Introducción

Los antibióticos se encuentran entre los medica mentos más frecuentemente utilizados en los RN prematuros hospitalizados en las unidades de cuidados in tensivos neonatales^1-3. La exposición a los antibióticos en recién nacidos de muy bajo peso (RNMBP) pueden acarrear diversas alteraciones tales como: reducción de la biodiversidad de la microbiota, retraso de la coloni zación normal del tracto gastrointestinal y/o prolifera ción de organismos patógenos que pueden ser resisten tes a los antibióticos^3-6.

El incremento de organismos potencialmen te patógenos, la disminución de la flora intestinal normal, junto con el deterioro en la barrera epite lial intestinal produce una colonización aberrante del tracto gastrointestinal; aumentando el riesgo de invasión de la pared intestinal con translocación, y la producción de citoquinas inflamatorias, todo lo cual puede desencadenar en sepsis nosocomial, enterocolitis necrotizante (NEC) y secundariamente la muerte^3-8.

En los últimos años algunos reportes han descrito en RNMBP la asociación entre tratamiento antibiótico empírico inicial prolongado y eventos posteriores adversos^9-13. Estos estudios han demostrado que el trata miento antibiótico empírico inicial prolongado >5 días en RNMBP sin cultivos positivos aumenta el riesgo de desarrollar sepsis tardía, enterocolitis necrotizante y muerte en este grupo de pacientes^9-13.

La hipótesis de este estudio fue que la antibioterapia empírica inicial prolongada en RNMBP se asociaría a un incremento en la incidencia de sepsis nosocomial, NEC y/o muerte.

Por no existir información nacional sobre el efec to del uso de antibióticos prolongado empíricos en RNMBP, el objetivo fue determinar el riesgo entre la duración del tratamiento antibiótico empírico inicial prolongado y el desarrollo posterior de sepsis tardía, NEC y/o la muerte en RNMBP cuyos cultivos postnatales fueron negativos.

Pacientes y Método

Resultados

Se analizaron un total de 266 RNMBP, con una edad gestacional y peso de nacimiento promedio ±DS de 28,8 ± 2,5 semanas y 1.127 ± 264 g respectivamente. De ellos, 131 eran de género masculino (57,7%). Del total de casos evaluados, el 80,1% (213/266) recibieron terapia antibiótica empírica y el 19,9% (53/266) no re cibieron antibiótico inicial.

De los 213 RNMBP que recibieron antibioterapia inicial, ésta fue prolongada en el 67,6% de los casos (144/213). En la (Tabla 1) se visualizan las característi cas demográficas y antecedentes perinatales entre los neonatos que recibieron terapia antibiótica empírica inicial prolongada y no prolongada; no observándose diferencias demográficas ni perinatales entre ellos.

Tabla 1 Características demográficas y antecedentes perinatales en 213 RNMBPN con tratamiento antibiótico empírico inicial prolongado y no prolongado. 

En todos los neonatos que recibieron antibioterapia empírica inicial, ésta fue biasociada, siendo el es quema más utilizado ampicilina y amikacina (97%). De los 213 RN con antibioterapia empírica inicial pro longada se pesquisaron 122 episodios de sepsis tardía, de los cuales 80 (65,6%) se comprobaron bacteriológi camente. Se identificaron 96 agentes patógenos dentro de los cuales los más frecuentes fueron el Staphylococ cus coagulosa negativo, Staphylococcus aureus, Enterobacter cloacae, Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa (Tabla 2).

Tabla 2 Gérmenes aislados en sepsis tardías confirmadas. 

Hubo 20 casos de NEC confirmadas; de las cuales la mitad (50%) requirieron intervención quirúrgica. Del grupo total de 213 RNMBP con terapia antibiótica em pírica inicial fallecieron 15 (10,4%). Se encontró aso ciación estadísticamente significativa entre el uso de antibioterapia empírica inicial prolongada y sepsis tar día (p = 0,03), obteniendo un OR de 1,88 más de riesgo aumentado; y con el desarrollo de NEC (p = 0,03), con un OR de 9,71 más de incremento en el riesgo; pero no de la mortalidad (p = 0,12) (Tabla 3).

Tabla 3 Regresión logística de morbilidades asociadas, según tratamiento prolongado de antibióticos empíricos. 

Discusión

En el Servicio de Neonatología del HGGB, aproxi madamente el 80% de los RNMBP recibieron terapia antibiótica empírica inicial, en el período analizado, cuya duración era desconocida. Los antibióticos se en cuentran entre los medicamentos más comúnmente prescritos en las unidades de cuidados intensivos neo-natales^1-2. Según Clark¹ los antibióticos más frecuente mente usados en recién nacidos como terapia antibió tica empírica inicial son la ampicilina y gentamicina; similar a lo observado en la población estudiada, con la excepción de la amikacina en reemplazo de la gentamicina. El motivo por el cual en nuestro centro utiliza mos desde hace algunos años amikacina en vez de gentamicina, se debe a que el aislamiento microbiológico tiene un porcentaje significativo de bacilos gram ne gativos no fermentadores y pseudomonas aeruginosa, microorganismos que son más sensibles a la amikacina que a la gentamicina.

En el presente estudio se plantea, al igual que en otras publicaciones^1,3, que un porcentaje elevado de recién nacidos prematuros que no tienen sepsis pre coz confirmada son innecesariamente expuestos al uso prolongado de antibióticos.

La utilización empírica inicial y prolongada de antibióticos en la población neonatal ha sido descri ta previamente como un posible factor de riesgo en el desarrollo de sepsis tardía, enterocolitis necrotizante y muerte^9-13. La administración empírica de antibióticos puede inducir una colonización aberrante del tracto gastrointestinal del neonato, mediante la inhibición o erradicación de bacterias protectoras y favorecer la proliferación de microorganismos potencialmente patógenos^4-8. Diversas investigaciones han determinado que el crecimiento excesivo de las especies patógenas es mayor después de tres días de exposición a los anti- microbianos^9,11.

