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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.89 no.6 Santiago dic. 2018

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41062018005001002 

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Hijos de madres con enfermedad de Basedow Graves

Newborn of mothers with Graves’ disease

Carola Goecke1 

Francisca Grob1 

1 Pontificia Universidad Católica de Chile, Facultad de Medicina, Escuela de Medicina, División de Pediatría. Santiago, Chile.

Resumen:

Introducción:

La causa más frecuente de hipertiroidismo congénito es la enfermedad de Basedow Graves (EG) materna, en la que anticuerpos anti receptor de hormona tiroestimulante (TSH) (TRAb) atraviesan la placenta estimulando al receptor de TSH fetal y/o neonatal para producir hormonas ti roideas. La disfunción tiroidea en estos pacientes se confirma con el aumento de las concentraciones de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) acompañado de niveles de TSH suprimida.

Objetivos:

Carac terizar la evolución clínica y bioquímica de los recién nacidos (RN) hijos de madres con EG, y sugerir recomendaciones respecto al tratamiento y seguimiento.

Material y Método:

Se realizó una revisión de la literatura usando la base de datos MEDLINE, identificando artículos que incluyeran más de 30 RN de madres con EG y describieran su evolución. Se agregaron además revisiones del tema enfati zando la evaluación y manejo de los hijos de madres con EG.

Resultados:

Se incluyeron 9 estudios de cohorte que incorporaron 790 embarazadas. Hubo heterogeneidad entre los trabajos; un porcentaje variable de los hijos desarrolló tirotoxicosis neonatal, la que fue más frecuente cuando las madres presentaron concentraciones elevadas de TRAb. El tratamiento de los RN se inició según diferentes criterios. La literatura recomienda tratar los casos de hipertiroidismo clínico y considerarlo en casos de hipertiroidismo bioquímico.

Conclusión:

Los hijos de madres con EG y TRAb elevados deben ser evaluados por la probabilidad de desarrollar tirotoxicosis neonatal. Se sugiere controlar función tiroidea periódicamente durante el primer mes de vida y tratar los pacientes con hipertiroidismo clínico y bioquímico.

Palabras clave: Hipertiroidismo fetal; Hipertiroidismo neonatal; Enfermedad de Graves neonatal; Tirotoxicosis neonatal; Hijo de madre hipertiroidea

Abstract:

Introduction:

The most frequent cause of congenital hyperthyroidism is maternal Graves’ disease (GD), in which thyroid stimulating hormone (TSH) receptor antibodies (TRAb) cross the placenta and stimulate the fetal and/or neonatal TSH receptor to produce thyroid hormones. Thyroid dys function in these patients is confirmed by increased thyroxine (T4) and triiodothyronine (T3) levels accompanied by suppressed TSH levels.

Objective:

To characterize the clinical and biochemical evo lution of newborns of mothers with GD and to suggest recommendations regarding treatment and follow-up.

Material and Method:

A literature review using the MEDLINE database was made, iden tifying scientific articles that included more than 30 neonates of mothers with GD and described their evolution. In addition, a review of the topic with an emphasis on the evaluation and management of these patients was included.

Results:

Nine cohort studies were included, with a total of 790 pregnant women. There was high heterogeneity among the studies. A variable percentage of newborns deve loped neonatal thyrotoxicosis, which was more frequent in those patients whose mothers had high levels of TRAb. The treatment of newborns was initiated according to different criteria. The literature recommends treating cases of clinical hyperthyroidism and considers it in cases of biochemical hy perthyroidism.

Conclusion:

Children of mothers with GD and high TRAb should be evaluated due to the likelihood of developing neonatal thyrotoxicosis. It is suggested to monitor thyroid function periodically during the first month of life and treat patients with clinical and biochemical hyper thyroidism.

Keywords: Fetal hyperthyroidism; Neonatal hyperthyroidism; Neonatal Grave’s disease; Neonatal thyrotoxicosis; Neonates born to mothers with Graves ‘disease

Introducción

El hipertiroidismo congénito es una enfermedad poco frecuente, pero potencialmente severa. Su frecuencia es menor que la del hipotiroidismo congénito, pero su impacto en el crecimiento y el desarrollo puede ser tanto o más grave1. El exceso de hormonas tiroideas durante el periodo de recién nacido (RN) puede in terferir con el crecimiento y maduración cerebral, con secuelas neuro-anatómicas y en el neurodesarrollo2. Además, las hormonas tiroideas podrían aumentar la osteogénesis y de esta manera producir craneosinostosis.

