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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.89 no.6 Santiago dic. 2018

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41062018005001208 

ACTUALIDAD

Manejo respiratorio en atrofia muscular espinal: Cambio de paradigma en la era de las nuevas terapias específicas

Respiratory care in spinal muscular atrophy in the new therapeutic era

María Angélica Palomino1  2  4 

Claudia Castiglioni1  3  5 

1 Programa Trastornos Motores y Enfermedades Neuromusculares, Clínica Las Condes, Chile.

2 Neumólogo Pediatra. Depto. de Pediatría. Clínica Las Condes, Chile.

3 Neurólogo Pediatra. Depto. Neurología Pediátrica. Clínica Las Condes, Chile.

4 Departamento de Pediatría Norte. Universidad de Chile, Chile.

5 Departamento de Pediatría Sur. Universidad de Chile, Chile.

Resumen:

La atrofia muscular espinal (AME) es la enfermedad genética mortal más frecuente en lactantes, con severidad variable. Se clasifica en cuatro subtipos: tipo 0 de inicio prenatal y recién nacido ya afecta do, con ausencia de esfuerzo respiratorio y ningún desarrollo motor, tipo 1 de inicio en menores de 3 meses que no logran sentarse, tipo 2 que logran sentarse, pero no caminar y tipo 3 que consiguen caminar. La causa más seria de morbimortalidad es la neumonía y la insuficiencia respiratoria. La información a los cuidadores debe contemplarse desde el diagnóstico, para la toma de decisiones anticipadas. Los objetivos del manejo incluyen el estímulo de la tos, evitar la deformación de la caja torácica, la hipoventilación, y tratar oportunamente las infecciones respiratorias, el trastorno de de glución, el reflujo gastroesofágico y la malnutrición. El objetivo de esta actualización es discutir los nuevos desafíos en cuidados respiratorios con un enfoque preventivo, considerando la reciente dis ponibilidad de tratamientos específicos -oligonucleótidos antisentido nusinersen- y otros que están en desarrollo, incluída la terapia génica.

Palabras clave: Atrofia muscular espinal; Enfermedad neuromuscular; Enfermedad de Werdnig Hoffmann; Enfermedad pulmonar restrictiva; Ventilación no invasiva; Ventilación invasiva; Asistencia mecánica de la tos; Nusinersen

Abstract:

Spinal muscular atrophy (SMA) is the first inherited cause of mortality in infants, with four subtypes: SMA0 prenatal onset, SMA1 babies less than 3 months non sitters, SMA2 sitters and SMA3 walkers. Pneumonia and respiratory insufficiency are the most severe complications. Informed parental de cisions are relevant. Respiratory management includes cough assistance, prevention of lung under development due to chest deformity, prompt treatment of respiratory infections, hypoventilation, swallow problems, gastro esophageal reflux and malnutrition. In view of the FDA and EMA approval of the nonsense oligonucleotides nusinersen, the first specific treatment for SMA and the future with gene therapy and others under development, we need to optimize preventive respiratory manage ment with the new standard of care.

Keywords: Spinal Muscular Atrophy; Neuromuscular disease; Werdnig Hoffmann’s Disease; Airway clearance; Mechanical cough assistance; Pneumonia; Respiratory failure; Restrictive lung disease; Non-invasive ventilation, Invasive ventilation; Nusinersen

Introducción

La atrofia muscular espinal (AME) es una enferme dad neurodegenerativa de herencia autosómica rece siva que ocasiona muerte progresiva de las motoneuronas originadas en la médula espinal y región bulbar con la consecuente debilidad muscular. Es la primera causa genética de mortalidad en lactantes principal mente debido a complicaciones respiratorias. Su inci dencia es de 1/10.000 nacimientos y su prevalencia es de 1-2/100.000 personas. Los pacientes con AME tipo 1 o enfermedad de Werdnig Hoffmann representan el 50% de todos los tipos de AME. La historia natural de la enfermedad en estos niños nos ha enseñado que fa llecen antes de los 24 meses de edad por insuficiencia respiratoria, a menos que reciban cuidados clínicos preventivos; el pronóstico vital de estos pacientes se ha modificado significativamente con la incorporación de apoyos nutricionales y respiratorios consensuados por grupos de expertos en el mundo, creando consensos de estándar de manejo en pacientes con AME1-5. Un porcentaje creciente de estos niños vive más allá de los 2 años.

