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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.90 no.2 Santiago abr. 2019

http://dx.doi.org/10.32641/rchped.v90i2.1044 

ACTUALIDADES

Síndrome Hemolítico Urémico asociado a Shigatoxina: ¿Cómo preve nirlo?

Shiga-toxin associated hemolytic uremic syndrome: How to prevent it?

Felipe Cavagnaro SM1 

1 Nefrólogo pediátrico, Clínica Alemana de Santiago, Facultad de Medicina Clínica Alemana-Universidad del Desarrollo, Chile.

Resumen:

El síndrome hemolítico urémico (SHU) asociado a infección intestinal por bacterias productoras de Shigatoxina, que afecta principalmente a población infantil, puede causar morbilidad aguda grave, secuelas crónicas en varios órganos, y la muerte prematura en algunos de ellos. Dado su carácter zoonótico, adecuadas medidas de manejo agropecuario y correcta higiene de lo que consumimos es indispensable a la hora de prevenir la infección. Actualmente, una vez gatillado el SHU el manejo es médico y, principalmente, de soporte. En los últimos años diversas estrategias terapéuticas se han ido desarrollando para evitar que esta enfermedad ocurra, o, al menos, que pueda ser atenuada en sus consecuencias de morbi-mortalidad. El presente artículo describe acciones específicas a diferentes niveles de prevención de esta patología.

Palabras clave: Síndrome hemolítico urémico; SHU; Prevención; E. coli O157:H7; Salud pública

Abstract

Hemolytic uremic syndrome (HUS) associated with intestinal infection by Shiga toxin-producing bacteria, which mainly affects children, can cause severe acute morbidity, chronic sequelae in seve ral organs, and premature death in some of them. Given its zoonotic nature, adequate measures of agricultural management and proper hygiene of what we consume are essential to prevent infection. Once the HUS is triggered, medical management is currently mainly supportive. In recent years, va rious therapeutic strategies have been developed to prevent this disease from occurring or, at least, to mitigate its morbidity and mortality consequences. This article describes specific actions at different levels of prevention of this pathology.

Keywords: Hemolytic uremic syndrome; HUS; Prevention; E. coli O157:H7; Public health

Introducción

El síndrome hemolítico urémico (SHU), caracteri zado por la tríada de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y daño renal agudo, es una enfermedad sistémica que pertenece a la familia de las microangiopatías trombóticas (MAT) y su etiología es multicausal, siendo la relacionada a infección intesti nal por la bacteria Escherichia coli enterohemorrágica (ECEH), especialmente el serotipo O157:H7 produc tora de la toxina Shiga [STx(+)], por lejos la más fre cuente en edad pediátrica1. En nuestro país, el SHU STx(+) afecta principalmente a niños entre los 6 meses y los 4 años y tiene una mortalidad cercana al 3%2. Al rededor del 15% de los pacientes infectados por ECEH, usualmente evidenciado clínicamente por dolor abdo minal y deposiciones diarreicas con sangre, desarrollan un SHU3, y de estos últimos, alrededor de un 30% pue den presentar compromiso extrarenal importante (ej. infartos cerebrales, pancreatitis, necrosis colónica) o evolucionar hacia un daño renal crónico progresivo3,4.

En el contexto de la frecuencia y gravedad de esta patología, y de que por el momento no se dispone de un tratamiento específico para atenuar los efectos de esta enfermedad una vez que esta se ha declarado, los esfuerzos más importantes deben abocarse a su pre vención. En este sentido, es necesario informar a la comunidad médica y obviamente a nuestros pacientes, sobre medidas y estrategias tendientes a evitar el SHU STx(+) en nuestro medio. Para ello, en primer lugar describiremos las características del agente causal y luego se discutirán alternativas de prevención a dife rentes niveles de acción.

