desconocida. Los antibióticos se en cuentran entre los medicamentos más comúnmente prescritos en las unidades de cuidados intensivos neo-natales1-2. Según Clark1 los antibióticos más frecuente mente usados en recién nacidos como terapia antibió tica empírica inicial son la ampicilina y gentamicina; similar a lo observado en la población estudiada, con la excepción de la amikacina en reemplazo de la gentamicina. El motivo por el cual en nuestro centro utiliza mos desde hace algunos años amikacina en vez de gentamicina, se debe a que el aislamiento microbiológico tiene un porcentaje significativo de bacilos gram ne gativos no fermentadores y pseudomonas aeruginosa, microorganismos que son más sensibles a la amikacina que a la gentamicina.

En el presente estudio se plantea, al igual que en otras publicaciones1,3, que un porcentaje elevado de recién nacidos prematuros que no tienen sepsis pre coz confirmada son innecesariamente expuestos al uso prolongado de antibióticos.

La utilización empírica inicial y prolongada de antibióticos en la población neonatal ha sido descri ta previamente como un posible factor de riesgo en el desarrollo de sepsis tardía, enterocolitis necrotizante y muerte9-13. La administración empírica de antibióticos puede inducir una colonización aberrante del tracto gastrointestinal del neonato, mediante la inhibición o erradicación de bacterias protectoras y favorecer la proliferación de microorganismos potencialmente patógenos4-8. Diversas investigaciones han determinado que el crecimiento excesivo de las especies patógenas es mayor después de tres días de exposición a los anti- microbianos9,11.

Cotten y cols9 reportaron que la exposición a la terapia antibiótica empírica inicial prolongada mayor o igual a 5 días con hemocultivos negativos, se asoció con un aumento de la probabilidad del resultado com binado de NEC y/o muerte (OR: 1,50 [IC 95%: 1,22 1,83]); sólo de NEC (OR:1,34 [IC95%: 1,04-1,73]) y de muerte (OR: 1,86 [IC95%: 1,45-2,39]) en recién naci dos de extremo bajo peso al nacer (< 1.000 g). Por otra parte, Kuppala y cols11 demostraron que la duración de la terapia antibiótica inicial mayor o igual a 5 días en neonatos prematuros menores de 32 semanas de gesta ción, con hemocultivos negativos en la primera sema na de vida, se asoció posteriormente a un aumento de sepsis tardía, NEC y muerte11. Otro estudio10, de casos y controles, evaluó si la exposición a terapia antibiótica inmediatamente después del nacimiento era un factor de riesgo independiente de NEC, encontrando que la mayor duración de la antibioterapia, se asoció a mayor riesgo de sepsis tardía comprobada bacteriológicamen te, y de NEC10, concordante con los resultados de este estudio.

Ting y cols17, también analizaron la tasa de uso de antibióticos (días de antibióticos / días de hospitaliza ción), y encontraron que un aumento en el 10% de esta tasa se asociaba a mayor riesgo de resultados adversos. Consideraron como resultados adversos la retinopatía del prematuro en etapa 3 o mayor, la mortalidad, y el resultado compuesto (mortalidad y/o morbili dad significativa, como leucomalacia periventricular, displasia broncopulmonar, o retinopatía). También Cantey y cols18 evaluaron el impacto de la exposición a antibióticos en RNMBP, encontrando que por cada día adicional de antibióticos, después de alcanzada la mejoría clínica, aumentaba el riesgo de desarrollar displasia broncopulmonar, y que ésta fuera de mayor severidad18. Estudios similares en Egipto12, Australia13 y México19 también han obtenido resultados concordan tes con las publicaciones anteriormente nombradas, confirmando el riesgo que implica la exposición pro longada de antibióticos en RNMBP. Los resultados de estas publicaciones9-13,17-19 son similares a los hallazgos del presente estudio, en el que se observó que la expo sición prolongada (> 5 días) a antibióticos empíricos desde el nacimiento; aumentó el riesgo de sepsis tardía y NEC, OR = 1,88 y OR = 9,71 respectivamente. Cabe señalar, que en todos estos reportes9-13,17-19, la pobla ción estudiada fue de similares características (RN de muy bajo o de extremo bajo peso). Por otro lado desta ca una tasa elevada de hemocultivos positivos (65,6%) entre los casos de sepsis clínica tardía en este estudio, siendo el microorganismo más frecuentemente aislado el Staphylocuccus coagulasa negativo, lo que concuerda con lo reportado en otros estudios9,11,13.