En la actualidad nos encontramos enfrentados a un cambio significativo en la manera como entende mos la enfermedad, gracias al vertiginoso desarrollo de diversas terapias específicas que están cambian do radicalmente lo que conocíamos como su historia natural6-8. Los tratamientos específicos modificadores de la enfermedad incorporan el desarrollo de nuevas moléculas y estrategias terapéuticas altamente especí ficas como el incremento de la proteína SMN a través de modificaciones del splicing del RNA mensajero o la terapia génica. Respaldado por ensayos clínicos multi-céntricos de varios años, muchos de ellos de gran efec tividad en los análisis provisorios, permitieron que en diciembre del año 2016 se aprobara por la FDA el uso de nusinersen (spinraza) de uso intratecal en pacientes con AME siendo la primera terapia específica para esta enfermedad9-11. Recientemente en octubre del 2018 AveXis, Inc., una compañía de Novartis, solicitó ofi cialmente la aprobación por la FDA de AVXS-101 para pacientes AME tipo 1. Esta terapia reemplaza a través de una única dosis intravenosa, el gen de sobrevida de neurona motora SMN1 que esta ausente o mutado en pacientes con AME12. Es bajo esta perspectiva que he mos querido realizar esta actualización, para resaltar la importancia de los cuidados respiratorios en AME, ya no desde lo reactivo, sino desde lo preventivo, a la luz de los desafíos impuestos frente la emergencia de es tas nuevas terapias; los pediatras deben aumentar los esfuerzos por perfeccionar las atenciones en salud de estos pacientes y optimizar sus condiciones globales a la espera de estos tratamientos específicos.

Formas de presentación

La severidad de las manifestaciones clínicas en AME es un continuo. Existe espectro amplio en relación al grado de debilidad muscular de extremidades y al compromiso respiratorio, con un desarrollo cog nitivo normal. Se han definido cuatro subtipos prin cipales en la población pediátrica. AME tipo 0 es de inicio en el período prenatal y al nacer los pacientes no presentan esfuerzo respiratorio, requieren ser ventila dos y no presentan ninguna actividad motora, por lo que habitualmente fallecen en las primeras semanas de vida. AME tipo 1 se presenta en menores de 3 meses y son incapaces de sentarse. AME tipo 2 aparece en niños que se sientan, pero no logran caminar. La AME tipo 3 se diagnostica en niños que logran caminar de manera independiente7,8,13.

Genética

Esta enfermedad es consecuencia de una deleción o mutación homocigota del gen de sobrevida de la moto-neurona (SMN1) ubicado en el brazo largo del cromo soma 5. La región del cromosoma 5 donde esta asen tado el gen SMN1 es una región inestable que alberga una duplicación invertida única a los seres humanos de 500 kilobases donde se encuentra el gen SMN2, copia en espejo centromérica de SMN1. Ambos genes difieren solo en un cambio nucleotídico en la secuencia co dificante en el exón 7, que afecta el splicing o empalme, provocando la exclusión del exón 7 en la transcripción de la proteína del gen SMN2. La proteína truncada ori ginada de SMN2 entonces se degrada rápidamente en un 80% a 90% de las veces. El 10% de proteína SMN completa que produce la trascripción del gen SMN2 no alcanza a compensar la ausencia de proteína producida por la deleción de SMN1 . Debido a que el gen SMN2 se encuentra en varias copias en el ser humano desde 1 hasta mas de 5, el gen SMN2 es un modificador de gravedad de la enfermedad existiendo una correlación inversa entre la severidad de la enfermedad y el núme ro de copias de SMN3,7,8.