El agente

El serotipo O157:H7 de la ECEH no es el único ca paz de producir un SHU, pero es por lejos el más fre cuente. Su patogenicidad radica especialmente, aun que no únicamente, en producir una familia de toxinas (STx) capaces de causar un daño letal a las células endoteliales de muchos tejidos, especialmente de riñón, cerebro y páncreas, y produciendo un fenómeno trom bótico con la consecuente isquemia distal (MAT)3,5. Diversos estudios localizan el reservorio natural de esta bacteria principalmente en el intestino de los animales sanos de granja, especialmente los bovinos (vacunos), aunque también, en menor medida, en caprinos, por cinos, ovinos y otros animales, incluyendo animales salvajes y mascotas domésticas6. Esto último explica que el SHU sea más frecuente en población rural que urbana. Se han descrito casos de portadores humanos sanos7. La ECEH resiste bastante bien las condiciones del medio ambiente natural -crece en forma óptima entre los 30 y 42°C-, tolerando incluso temperaturas de congelación y el pH ácido del estómago, pero se inac tiva y destruye con temperaturas mayores a 68°C8,9. Su supervivencia alcanza hasta los 60 días en materia fecal y algunas cepas hasta 104 días en un medio acuático10. Su baja dosis infectante (< 100 UFC/g) le permite in cluso causar infección sin necesidad de multiplicarse en los alimentos9,11.

Prevención primaria. ¿Cómo evitamos la infección por ECEH?

Dado los antecedentes recién mencionados, parece de vital importancia un correcto manejo agropecuario de animales de cuya carne y otros productos nos ali mentamos. En este sentido hay evidencias que apoyan el uso de vacunaciones, modificación de tipo de ali mentos (más granos que forraje), uso de probióticos, uso de bactericidas (clorato de sodio), solarización del suelo/camas secas/higiene de bebederos, separación de grupos de riesgo (animales jóvenes son más portadores de ECEH) y un adecuado procesamiento de estos en las plantas faenadoras6.

Así como evitamos que la masa ganadera se colo nice por ECEH, el siguiente paso es evitar que esa bac teria llegue a nosotros desde los reservorios animales. Para ello debemos preocuparnos de evitar ingerir ali mentos contaminados, aguas contaminadas, contacto con animales de riesgo y transmisión persona a perso na con personas infectadas (Anexo 1).

Alimentos contaminados. En este punto es impor tante diferenciar 3 tipos de alimentos: a) la carne u órganos comestibles de animales colonizados, lo cual se produce especialmente por mal manejo en las faenas del matadero, contaminando todo con contenido intestinal del animal. b) la leche o productos lácteos derivados de estos animales, y c) alimentos, especialmente vegetales, contaminados con deposiciones de animales colonizados o regados/lavados con aguas contaminadas por estos mis mos animales.

Aguas contaminadas. Algunas veces las deposi ciones de animales pueden contaminar cursos de aguas (arroyos, ríos) y lugares de aguas quietas como pozos, tranques y lagunas, por lo que nadar en ellas, y especialmente beber esas aguas, puede ser de gran riesgo. Algo similar ha sido descrito con piscinas públicas y privadas, especialmente aquellas insuficientemente cloradas6. A su vez, se debe evitar que niños con diarrea se bañen con otros niños.

Contacto con animales. Al visitar ferias ganaderas o granjas de animales se debe evitar tocar animales y menos besarlos. Los niños no debiesen estar comiendo o bebiendo durante esa actividad. Es ne cesario un buen lavado de manos con agua y jabón posterior a tocar animales u otras superficies cerca nas a ellos, o antes de ingerir alimentos o líquidos en esos lugares. Se debiese realizar una adecuada limpieza de ropas y especialmente calzado poste rior a estas visitas6,8.

Transmisión persona a persona. Las personas infectadas por ECEH presentan un alto riesgo de contagiar a otras a través de sus deposiciones. Los niños infectados no deben asistir a sus actividades habituales (jardín infantil, colegio), y sus pañales adecuadamente eliminados; en ellos se debe super visar un buen lavado de manos.

Aquellos pacientes que han presentado SHU deben tener, idealmente, al menos 2 coprocultivos negativos para poder reingresar a los establecimientos educacio nales o guarderías. En el caso de pacientes hospitaliza dos, se debe instalar un aislamiento de contacto para evitar la transmisión directa (de un paciente a otro, a visitas o al personal de salud) o indirecta a través de objetos inanimados y, lo más importante el correcto lavado de manos del personal de salud6,12.

Prevención secundaria. ¿Cómo evitamos el SHU si ya tenemos la infección por ECEH?