Pese a la robusta evidencia existente en los estudios anteriormente mencionados9-13,17-19, el uso excesivo e inadecuado de antibióticos empíricos es una realidad en muchos centros de salud. Un análisis clínico con una cohorte de 742 neonatos de extremo bajo peso al nacer, con hemocultivos negativos, reportó que el 60% de los neonatos recibió antibióticos empíricos por más de 3 días20, concluyendo que la duración de la terapia antibiótica empírica inicial era una decisión institucio nal y no basada en signos y síntomas clínicos evidentes de infección20.

Además de las consecuencias que la exposición pro longada a antibióticos puede significar para los neona tos, esta práctica clínica implica un costo importante para los recintos hospitalarios, tanto en insumos como en días de estadía1,3,21-22. Por la información internacio nal y la obtenida en el estudio actual, no sería razona ble ni ético efectuar un estudio prospectivo controlado randomizado, pero si se podría realizar un estudio de casos y controles prospectivo, pero no randomizado, para determinar si el uso de antibióticos empíricos prolongados por 5 días o más se asocia a morbimortalidad. Por tanto, el uso adecuado y fundamentado de antibióticos, especialmente en los RNMBP, es una necesidad tanto clínica como institucional.

En los últimos años se ha generado mayor concien cia respecto al uso responsable de antibióticos, en es pecial en RNMBP23. Es así como se han desarrollado distintas estrategias para la reducción en la indicación y duración de estos tratamientos. Una de ellas es la re evaluación y adecuación de las guías clínicas de diag nóstico y tratamiento de sepsis24, o el desarrollo de modelos matemáticos predictivos22 que han logrado disminuir el uso y abuso de los antibióticos.

Recientemente en Chile también se han implemen tado estrategias para adecuar el uso de antimicrobia nos en las unidades de Neonatología25, con lo cual se ha obtenido una reducción tanto en los casos de sepsis tardía, como en los costos asociados25.

En conclusión, el uso de terapia antibiótica empí rica inicial > 5 días se asoció a un riesgo aumentado de sepsis tardía y NEC; pero no se encontró asociación con respecto a mortalidad. Es necesario evaluar y monitorear constantemente el uso criterioso de los anti bióticos empíricos iniciales en los RNMBP y suspender oportunamente la terapia si los hemocultivos son ne gativos y la condición clínica del neonato lo permite.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales: Los autores decla ran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación hu mana responsable y de acuerdo con la Asociación Mé dica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informa do: Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Referencias:

1. Hauge C, Stålsby Lundborg C, Mandaliya J, Marrone G, Sharma M. Up to 89% of neonates received antibiotics in cross-sectional Indian study including those with no infections and unclear diagnoses. Acta Paediatr. 2017;106:1674-83. [ Links ]

2. Clark RH, Bloom BT, Spitzer AR, Gerstmann DR. Reported medication use in the neonatal intensive care unit: data from a large national data set. Pediatrics. 2006;117:1979-87. [ Links ]

3. Cantey JB, Sánchez PJ. Prolonged antibiotic therapy for “culture-negative” sepsis in preterm infants: it’s time to stop!. J Pediatr. 2011;159:707-8. [ Links ]

4. Goldmann DA, Leclair J, Macone A. Bacterial colonization of neonates admitted to an intensive care environment. J Pediatr. 1978; 93:288-93. [ Links ]

5. Claude EC, Walker WA. Hypothesis: inappropriate colonization of the premature intestine can cause neonatal necrotizing enterocolitis. FASEB J. 2001; 15:1398-403. [ Links ]

6. Thompson PJ, Greenough A, Hird MF, Philpott-Howard J, Gamsu HR. Nosocomial bacterial infections in very low birth weight infants. Eur J Pediatr. 1992; 151:451-4. [ Links ]

7. Lin PW, Stoll BJ. Necrotising enterocolitis. Lancet. 2006; 368: 1271-83. [ Links ]

8. Gibbs K, Lin J, Holzman IR. Necrotising enterocolitis: the state of the science. Indian J Pediatr. 2007; 74:67-72. [ Links ]