Compromiso respiratorio

El compromiso respiratorio en la AME es de causa multifactorial con mecanismos relacionados entre sí. Los músculos respiratorios están comprometidos de forma variable, dependiendo del tipo de AME y del estado de la enfermedad: músculos inspiratorios, es piratorios, bulbares, con un diafragma proporcional mente más fuerte. El desbalance entre la contractilidad diafragmática y la distensibilidad de la caja torácica fa vorece el desarrollo del tórax acampanado y la depre sión esternal o pectus excavatum. Esto es especialmente importante en AME 1 y 2. En AME 1 la insuficiencia respiratoria es inevitable, en AME 2 es frecuente, especialmente frente a intercurrencias virales, e infrecuente en AME 37,8,13. La debilidad de los musculos inspiratorios-intercostales- favorecen el desarrollo de atelectasias, la disminución de la distensibilidad torácica y por lo tanto de la capacidad vital (CV). Aparece rigi dez y fibrosis de tendones, ligamentos y articulaciones costales, con acortamiento de las fibras musculares. La respiración que es de tipo diafragmático, se hace paradojal, rápida, superficial y sin suspiros, lo que aumenta el trabajo respiratorio y la fatiga, el tiempo inspiratorio y la ventilación de espacio muerto. Los músculos abdo minales e intercostales débiles reducen el reflejo de la tos.1,4,14 La actividad diafragmática se hace insuficiente en posición supina, ocurriendo inicialmente durante el sueño. En AME 1 existe además compromiso bulbar, el que es variable en AME 2. Esto causa alteración de la deglución de saliva y alimentos, alteraciones respirato rias del sueño, que son de origen central, obstructivas o mixtas. Durante el sueño con movimientos oculares rá pidos (REM), por la disminución del volumen corrien te en pacientes con disfunción diafragmática severa aparece hipoventilación, eventos hipóxicos, retención de bicarbonato y depresión del centro respiratorio. En inspiración aparecen eventos obstructivos por la pre sión negativa que se ejerce sobre una faringe y laringe débil, produciendo el colapso de la vía aérea superior15. Como estos eventos aparecen inicialmente durante el sueño se recomienda investigarlos activamente1,4. La escoliosis es una complicación frecuente en pacientes con AME debido a la debilidad de la musculatura de tronco, abdominal, paravertebral y respiratoria. Esta aparece casi siempre en los pacientes con AME tipo 2, contribuyendo a la limitación respiratoria restrictiva y al desarrollo de atelectasias1,4,16,17. Si bien en años ante riores se debía esperar el término del crecimiento para someter a los pacientes a una artrodesis definitiva, hoy la tendencia es intervenir en forma más precoz a estos pacientes con barras crecedoras o magnéticas que per miten optimizar los problemas ventilatorios y el confort3,18. La AME es una enfermedad neurodegenerativa con una progresión del deterioro lenta, sobre todo en pacientes con AME tipo 2 y 3; los pacientes presentan mesetas de estabilidad de años, con una disminución lenta de la capacidad vital y de otros parámetros. Parte de este deterioro se relaciona a la insuficiente ganancia de fuerza y masa muscular para alcanzar las deman das asociadas al crecimiento y desarrollo normal del niño1,4,14..

Evaluación de la función respiratoria

En lactantes o niños muy débiles la evaluación de la función respiratoria es inicialmente clínica. Se debe vigilar la efectividad de la tos, la frecuencia respirato ria, la respiración paradojal y el intercambio gaseoso4.

Tos

La tos se afecta precozmente y los factores que in fluyen en la eficacia de ella son la CV, la capacidad de insuflación máxima (CIM) y la presión inspiratoria máxima (PIMax), siendo menos importante la presión espiratoria máxima (PEMax). En niños mayores de 12 años se realiza a través del pico flujo de tos (PFT) con un flujómetro portátil o con el neumotacómetro utilizado para la realización de la espirometría. Valores de PFT menores a 270 L/min predice un mayor riesgo de complicaciones respiratorias y si el PFT es menor a 160 la tos es inefectiva19,20.