Ante un cuadro clínico sugerente de infección por ECEH (especialmente diarrea con sangre más dolor abdominal importante) es de enorme importancia contar con métodos diagnósticos rápidos que nos cer tifiquen el agente causal en el menor tiempo posible, entendiendo que el resultado de un coprocultivo en agar sorbitol MacConkey (estándar dorado) tarda más de 48 horas en concluir un resultado. En nuestro país, existe una vigilancia nacional para laboratorios en la detección de infecciones causadas por E. coli produc toras de STx(+)13.

En la actualidad se dispone de test de laboratorios rápidos en muestras de deposiciones, comercialmente disponibles, con variables grados de sensibilidad dada la corta duración de la STx en materia fecal8:

Metodologías genéticas: Reacción de Polimerasa en Cadena (PCR) múltiplex buscando genes de los principales factores de virulencia, principalmente las STx. También técnicas de hibridización de DNA.

Metodologías Inmunológicas: inmunoensayos del tipo ELISA.

Uso de antibióticos. Si bien varios estudios han mostrado una mayor incidencia de SHU STx(+) al usar antibióticos en el tratamiento de las colitis por ECEH14,15, este tema es aún controversial y no demostrado en estudios de meta análisis16. Para efec tos de decisiones, parece razonable seguir lo que aconseja el Centro de Control de Enfermedades de EE.UU que argumenta que existiendo el riesgo de producir un SHU con el uso de antibióticos y que no se ha demostrado un beneficio en la evolución del SHU con ellos, se desaconseja usarlos17.

Uso de agentes que disminuyan motilidad intes tinal. Este tipo de drogas, que incluye a fármacos como loperamida, anticolinérgicos y opiáceos, es tán contraindicados en pacientes con diarrea por ECEH, ya que podrían contribuir a la retención de STx en el colon y con ello aumentar el tiempo en el cual pueda absorberse la STx, aumentando el riesgo de desarrollar SHU18.

Uso de quelantes intestinales de STx. El uso de sustancias que logran unirse y neutralizar a las STx en el lumen intestinal (Ej.Synsorb-Pk©) suscitaba una promisoria alternativa terapéutica, pero su re sultado ha sido poco útil, aparentemente porque su uso en las infecciones por bacterias productoras de STx suele ser tardío, y ya se han absorbido suficien tes toxinas como para gatillar la MAT6,19.

Uso de expansión de volumen intravascular. Si bien es intuitivo evitar la deshidratación de estos pacientes para no agregar un factor prerrenal a una posible MAT que involucre a la irrigación intrarre- nal, la expansión temprana y generosa del volumen vascular con solución fisiológica también ha mos trado disminuir la incidencia de compromiso renal de SHU en niños con diarrea por ECEH20.

Prevención terciaria. ¿Cómo evitamos que el SHU tenga peor pronóstico?

Existe poca claridad en relación a qué factores ha cen que un SHU tenga una evolución más grave una vez que éste ya ha comenzado. Por tratarse de una pa tología con una patogenia principalmente trombótica, se intentaron diversas alternativas con tratamientos anticoagulantes (aspirina, heparina, urokinasa, dipiridamol) sin resultados alentadores, y aumentando el riesgo de sangrado21. Por otro lado, se debe recordar el evitar mayor daño renal no usando drogas nefrotóxicas (ej. Anti-inflamatorios no esteroidales) que sean prescindibles, y, si no se pueden dejar de usar en algu nos casos (ej. Aminoglicósidos), monitorizar sus nive les plasmáticos si es posible, y mantenerlos en rango terapéutico. La plasmaféresis o la infusión de plasma fresco congelado en SHU STx (+)21,22 es aún debatido y su eficacia no es apoyada por estudios randomizados, como si ocurre en otras MAT (SHU atípico, púrpu ra trombocitopénico trombótico adquirido) (23,24. De la misma manera, el uso de eculizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado que detiene la cascada del complemento bloqueando el clivaje de C5, ha demos trado su utilidad en el SHU atípico por defectos ge néticos o adquiridos de inhibidores de la cascada del complemento, pero en el caso del SHU STx(+) su efi cacia no ha sido concluyentemente demostrada hasta el momento25, aunque sí parece tener cierta utilidad en disminuir las consecuencias neurológicas de esta patología26.