La causa más frecuente de hipertiroidismo congénito es la enfermedad de Basedow Graves (EG) ma terna, en que anticuerpos anti receptor de hormona tiroestimulante (TSH) (TRAb) atraviesan la placen ta y estimulan al receptor de TSH fetal y/o neonatal para producir hormonas tiroideas3. Estos anticuerpos pueden ser inmunoglobulinas del tipo estimulante o inhibitorio, y va a depender del ensayo que se utilice para determinarlos si es capaz de diferenciarlos o no4. Existen otras formas menos frecuentes de hipertiroidismo neonatal, causadas por variantes patogénicas activantes del receptor de TSH o del gen que codifica para la subunidad alfa de la proteína G (GNAS1), las que que inducen la activación constitutiva de cascadas de señalización intracelular, y en que los marcadores de autoinmunidad se encuentran negativos en el RN y su madre. Su presentación puede ser familiar y hereda da de manera autosómica dominante, o producida por variantes patogénicas de novo5.

Además del riesgo de desarrollar hipertiroidismo, los hijos de madres con EG también pueden presentar hipotiroidismo, tanto primario como central. El hipotiroidismo primario, habitualmente es de curso tran sitorio, y se produce por una inhibición en la síntesis de hormonas tiroideas fetales y/o neonatales debido al paso transplacentario de las drogas antitiroideas usa das por la madre durante el embarazo o por el paso de otros anticuerpos antitiroideos inhibitorios además de los TRAb6. En casos de hipertiroidismo materno seve ro, el RN puede presentar un hipotiroidismo central, secundario a la inhibición del eje hipotálamo-hipofisario-tiroideo fetal/neonatal debido a concentraciones elevadas de hormonas tiroideas maternas circulantes que atraviesan la placenta e inhiben la síntesis de TRH y/o TSH7. Su incidencia se estima en 1:35.0008, y al igual que el hipotiroidismo congénito clásico, puede producir daño al cerebro en desarrollo con grados va riables de discapacidad intelectual.

El objetivo de este artículo es realizar una revisión de la literatura sobre la evolución clínica y bioquímica de los RN hijos de madres con EG, y sugerir recomen daciones de seguimiento y manejo de este grupo de pacientes.

Material y Método

Para la elaboración de esta revisión, un investiga dor en forma imparcial revisó la base de datos MEDLI NE a través de PubMed, utilizando las palabras claves: “Hipertiroidismo neonatal”, “Enfermedad de Graves neonatal”, “Tirotoxicosis neonatal” e “Hijo de madre hipertiroidea” en idioma español e inglés; junto con los términos MESH “Graves Disease” e “Infant, New born”.

Los criterios de inclusión fueron artículos científi cos cuyo diseño fueran estudios de cohorte, publicados entre 1987 y 2017 (última búsqueda efectuada en Oc tubre 2017) en los que se caracterizara clínica y bio-químicamente a los RN hijos de madres con EG y que incluyeran más de treinta RN en el estudio. De éstos, se obtuvo la información materna, fetal y neonatal que estuviera disponible, incluyendo el uso de tratamiento farmacológico en caso de haberlo requerido. Se utilizó la lista de verificación PRISMA, como base para infor mar revisiones sistemáticas9.

La selección se basó en títulos y/o abstracts, y en la disponibilidad de artículos completos en idiomas español y/o inglés. Los artículos que no cumplieron los criterios mencionados fueron excluidos. Además, se revisaron las referencias de las publicaciones se leccionadas para identificar estudios relevantes no detectados por la búsqueda electrónica. Los datos de los artículos científicos se extrajeron en forma inde pendiente.

No se recibió ningún tipo de financiamiento para la búsqueda de artículos científicos o para la elaboración de este manuscrito en general.

Resultados

Luego de la exclusión de una publicación por la escasez de datos reportados, se identificaron nueve artículos2,3,15-21 en los que se caracterizó a los hijos de madres con EG (Tabla 1).