Función pulmonar

La CV es un buen indicador de avance de la en fermedad y de necesidad de ventilación no invasiva (VNI). Se mide en posición erguida y en decúbito su pino desde los 4 a 6 años; una diferencia de 20% evidencia la disfunción diafragmática. Una CV < 1,1 litro predice un riesgo mayor de complicaciones durante las infecciones respiratorias. En pacientes con escoliosis se recomienda la estimación de la talla por envergadura o longitud cubital. Es necesario considerar los valores de referencia utilizados en cada laboratorio de función pulmonar1,2,4.

Fuerza de músculos respiratorios

Su evaluación se realiza a través del PIMax y PEMax. El paciente realiza un esfuerzo inspiratorio máxi mo a partir de espiración completa y esfuerzo espira torio máximo después de una inspiración completa; la maniobra de PIMax se realiza desde volumen residual, mientras que la de PEMax desde capacidad pulmonar total. Una PIMax disminuida refleja debilidad de los músculos inspiratorios, principalmente del diafragma y la PEMax de los músculos espiratorios, incluidos los abdominales. La PIMax es una maniobra simple, sin embargo requiere de coordinación entre el técnico y el paciente y requiere de aprendizaje18. Una técnica com plementaria a la PIMax es la medición de la presión inspiratoria nasal máxima (SNIP o sniff nasal inspira tory pressure), que es la medición de la presión genera da en la nariz al realizar una inhalación forzada desde capacidad residual funcional. No requiere de coordi nación, no participa la musculatura facial y no se altera frente a problemas de la vía aérea superior21.

Trastornos respiratorios del sueño

La polisomnografía es esencial para la pesquiza de las apneas centrales, obstructivas o mixtas. Una alternativa de menor costo, especialmente para el segui miento, es la poligrafía que permite realizar el estudio en la casa.4

Manejo respiratorio

La aproximación de un equipo multidisciplinario de neurólogo, pediatra neumólogo, fisiatra, kinesiólogo expertos en terapia respiratoria y motora, nutriólogo, cirujano de columna entre otros y la educación de los cuidadores y/o pacientes en esencial. Los padres deben ser informados y preparados en forma progre siva sobre los el objetivos de los tratamientos, para la toma de decisiones anticipadas3,4. El neumólogo debe involucrarse en el manejo proactivo inmediatamente después del diagnóstico. En AME 1 el objetivo es me jorar la calidad de vida. Con la disponibilidad en un futuro cercano de las nuevas terapias específicas este concepto cambiará8. Las evaluaciones deben ser periódicas, mensuales en AME 1 y cada 3 a 6 meses en AME 2 y 3, con el fin de adelantar los problemas que presentarán. Desde el punto de vista respiratorio esto incluye la ausencia del reflejo de tos y eliminación de secreciones respiratorias, la deformación de la caja to rácica en una etapa crítica del desarrollo pulmonar, la hipoventilación del sueño y las infecciones respirato rias (Tabla 1). Las atelectasias aumentarán aún más la debilidad muscular, con una recuperación que puede tomar varias semanas una vez resuelta la infección. Se debe detectar y tratar la alteración de la deglución y el reflujo gastroesofágico que favorece la aspiración pulmonar1-4. La desnutrición, frecuente en la formas más severas de AME puede aumentar la debilidad muscular22. La escoliosis progresiva, la distensión abdominal producida por fecalomas y la obesidad son factores que disminuyen la CV1,3,4. En adolescentes con AME 2 y 3 es frecuente observar obesidad que favorece los tras tornos respiratorios del sueño4. No existe correlación directa entre la alteración pulmonar y la necesidad de asistencia ventilatoria. La evidencia existente se basa en series de casos y en consensos de expertos que se han ido modificando a la luz de las nuevas terapias4,23. Las vacunas necesarias incluyen neumococo y anualmente influenza. Se ha sugerido considerar en algunos casos el uso de anticuerpos monoclonales contra el virus res piratorio sincicial1,4.

Tabla 1 Manejo preventivo de las complicaciones respiratorias en atrofia muscular espinal. 