Cotten y cols⁹ reportaron que la exposición a la terapia antibiótica empírica inicial prolongada mayor o igual a 5 días con hemocultivos negativos, se asoció con un aumento de la probabilidad del resultado com binado de NEC y/o muerte (OR: 1,50 [IC 95%: 1,22 1,83]); sólo de NEC (OR:1,34 [IC95%: 1,04-1,73]) y de muerte (OR: 1,86 [IC95%: 1,45-2,39]) en recién naci dos de extremo bajo peso al nacer (< 1.000 g). Por otra parte, Kuppala y cols¹¹ demostraron que la duración de la terapia antibiótica inicial mayor o igual a 5 días en neonatos prematuros menores de 32 semanas de gesta ción, con hemocultivos negativos en la primera sema na de vida, se asoció posteriormente a un aumento de sepsis tardía, NEC y muerte¹¹. Otro estudio¹⁰, de casos y controles, evaluó si la exposición a terapia antibiótica inmediatamente después del nacimiento era un factor de riesgo independiente de NEC, encontrando que la mayor duración de la antibioterapia, se asoció a mayor riesgo de sepsis tardía comprobada bacteriológicamen te, y de NEC¹⁰, concordante con los resultados de este estudio.

Ting y cols¹⁷, también analizaron la tasa de uso de antibióticos (días de antibióticos / días de hospitaliza ción), y encontraron que un aumento en el 10% de esta tasa se asociaba a mayor riesgo de resultados adversos. Consideraron como resultados adversos la retinopatía del prematuro en etapa 3 o mayor, la mortalidad, y el resultado compuesto (mortalidad y/o morbili dad significativa, como leucomalacia periventricular, displasia broncopulmonar, o retinopatía). También Cantey y cols¹⁸ evaluaron el impacto de la exposición a antibióticos en RNMBP, encontrando que por cada día adicional de antibióticos, después de alcanzada la mejoría clínica, aumentaba el riesgo de desarrollar displasia broncopulmonar, y que ésta fuera de mayor severidad¹⁸. Estudios similares en Egipto¹², Australia¹³ y México¹⁹ también han obtenido resultados concordan tes con las publicaciones anteriormente nombradas, confirmando el riesgo que implica la exposición pro longada de antibióticos en RNMBP. Los resultados de estas publicaciones^9-13,17-19 son similares a los hallazgos del presente estudio, en el que se observó que la expo sición prolongada (> 5 días) a antibióticos empíricos desde el nacimiento; aumentó el riesgo de sepsis tardía y NEC, OR = 1,88 y OR = 9,71 respectivamente. Cabe señalar, que en todos estos reportes^9-13,17-19, la pobla ción estudiada fue de similares características (RN de muy bajo o de extremo bajo peso). Por otro lado desta ca una tasa elevada de hemocultivos positivos (65,6%) entre los casos de sepsis clínica tardía en este estudio, siendo el microorganismo más frecuentemente aislado el Staphylocuccus coagulasa negativo, lo que concuerda con lo reportado en otros estudios^9,11,13.

Pese a la robusta evidencia existente en los estudios anteriormente mencionados^9-13,17-19, el uso excesivo e inadecuado de antibióticos empíricos es una realidad en muchos centros de salud. Un análisis clínico con una cohorte de 742 neonatos de extremo bajo peso al nacer, con hemocultivos negativos, reportó que el 60% de los neonatos recibió antibióticos empíricos por más de 3 días²⁰, concluyendo que la duración de la terapia antibiótica empírica inicial era una decisión institucio nal y no basada en signos y síntomas clínicos evidentes de infección²⁰.

Además de las consecuencias que la exposición pro longada a antibióticos puede significar para los neona tos, esta práctica clínica implica un costo importante para los recintos hospitalarios, tanto en insumos como en días de estadía^1,3,21-22. Por la información internacio nal y la obtenida en el estudio actual, no sería razona ble ni ético efectuar un estudio prospectivo controlado randomizado, pero si se podría realizar un estudio de casos y controles prospectivo, pero no randomizado, para determinar si el uso de antibióticos empíricos prolongados por 5 días o más se asocia a morbimortalidad. Por tanto, el uso adecuado y fundamentado de antibióticos, especialmente en los RNMBP, es una necesidad tanto clínica como institucional.

En los últimos años se ha generado mayor concien cia respecto al uso responsable de antibióticos, en es pecial en RNMBP²³. Es así como se han desarrollado distintas estrategias para la reducción en la indicación y duración de estos tratamientos. Una de ellas es la re evaluación y adecuación de las guías clínicas de diag nóstico y tratamiento de sepsis²⁴, o el desarrollo de modelos matemáticos predictivos²² que han logrado disminuir el uso y abuso de los antibióticos.

Recientemente en Chile también se han implemen tado estrategias para adecuar el uso de antimicrobia nos en las unidades de Neonatología²⁵, con lo cual se ha obtenido una reducción tanto en los casos de sepsis tardía, como en los costos asociados²⁵.

En conclusión, el uso de terapia antibiótica empí rica inicial > 5 días se asoció a un riesgo aumentado de sepsis tardía y NEC; pero no se encontró asociación con respecto a mortalidad. Es necesario evaluar y monitorear constantemente el uso criterioso de los anti bióticos empíricos iniciales en los RNMBP y suspender oportunamente la terapia si los hemocultivos son ne gativos y la condición clínica del neonato lo permite.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales: Los autores decla ran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación hu mana responsable y de acuerdo con la Asociación Mé dica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informa do: Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.