Tabla 1 Caracterización de pacientes con Hipertiroidismo Neonatal (HTNN) por EG materna. 

De un total de 790 RN de madres con antecedentes de EG reportados en nuestra búsqueda, un porcentaje variable de sus madres presentaron concentraciones de TRAb positivos durante el embarazo (18 a 42%). De este grupo, entre 12 y 50% de los RN desarrollaron HTNN, es decir, entre un 2 y 21% de los hijos RN de todas las madres con EG desarrollaron HTNN. Sólo un estudio3 determinó las concentraciones de TRAb tanto en las madres como en los RN. En éste, de 24 RN que presentaron TRAb positivos en sangre de cordón, siete desarrollaron HTNN (29%). La definición de hipertiroidismo neonatal varía de acuerdo a los diferentes au tores, ya que puede establecerse de acuerdo a criterios bioquímicos (asintomáticos), clínicos, o ambos.

Dos artículos describieron la evolución de los RN con TRAb positivos, 15% y 29% desarrollaron HTTN respectivamente3,4. Por otro lado, cuatro artículos des cribieron la presentación clínica del HTNN en bioquímico (asintomático)4, clínico11, o ambos12,16. La media na de TSH y tiroxina total/tiroxina libre (T4T/T4L) en los artículos que los reportaban fue de 0,71 mUI/ml y 22,7 ug/dl/3,62 ng/dl en los casos de hipertiroidismo bioquímico, y de 0,59 mUI/ml y 29,2 ug/dl/3,8 ng/dl en los casos de hipertiroidismo clínico respectivamente, aunque con distintos métodos de ensayo de laborato rio, por lo que en estricto rigor no serían comparables. Los síntomas de los recién nacidos fueron similares entre los trabajos, describiéndose inquietud, irritabi lidad, mal incremento ponderal, sudoración, taqui cardia, taquipnea, exoftalmo y bocio, destacando un caso de óbito fetal secundario a insuficiencia cardiaca congestiva por hipertiroidismo fetal12. La mayoría re portó uso de tratamiento médico (drogas antitiroideas o metimazol) frente a HTNN, ya sea bioquímico3, clínico10,15 o ambos4,14.

Evaluación de la embarazada con enfermedad de Basedow Graves (EG)

En todas las embarazadas con EG actual o en re misión (definida como posterior al tratamiento con drogas antitiroideas, radioyodo o cirugía), se deben determinar las concentraciones de TRAb. La Sociedad Americana de Tiroides (ATA)17 recomienda determi nar TRAb al inicio del embarazo y luego a las 18 a 22 semanas. Si en este momento, las concentraciones de TRAb son elevadas o la madre mantiene los requeri mientos de drogas antitiroideas, se deben volver a de terminar entre las semanas 30 a 34 de embarazo. Si en cualquier momento los TRAb son negativos, el RN no requiere seguimiento específico18.

Una vez establecida la presencia de TRAb en la madre, es importante determinar su función tiroidea, ya que la tirotoxicosis materna se asocia a alteraciones neurocognitivas en su descendencia. Un estudio prospectivo19 que evaluó las concentraciones de hormonas tiroideas maternas durante las semanas 9 a 18 de ges tación, y posteriormente, el coeficiente intelectual (CI) de sus hijos a una edad promedio de 6 años, demostró que tanto niveles altos como bajos de T4L reducían 1,4 a 3,8 puntos el CI del descendiente. Esta asociación se mantuvo incluso al excluir del análisis a las mujeres con hipo o hipertiroidismo clínico. Por este motivo, todos los hijos de madre con EG con TRAb positivos se encuentran en riesgo de presentar una disfunción tiroidea fetal desde la segunda mitad del embarazo, y a medida que aumenta la transferencia placentaria de TRAb, se debe determinar el estatus tiroideo de feto in útero a través de la evaluación de criterios mater nos y fetales (Tabla 2)16. Los factores maternos que se asocian a disfunción tiroidea neonatal son: niveles elevados de T4 libre durante el embarazo, TRAb eleva dos durante el tercer trimestre 2 a 4 veces por sobre el límite superior de normalidad del ensayo11, uso de do sis altas de drogas antitiroideas y mayor tiempo de du ración de hipertiroidismo durante el embarazo10. Los niveles de TRAb maternos durante el tercer trimestre del embarazo se correlacionan en forma perfecta con los TRAb de cordón umbilical. Un estudio20 demos tró que concentraciones maternas de TRAb mayor a 2,5 UI/l predecían de mejor forma alteraciones de la función tiroidea fetal (sensibilidad 100%, especificidad 64%), y concentraciones de TRAb mayor a 6.8 UI/L en RN predijo alteraciones de la función tiroidea neona tal (sensibilidad 100%, especificidad 94%). En relación a la determinación de hormonas tiroideas de cordón umbilical, ésta no ha demostrado ser capaz de predecir la evolución de la función tiroidea neonatal, por lo que no se recomienda21.