Como fue mencionado antes, la expansión de volumen con infusión de solución salina puede mejorar el compromiso renal de pacientes con SHU.

¿Qué viene a futuro en prevención de SHU?

Por tratarse de una enfermedad zoonótica en su origen, la prevención del contagio debe partir por es tablecer normas agropecuarias y de higiene como las descritas antes. Pero mientras estas medidas no estén lo suficientemente implementadas, y dada las conse cuencias agudas y crónicas, su significativa mortalidad, y los altos costos que implica su tratamiento, parece indispensable buscar otras estrategias para reducir su impacto en la salud pública.

Vacunas. Como suele ocurrir con una gran canti dad de patologías infecciosas humanas, las inmunizaciones activas suelen ser eficaces en la prevención de estas. En este sentido, se están desarrollando es tudios clínicos y experimentales con vacunas con tra las STx (STx 1 y 2) o contra los genes que las codifican, contra otros factores de virulencia bac teriana y/o componentes de la pared celular de la ECEH, o contra toda la bacteria usando microor ganismos atenuados27,28.

Administración intravenosa de anticuerpos. Su mayor desarrollo es en la forma de anticuerpos monoclonales humanizados contra la STx. Entre ellos destacan Shigamab®, una mezcla de dos an ticuerpos monoclonales, dirigidos contra la subu nidad A de STx2 y contra la subunidad B de STx1 y el Urtoxazumab, dirigido contra la subunidad B de STx2. Estos anticuerpos han demostrado ser seguros en estudios de Fase I realizados en adultos sanos. Sin embargo, hasta el momento no se han publicado datos concluyentes de estudios clínicos de Fase II29,30. En Latinoamérica destaca el trabajo de un grupo argentino que está desarrollando un antisuero en base a fragmentos F (ab') de an ticuerpos equinos contra STx 1 y 2, con buenos resultados preliminares en animales de experimentación31.

Quelantes de toxinas en sangre. Se han desarro llados análogos del receptor celular de STx (Gb3) para administración parenteral, con mucho mayor afinidad que el Synsorb Pk. Entre ellos destaca Star fish® con afinidad por STx 1, Daisy® con mayor afi nidad por STx 1 y 2, y Super Twigs® que permite quelar un mayor número de STx, formando com plejos que pueden ser captados y degradados por macrófagos18. Ninguno de estos productos está por el momento disponible con fines comerciales.

Conclusiones

Las bacterias capaces de producir un SHU pueden estar presentes en muchos tipos de alimentos y objetos desde los cuales puede producirse el contagio a seres humanos. El intestino de animales de granja suele ser el principal reservorio de estos microorganismos pa tógenos, por lo que un correcto manejo agropecuario de estos produciría una disminución en la incidencia de SHU STx (+). Dado el contexto anterior, y a es cala domiciliaria, el concepto de adecuada higiene, mantención de la cadena de frío y adecuada cocción de los alimentos que ingerimos es un elemento clave en la prevención de esta enfermedad. Una vez inicia da la infección intestinal la progresión hacia SHU es impredecible, aunque el uso de agentes que disminu yen la motilidad intestinal y eventualmente el uso de antibióticos podría influir en esta dirección. En este sentido, una rápida identificación de ECEH o STx en deposiciones permite tomar medidas terapéuticas y de aislamiento en forma precoz. Una buena sobrehidrata- ción y evitar drogas nefrotóxicas parecen influir hacia una menor tasa de daño renal aguda grave. Una vez iniciado el cuadro clínico de SHU, el manejo clínico es actualmente, de soporte.

En un futuro cercano, además de lo anterior, tam bién podremos disminuir la incidencia de infecciones por ECEH a través de vacunas y la progresión de esta infección hacia SHU por medio de la neutralización de las toxinas y otros factores de virulencia que gatillan esta grave enfermedad.

Conflicto de intereses: El autor declara no tener conflicto de intereses.

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Anexo

1
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Recibido: 11 de Enero de 2019; Aprobado: 05 de Febrero de 2019

Correspondencia: Dr. Felipe Cavagnaro SM. E-mail: fcavagnaro@alemana.cl.

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