Tos y manejo de secreciones

Los cuidadores se deben entrenar en la aspiración de secreciones, en la asistencia manual de la tos con ambú o idealmente con el asistente mecánico de la tos insufflator-exsufflator o Cough Assist (MI-E). Esto se debe realizar diariamente para evitar la formación de tapones mucosos y microatelectasias1,2,4. La expansión del tórax es necesaria para mantener su distensibilidad y promover el crecimiento pulmonar22. La asistencia mecánica de la tos a través de una interfase oronasal puede ser utilizada desde lactantes, ya sea en forma diaria para la expansión del tórax y durante las infec ciones respiratorias, aumentándola si la saturación de oxígeno cae bajo 95%4,26,27. La cooperación se obtiene desde los 2 años, sin embargo, en menores de 12 me ses es necesario ajustarlo a los esfuerzos inspiratorios y espiratorios. Las presiones efectivas deben aumentarse rápidamente desde ± 30 a ± 40-60 cm H2O según to lerancia. El objetivo es lograr una expansión rápida y completa, y luego eliminar totalmente el aire del tórax. El uso del MI-E debería ser un estándar de manejo en AME 11,2,4. El glicopirolato puede ser útil para reducir las secreciones oro faríngeas y salivación excesiva, en dosis adecuadas, evitando que las secreciones se resequen4.

Asistencia ventilatoria

La ventilación mecánica no invasiva (VNI) debe iniciarse cuando hay evidencia de hipoventilación noc turna cuyos síntomas son despertares, cefalea matinal, fatiga, somnolencia diurna y dificultad en la concen tración. Esto debería ser evaluado mediante una po lisomnografía o poligrafía. Los gases matinales son de baja sensibilidad y molestos para el niño, sin embargo podría ser de utilidad la medición de PCO2 de forma no invasiva2,4. La VNI es necesaria además cuando exis te dependencia para gatillar un flujo de aire adecuado, cuando hay descompensaciones con atelectasias que re quieren la administración de oxígeno, para lograr una extubación exitosa, en anticipación a la descompensa ción por infección respiratoria, en el manejo perioperatorio de una gastrostomía o cirugía de escoliosis, en dependencia de ella o para dar de alta al domicilio con cuidados paliativos1,4,25. Los consensos internaciona les sugieren que también debería iniciarse si existe tos inefectiva, pectus y tórax acampanado y/o respiración paradojal1,2,4. El ventilador portable debe ser siempre bi-nivel1,2,4. Las presiones inspiratorias inicialmente bajas, deben ser aumentadas rápidamente hasta lograr que desaparezca la respiración paradojal; esto ocurre generalmente sobre 12 o 14 cm H2O, aumentando a 16-20 cm de H2O según la edad del niños, mantenien do una span o presión de soporte -IPAP-EPAP- mayor a 10 cm de H2O. Esto facilita la eliminación de CO2 y mantiene el tamaño de la caja torácica y pulmonar. El volumen corriente ideal para estos pacientes es alto y oscila entre 8 y 12 ml/kg. El ventilador debe tener frecuencia respiratoria de respaldo y debe programarse una o dos respiraciones bajo la respiración espontánea en vigilia. La VNI a través de una interface nasal en AME 1 debe iniciarse precozmente. Para evitar la falta de tolerancia a la interface deben utilizarse las másca ras nasales o almohadillas con materiales suaves para evitar las lesiones de la cara, considerando tener al me nos dos tipos. La disfunción bulbar y la alteración de la deglución son contraindicaciones relativas de VNI2,4,26.

Morbilidad asociada

La nutrición óptima es indispensable. El índice de masa corporal objetivo en estos pacientes está entre percentil 25 y 50. Se debe evitar la obesidad frecuente en AME 2 y 322. En los casos más severos por disfun ción bulbar con la debilidad de la lengua, dificultad para abrir la boca y pobre control de la cabeza apa recerá alteración de deglución o demoras excesivas en la alimentación, que obligan a planificar una gastrostomía precoz, asociada o no a cirugía de Nissen. Se debe buscar y tratar el reflujo gastroesofágico. Las complicaciones gastrointestinales también consideran la alteración de la motilidad intestinal que favorece la constipación4.