Tabla 2 Criterios maternos y fetales para sospecha de hipertiroidismo fetal. 

Evaluación del feto en riesgo de enfermedad de Graves

Durante la evaluación de los fetos en riesgo de de sarrollar tirotoxicosis, se debe monitorizar de cerca la aparición de bocio. Éste es el mejor signo de disfun ción tiroidea fetal, y debe ser evaluado cuidadosamente a través de nomogramas tiroideos fetales basados en la edad gestacional y el diámetro biparietal22. Su presen cia puede ser la manifestación tanto de un hipertiroidismo como de un hipotiroidismo: las manifestaciones clínicas dependerán del balance entre anticuerpos esti mulantes y bloqueantes del receptor de TSH22. Los sig nos de tirotoxicosis fetal incluyen taquicardia, retraso de crecimiento intrauterino, adelanto de la edad ósea, insuficiencia cardíaca con hidrops no inmune, parto prematuro, y craneosinostosis23. La cordocentesis está raramente indicada para establecer la función tiroidea fetal21, y sólo debe realizarse cuando se detecta bocio fetal en una mujer sin EG, si la función tiroidea fetal no puede inferirse por las características ecográficas del bocio y si es necesario el tratamiento con tiroxina intramniótica para revertir el polihidramnios progresivo24. El hipertiroidismo fetal puede ser tratado en forma segura a través de la administración de drogas antitiroideas a la madre.

Evaluación del RN en riesgo de enfermedad de Graves

Posterior al nacimiento, todos los hijos de madres con EG con TRAb positivos o no determinados duran te el embarazo, deben ser evaluados por el riesgo de desarrollar tirotoxicosis. Los signos clínicos de hipertiroidismo pueden aparecer algunos días después de nacer, cuando ya han desaparecido de la circulación las drogas anti tiroideas recibidas por la madre, si es que ésta fue tratada1. Hasta el 5% de los hijos de madre con EG puede desarrollar HTNN, por lo que es una patología infrecuente, cuya incidencia se estima en 1:25.000 a 1:50.00023. Las manifestaciones clínicas pue den ser inespecíficas e inicialmente podrían atribuirse a infecciones virales congénitas o sepsis si no existe el antecedente de EG en la madre. Después del nacimien to el RN puede presentar taquicardia, irritabilidad con temblores, dificultad para alimentarse, mal incremen to ponderal, sudoración y dificultad para conciliar el sueño secundario a la tirotoxicosis. Pueden presentar se con un aspecto enflaquecido, proptosis con mirada fija, retracción palpebral y bocio. Otros signos menos frecuentes, que pueden ser interpretados como sepsis incluyen la trombocitopenia, hepatomegalia e ictericia19.

Hipertiroidismo neonatal

El diagnóstico de hipertiroidismo neonatal se con firma con el aumento de las concentraciones de T4 y T3 acompañado de niveles de TSH suprimida. Se su giere determinar concentraciones de TRAb apenas sea posible, ya sea en cordón o en sangre del RN, ya que esto permitirá dar de alta a los neonatos con anticuer pos negativos1,3. Los recién nacidos con TRAb positi vos y función tiroidea normal durante los primeros días de vida deben mantenerse en seguimiento clínico y bioquímico por la posibilidad de hipertiroidismo de aparición tardía (Figura 1). Las hormonas tiroideas de ben interpretarse de acuerdo a los valores de referen cia específicos para el periodo de RN y al método de laboratorio que se utilice, ya que posterior al peak de TSH neonatal durante las primeras horas de vida, se produce un aumento en las concentraciones de T4 que se mantiene durante los primeros 5 días de vida25.