9. Cotten CM, Taylor S, Stoll B, et al. Prolonged duration of initial empirical antibiotic treatment is associated with increased rates of necrotizing enterocolitis and death for extremely low birth weight infants. Pediatrics. 2009;123:58-66. [ Links ]

10. Alexander VN, Northrup V, Bizzarro MJ. Antibiotic exposure in the newborn intensive care unit and the risk of necrotizing enterocolitis. J Pediatr. 2011;159:392-7. [ Links ]

11. Kuppala V, Morrow A, Schibler K. Prolonged initial empirical antibiotic treatment is associated with adverse outcomes in premature infants. J Pediatr 2011;159: 720-5. [ Links ]

12. Abdel Ghany EA, Aliaa A. Empirical antibiotic treatment and the risk of necrotizing enterocolitis and death in very low birth weight neonates. Ann Saudi Med 2012;32:521-6. [ Links ]

13. Shah P, Nathan E, Doherty D, Patole S. Prolonged exposure to antibiotics and its associations in extremely preterm neonates-the Western Australian experience. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013;26:1710-4. [ Links ]

14. Garner JS, Jarvis WR, Emori TG, Horan TC, Hughes JM. CDC definitions for nosocomial infections. Am J Infect Control. 1988;16:128-40. [ Links ]

15. Ottolini MC, Lundgren K, Mirkinson LJ, Cason S, Ottolini MG. Utility of complete blood count and blood culture screening to diagnose neonatal sepsis in the asymptomatic at risk newborn. Pediatr Infect Dis J. 2003;22:430-4. [ Links ]

16. Lee JS, Polin RA. Treatment and prevention of necrotizing enterocolitis. Semin Neonatol. 2003;8:449-59. [ Links ]

17. Ting JY, Synnes A, Roberts A, et al. Canadian Neonatal Network Investigators. Association Between Antibiotic Use and Neonatal Mortality and Morbidities in Very Low-Birth- Weight Infants Without Culture-Proven Sepsis or Necrotizing Enterocolitis. JAMA Pediatr. 2016;170:1181-7. [ Links ]

18. Cantey JB, Huffman LW, Subramanian A, et al. Antibiotic Exposure and Risk for Death or Bronchopulmonary Dysplasia in Very Low Birth Weight Infants. J Pediatr. 2017;181:289-93. [ Links ]

19. Briones-Lara E, Treviño-Báez J, Caballero-Trejo A, Iruegas-Maeda A, Palacios-Saucedo G, Ramírez-Rosalino M. Exposición prolongada a antibióticos y riesgo de sepsis tardía (ST) en neonatos de 1,000 a < 1,500 g: estudio de cohorte. Gac Med Mex. 2015;151:306-12. [ Links ]

20. Cordero L, Ayers LW. Duration of empiric antibiotics for suspected early-onset sepsis in extremely low birth weight infants. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003; 24: 662-6. [ Links ]

21. Różańska A, Wójkowska-Mach J, Adamski P, et al. Antibiotic consumption in laboratory confirmed vs. non-confirmed bloodstream infections among very low birth weight neonates in Poland. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2017; 31:16:20. [ Links ]

22. Warren S, García M, Hankins C. Impact of neonatal early-onset sepsis calculator on antibiotic use within two tertiary healthcare centers. J Perinatol. 2017;37:394-397. [ Links ]

23. Ramasethu J, Kawakita T. Antibiotic stewardship in perinatal and neonatal care. Semin Fetal Neonatal Med. 2017;22:278-83. [ Links ]

24. Cotten CM. Antibiotic stewardship: reassessment of guidelines for management of neonatal sepsis. Clin Perinatol. 2015;42:195-206. [ Links ]

25. Urzúa S, Ferrés M, García P, Sánchez A, Luco M. Estrategias para reducir infecciones, uso de antimicrobianos y sus efectos en una unidad de neonatología. Revista Chilena de infectología, 2017;34: 99-107. [ Links ]

Recibido: 07 de Agosto de 2017; Aprobado: 21 de Mayo de 2018

Correspondencia: Aldo Bancalari Molina aldobancalari@gmail.com.

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