Infecciones respiratorias

Las neumonías y atelectasias son frecuentes y están generalmente relacionadas a las infecciones virales y/o a eventos aspirativos.1,2,4 Las aproximaciones terapéu ticas son cada vez menos controversiales. El desarrollo de obstrucción de la vía aérea por tapones mucosos y atelectasias por el aumento de secreciones favorece la hipoventilación alveolar e hipercapnia, con dismi nución del volumen corriente y el aumento de la fre cuencia respiratoria. Si la saturación de oxígeno baja de 95%, esto se debe a la hipoventilación o a la altera ción de la relación ventilación-perfusión por aumento de secreciones, atelectasias o neumonía. La fatiga mus cular aumenta, favoreciendo aún más las atelectasias que llevan a hospitalización, intubación endotraqueal y, en ocasiones, la muerte. Es por esta razón que cuan do aparece la respiración paradojal será necesario el apoyo ventilatorio. Es importante monitorizar la sa turación de oxígeno y mantenerla sobre 95%, utili zando la tos asistida a fin de evitar hospitalizaciones. No se recomienda administrar oxígeno suplementario en la casa ya que esto puede aumentar la hipercapnia. Si no logran revertir la saturación de oxígeno con la estimulación de la tos será necesario tratamiento hos pitalizado. La administración de antibióticos en estos pacientes tiene un umbral más bajo que en niños sin esta patología, si bien no hay evidencias de su utilidad. En aquellos usuarios de VNI nocturna será necesario aumentarla a las horas diurnas, con el fin de evitar la intubación endotraqueal y la ventilación mecánica in vasiva. Si la intubación es inevitable, podría extubarse hacia la VNI continua con un span sobre 10 cm H2O, siempre y cuando la saturación de oxígeno esté sobre 94% en aire ambiental y la pCO2 sea normal, las secre ciones sean escasas y no exista atelectasia, de acuerdo a lo propuesto por Bach27. Si el paciente aún requiere oxigenoterapia para mantener saturación arterial sobre 95% debe intensificarse la kinesiterapia respiratoria y el uso del asistente de la tos. Se intentará la extubación a su interface habitual, pero en ocasiones será necesa rio utilizar transitoriamente una interface facial total. El protocolo de Bach incluye el uso del MI-E a través del tubo endotraqueal tan frecuente como sea necesa rio, con presiones +-25-+-30 cm de H2O hasta revertir la desaturación, extubación si está afebril, sin signos de infección bacteriana, sin requerimientos de oxíge no, con mejoría de la radiografía de tórax, sin depre sores respiratorios, mínima necesidad de aspiración, idealmente menos de 1 a 2 cada 8 h, y escasa coriza, monitorizar la saturación de oxígeno como guía de drenaje postural, kinesiterapia respiratoria y uso del MI-E para revertir cualquier desaturación debido a un tapón mucoso. Si se requiere reintubar, el protocolo se utiliza para un segundo intento de extubación. La kinesiterapia, el uso frecuente del asistente de la tos y la aspiración de secreciones nasofaríngeas debe mante nerse aun después de la extubación, planificando el alta una vez que la saturación esté sobre 95% por 24-48 h27.

Aspectos éticos

En pacientes con atrofia muscular de mayor gra vedad como AME 1, luego del diagnóstico los padres luego de informarse de la enfermedad y junto al equipo tratante deben evaluar las alternativas terapéuticas: his toria natural con intervención mínima, traqueotomía y ventilación mecánica invasiva crónica o soporte ventilatorio no invasivo acompañado de la asistencia me cánica de la tos. Un sicólogo experto dará contención emocional a los padres y al equipo médico, ayudando a la comprensión e integración de la información29-30. Estas decisiones se han visto alteradas con advenimien to de las nuevas terapias específicas.8

Nuevas terapias

La comunidad médica y científica ha sido testigo de mejoras clínicas notables en pacientes con AME a par tir de dos nuevas estrategias de tratamiento para au mentar la proteína SMN: una de ellas mediante la mo dulación del splicing de los pre-ARNm de SMN2 utili zando oligonucleótidos antisentido (ASO) y la segunda a través de la transducción de motoneuronas con virus adeno asociados complementarios 9 (scAAV9) que son capaces de expresar el ADNc de SMN18-12.