Figura 1 Algoritmo de seguimiento del hijo de madre hipertiroldea. TSHR: Receptor de TSH. Adaptado de van der Kaay DC, Pediatrics 20l6;137(4):e20l5l878. ddv = días de vida. 

El tratamiento del RN con drogas antitiroideas debe evaluarse caso a caso, ya que la evidencia no es concluyente en relación a que pacientes deben ser tratados18. Existen pocos estudios, con números peque ños de pacientes, ausencia de grupos de control y falta de outcomes claros que permitan establecer criterios de selección de tratamiento. Por otra parte, existe escasa evidencia sobre los resultados a largo plazo, especialmente neurocognitivos, de los sujetos afectados con hipertiroidismo neonatal, tanto si fueron o no tratados. El objetivo del tratamiento con drogas antitiroi deas es evitar la posibilidad de presentar consecuencias adversas relacionadas a la exposición a concentracio nes elevadas de hormonas tiroideas, las que pueden presentarse a corto (insuficiencia cardíaca) o largo plazo (craneosinostosis, discapacidad cognitiva). Por lo tanto, frente a un recién nacido con síntomas y/o signos de hipertiroidismo asociado a hipertiroidismo bioquímico18, se sugiere iniciar tratamiento con drogas antitiroideas. En éstos casos, se sugiere utilizar metimazol 0,2 a 0,5 mg kg/día dividido en dos dosis dia rias1. No se sugiere utilizar propiltiouracilo (PTU) por los potenciales efectos adversos graves. La respuesta puede no ser inmediata ya que este fármaco bloquea la síntesis, pero no la liberación de hormonas tiroideas. La función tiroidea neonatal debe ser monitorizada de cerca, ya que el hipotiroidismo inducido secundario al tratamiento con metimazol puede ser tanto o más per judicial que el hipertiroidismo. Los beta bloqueadores son eficaces en el control de los síntomas adrenérgicos e inhiben la deyodación de T4 a T3. Se sugiere utilizar propranolol 2 mg/kg/día dividido en 2 dosis asociado al metimazol, monitorizando potenciales efectos ad versos como hipoglicemia, bradicardia e hipotensión26. En RN tirotóxicos la solución de yodo que suprime la síntesis e inhibe la liberación de hormonas tiroideas, puede utilizarse en conjunto a las drogas antitiroideas (Lugol 1 gota 3 veces al día) y en casos graves se pue den agregar corticoides que disminuyen la conversión periférica de T4 a T318.

El HTNN secundario a EG materna es autolimitado y su duración dependerá de la velocidad de desaparición de los TRAb de la circulación del paciente. Se debe controlar la función tiroidea cada 1 a 2 semanas hasta la titulación de la dosis de metimazol y poste riormente cada 2 semanas18. Normalmente la duración total de la terapia es de 1 a 2 meses, y generalmente a los 6 meses ya se ha resuelto.

Conclusiones

Los trastornos tiroideos neonatales, tanto hipo e hipertiroidismo son enfermedades potencialmente gra ves que pueden producir discapacidad cognitiva severa e irreversible. Se analizaron 9 estudios de cohorte que describieran la evolución clínica y/o bioquímica de un número mayor de 30 hijos de madres con EG. Se observaron diferencias en la evaluación de las embarazadas y sus hijos. Un porcentaje variable de los RN desarro lló alteraciones clínicas y/o bioquímicas compatibles con hipertiroidismo, las que se describen con mayor frecuencia en los hijos de madres con concentraciones de TRAb muy elevadas durante el tercer trimestre del embarazo27. Dado la heterogeneidad de los estudios, su interpretación es compleja y no permiten establecer criterios específicos de tratamiento. Por esta razón, el manejo de los hijos de madres con EG debe ser indivi dualizado y monitorizado rigurosamente. En esta revi sión, presentamos sugerencias para el estudio y trata miento de la madre con EG y de su hijo(a) en riesgo de desarrollar una disfunción tiroidea.

Conflicto de intereses: Las autoras declaran no tener conflicto de intereses.

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Recibido: 26 de Febrero de 2018; Aprobado: 13 de Agosto de 2018

Correspondencia: Francisca Grob. E-mail: fgrob@med.puc.cl.

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