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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.90 no.2 Santiago abr. 2019

http://dx.doi.org/10.32641/rchped.v90i2.717 

ARTÍCULOS ORIGINALES

Factores de riesgo y letalidad asociados a candidemia neonatal en una unidad de neonatología

Elizabeth Caparó Ingram1 

Manuel Vásquez Vega1 

Ximena Norero1 

Xavier Sáez-Llorens1 

Rodrigo DeAntonio2 

Edgar Rodríguez Barría3 

1 Hospital del Niño Dr. José Renán Esquivel, Panamá.

2 Instituto Nacional de Salud Pública, México.

3 Hospital Dr. Manuel Nieto, Darién, Panamá.

Resumen:

Objetivo:

Determinar los principales factores de riesgo asociados a candidemia en neonatos.

Pa cientes y Método:

Se realizó un estudio de casos y controles retrospectivo pareado, desde enero de 2014 a diciembre de 2016. Los casos fueron pacientes con aislamiento en hemocultivo y/o líquido cefalorraquídeo de Candida spp. luego de sus primeras 48 horas intrahospitalarias y los controles fueron neonatos escogidos del censo estadístico de la sala de neonatología pareados según su fecha de admisión a sala (rango de 30 días), peso al nacer, edad gestacional y condición de egreso (vivo o fallecido). Por cada caso seleccionamos dos controles. Los factores de riesgo evaluados fueron la estancia intrahospitalaria mayor a 7 días, el uso de antibióticos de amplio espectro, ventilación mecánica, nutrición parenteral mayor a 5 días, procedimientos invasivos como colocación de accesos venosos centrales y cirugías abdominales y torácicas, enterocolitis necrosante y crecimiento de microorganismo bacteriano en hemocultivo previo a la candidemia.

Resultados:

Durante el período de estudio hubo aislamiento de Candida spp. en 141 neonatos. Se encontró que el 49% fue de Candida parapsilosis con la mayor letalidad asociada. En el análisis multivariado se identificaron como factores de riesgo la estancia intrahospitalaria mayor a 7 días (OR = 17,0, 95% IC = 2,36-122,4), uso de líneas umbilicales (OR = 9,04, 95% IC = 1,55-52,5), exposición a cirugía (OR = 12,4, 95% IC = 1,76-87,3) y el uso de meropenem (OR = 4,62, 95% IC = 1,34-15,9).

Conclusión:

La estancia intrahospitalaria prolongada mayor a 7 días y la exposición a cirugía fueron los factores de riesgo más importantes en este estudio para el desarrollo de candidemia neonatal.

Palabras clave: Neonato; Candidemia; Factores de riesgo; Fluconazol; Panamá

Introducción

Actualmente las infecciones por Candida spp. se asocian a una mayor mortalidad en la población neo natal, por lo que es necesario evaluar los principales factores de riesgo asociados a este proceso infeccioso.

Los pacientes en las unidades de cuidados intensi vos neonatales (UCIN) son colonizados por especies de Candida spp. poco tiempo después de nacer, en contrándose colonización principalmente en el tracto gastrointestinal y el respiratorio, en las dos primeras semanas de vida por transmisión vertical asociada al parto. Luego de dos semanas de vida el sitio de colo nización más frecuente es la piel, esto puede estar relacionado a la manipulación del paciente por el personal de salud.1,2

Los factores de riesgo para candidemia en los pa cientes prematuros están asociados a inmadurez del tracto gastrointestinal, virulencia de la cepa coloni zadora, deficiencias e inmadurez inmunológica y al desarrollo incompleto de la epidermis que debilita las barreras físicas e inmunológicas facilitando la inva sión. Luego de tener acceso a las mucosas o al torrente sanguíneo, Candida spp. muestra predilección por la invasión del sistema nervioso central, los riñones, el hí gado, el bazo, el corazón y la retina, con las complica ciones correspondientes al compromiso de la función de dichos órganos.3,4

Candida es la principal causa de infecciones inva sivas por hongos en la UCIN y es el tercer microorga nismo más comúnmente aislado en hemocultivos en sepsis neonatal tardía. Se estima que es la causa del 2 al 4% de las infecciones en sepsis neonatal temprana y del 10 al 12% en sepsis neonatal tardía.5

La candidiasis neonatal incrementa la mortalidad y morbilidad de manera significativa, con una tasa de mortalidad entre 15 a 60%, siendo más alta en los neo natos de extremo bajo peso al nacer EBPN (menor e igual a 1.000 g)5.