Oligonucleótidos antisentido

La primera de las terapias utiliza oligonucleótidos antisentido para mejorar la inclusión del exón 7 du rante el splicing de los ARNm de SMN2. Los ASO son ácidos nucleicos de una sola hebra diseñados para hi- bridar con su secuencia de ARN diana mediante el aco plamiento de bases. La identificación de un elemento regulador negativo en el intrón 7, el silenciador de em palme intrónico N1 (ISS-N1) fue clave para compren der los mecanismos reguladores del splicing del exón 7 de SMN231. Nusinersen es un oligonucleótido diseña do para hibridizar con ISS-N1 y de esta manera alterar por impedimento estérico la unión del represor del splicing, incrementando la inclusión del exón 7 y per mitiendo la expresión de una proteína SMN completa. Como los ASO no atraviesan la barrera hematoencefálica la administración de esta molécula requiere la vía intratecal. La capacidad de nusinersen de distribuirse eficientemente en el sistema nervioso central fue de mostrada por trabajos en roedores y primates en el que se observó una eficiente distribución y penetración de la molécula a lo largo de la médula espinal y motoneuronas32. El protocolo de administración de Nusinersen contempla una dosis de carga repartida en dos meses y terapia de mantención cada 4 meses. Los ensayos clí nicos demostraron altos niveles de seguridad y eficacia de este producto lo que llevó a la aprobación para la comercialización e indicación como tratamiento en AME tipo 1, 2 y 39-11. Cabe destacar el ensayo clínico NURTURE entre los diversos ensayos clínicos dise ñados con nusinersen. En este ensayo aun en curso, fase 2 abierto (Nurture, NCT02386553) se analizaron los efectos de nusinersen en 25 bebés presintomáticos con AME tipo1 o 2. El análisis provisorio de octubre del año 2017 estableció que de los 9 niños que habían completado el análisis al día 365, ninguno había falle cido o requerido intervención respiratoria, todos po dían sentarse, cinco podían gatear, tres podían pararse solos, cinco podían caminar con apoyo y dos podían caminar independientes33. Estos resultados confirman que el inicio precoz de tratamiento con nusinersen proporciona mayores beneficios clínicos que en etapas mas avanzadas y sintomáticas de la enfermedad.

Terapia génica

En los últimos años varios grupos de investiga ción han demostrado con éxito la transfección del gen SMN1 a través de la inyección endovenosa sistémica de un virus adeno-asociado (scAAV)34. Los AAV son una familia de virus no patógeno, pequeños, de ADN de una sola hebra, sin envoltorio y que requieren la coin fección de un adenovirus “ayudante” para la replicación. Varias razones inclinaron a los investigadores a utilizarlos como vectores virales de terapia génica. Una de estas es su potencial para transducir neuronas, las otras son la mínima integración al genoma del hués ped que reduce la preocupación por la oncogénesis, y la baja respuesta inflamatoria e inmune que presentan, lo que mejora su tolerancia en comparación con otros vectores virales. El reemplazo de gen SMN1 por un vector viral scAVV9, transportador del gen humano demostró ser exitoso en restaurar los niveles de proteína SMN. Este vector inyectado por vía endovenosa en dosis única logra traspasar la barrera hematoencefálica e infecta eficazmente las motoneuronas logran do de esta manera restaurar niveles más adecuados de proteína SMN. Después de pasar con éxito los ensayos preclínicos el año 2014, se dio inicio al primer ensayo clínico en humanos para la administración sistémica de AAV935.

El ensayo de transferencia de génica de Avexis AAV9-SMN fue un ensayo piloto abierto de 15 recién nacidos con AME menores de seis meses con la inten ción de estudiar la dosis, la seguridad de la dosis úni ca de scAAV9-SMN intravenosa y proporcionar una visión temprana de la eficacia según la duración de la supervivencia y la función motriz. Tres pacientes tole raron bien una dosis baja de genomas viral (6,7 X 1.013 vg/kg de peso corporal), lo que otorgó la aprobación para una dosificación mas alta a los siguientes 12 niños (2 X 1.014 vg/kg de peso corporal). El ensayo sigue en curso, pero ya se ha comunicado que todos los lactan tes actualmente sobre los 20 meses de edad están vivos y 11 de los 12 en el grupo de dosis más alta tenían ga nancias significativas en la función motora nunca antes observada para estos pacientes. Once niños lograron sentarse de forma independiente, 9 rodar y 2 caminar independientemente12.

Otras estrategias terapéuticas

Estas incluyen terapia con células madres, molécu las neuroprotectoras y compuestos que aumentan la fuerza muscular8. El desarrollo de intervenciones tera péuticas futuras dependerá de una comprensión más acabada de otros factores modificadores del fenotipo de la enfermedad, aparte del ya conocido gen SMN2. Los estudios preclínicos, realizados en el modelo de ratón “delta 7” portador del transgen SMN2 humano, así como los resultados obtenidos en los ensayos NUR TURE de Biogen para pacientes pre-sintomáticos y el ensayo de vector viral AVV9 de avexis para lactantes con AME1, nos indica que mientras más precoz es el reemplazo de la proteína SMN normalmente dismi nuida en este cuadro, mayores son los efectos en el gra do de reversión del fenotipo. Esto sugirió la existencia de ventanas terapéuticas estrechas que han debido ser consideradas en los diseños y criterios de inclusión de los ensayos clínicos actualmente en curso. También ha acelerado la implementación del tamizaje neonatal de AME en varios países.

Los potenciales efectos del aumento de la proteína SMN en etapas más tardías, en fenotipos clínicos me nos severos de la enfermedad, donde cambios menores en la fuerza muscular pueden modificar en forma sig nificativa funciones que mejoran la vida de los pacien tes, se encuentra aún en etapa de estudio. Hoy existen más de 17 ensayos clínicos en AME en diferentes etapas preclínicas y clínicas8.

Conclusiones

Estamos siendo testigos de un cambio de paradig ma en el cuidado de los pacientes con AME. Ellos están ya accediendo o lo harán en un futuro a terapias espe cíficas, por lo tanto la historia natural de la enfermedad cambiará si son intervenidos en forma precoz. Para que las nuevas terapias alcancen el mayor efecto en los pacientes es indispensable la implementación de un manejo multidisciplinario proactivo y preventivo de las numerosas complicaciones médicas de esta enfer medad progresiva. La reciente actualización de los cui dados en AME, orientan sobre el manejo respiratorio, nutricional, ortopédico, el uso de suplementos nutricionales, manejo de condiciones agudas y quirúrgicas en estos pacientes1,4. Los pediatras debemos estar aten tos a estos cambios, adaptándonos a este tiempo “intermedio” mientras nos organizamos como país para que los niños con AME accedan a un diagnóstico pre coz, ojalá con pesquisa neonatal, y a estos tratamientos específicos de alto costo36. Mientras tanto nuestra labor es optimizar el diagnóstico precoz y avanzar hacia un manejo preventivo, evitando las complicaciones que deteriorarán aun más la calidad de vida. Los pilares del manejo respiratorio son la estimulación de la tos, el tratar la hipoventilación nocturna y manejar opor tunamente las infecciones respiratorias, el trastorno de deglución, el reflujo gastroesofágico y la malnutrición. El uso precoz de presión positiva y la estimulación de la tos favorecen el desarrollo adecuado de la caja torácica lo que permite el crecimiento pulmonar en los prime ros años de la vida que son críticos para el desarrollo pulmonar. Dado que la morbilidad y mortalidad está dada fundamentalmente por las complicaciones respi ratorias, es que debemos estar atentos a estos cambios para así optimizar los cuidados no invasivos y proacti vos desde el momento del diagnóstico. Las considera ciones éticas aun no están resueltas en esta patología, es por esta razón que los padres deben tomar decisiones bien informadas.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Referencias

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Recibido: 10 de Noviembre de 2018; Aprobado: 12 de Noviembre de 2018

Correspondencia: María Angélica Palomino. E-mail: mpalomino@clinicalascondes.cl.

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