El objetivo de este estudio fue determinar los prin cipales factores de riesgo asociados a candidemia en neonatos atendidos en el Hospital del Niño Dr. José Renán Esquivel de Panamá (DRJRE).

Pacientes y Método

Se realizó un estudio de casos y controles retrospec tivo pareado entre enero de 2014 y diciembre de 2016. Ante la alta prevalencia de candidemia en la unidad de neonatología de la institución, previamente conocida, se decidió tomar tres años para el periodo de estudio.

Los casos fueron todos los neonatos que tuvieron hemocultivo y/o líquido cefalorraquídeo con aisla miento de Candida spp. luego de 48 h de hospitaliza ción en la sala de neonatología del Hospital del Niño DRJRE, ingresados en el periodo de estudio. Los con troles fueron tomados del censo estadístico de la sala de neonatología pareados según su fecha de ingreso, peso al nacer, edad gestacional y condición de egreso. Para embarazos múltiples solo se seleccionó uno de los productos como control. Luego se evaluaron los expe dientes clínicos en los archivos del Hospital del Niño DRJRE.

Se calculó la muestra utilizando openepi teniendo un nivel de confianza de 95, porcentaje de probabilidad de detección de 80, con razón de controles por casos en 2, proporción hipotética de controles con exposición de 4%, proporción hipotética de casos con exposición de 13% y odds ratios de 3.59 obteniendo según Kelsey un tamaño mínimo de casos de 76 y según Fleiss de 89 y un tamaño mínimo de muestra de controles según Kelsey de 152 y según Fleiss de 178 siendo un total de 267 pacientes.

Población de referencia y lugar de estudio

El estudio se realizó en la sala de neonatología del Hospital del Niño DRJRE, con capacidad para 90 pacientes (2 unidades de cuidados intensivos con 14 es pacios cada una, 3 áreas de cuidados intermedios con 20 a 24 pacientes en cada una y un área de aislamiento con capacidad para 2 pacientes), a la que fueron ad mitidos 6.755 neonatos durante el periodo del estudio.

Se define EBPN recién nacido menor de 1.000 g, muy bajo peso al nacer (MBPN) recién nacido menor de 1.500 g y bajo peso al nacer (BPN) al recién nacido menor de 2500 g6.

Durante el estudio todos los pacientes menores de 1.250 g recibieron profilaxis con fluconazol a una dosis intravenosa de 3 mg/kg cada 48 h, iniciando la primera dosis al tercer día de vida y continuando la profilaxis por un período de seis semanas. Este protocolo se está aplicando en la institución desde el año 20097.

Método microbiológico

Se inoculó los especímenes de sangre en las botellas pediátricas aeróbicas BacT/AlerT PF Plus (Biomérieux, Francia), luego fueron incubadas en el sistema auto matizado BacT/AlerT 3D por un periodo de 5 días. El volumen de sangre extraído para el hemocultivo se determinó según el peso del paciente: 1 ml para pesos menor o iguales a 1.000 g, 2 ml para pesos de 1.001 a 3.0 g y 4 ml para pesos mayores a 3.001 g. Se les rea lizó tinción de gram a las botellas que fueron positivas, cada muestra con evidencia microscópica de levaduras fueron subcultivada en agar sabouraud e incubadas a 35 +/- 2 ° C por 24 h. La identificación fenotípica y prueba de susceptibilidad para cada aislamiento se rea lizó usando las tarjetas YST y AST-YBC en el sistema Vitek2 (Biomérieux, Francia). Las muestra de líquido cefalorraquídeo se inocularon en caldo tioglicolato y se incubó a 37°C por 72 h. Al crecer levaduras en el medio sólido se realizó el proceso de identificación y prueba de susceptibilidad de igual forma que el hemocultivo.

Plan de análisis

Inicialmente se realizó un análisis descriptivo de las características de los casos y controles. Se seleccionaron las variables propuestas como factores de riesgo en la literatura y se estableció la presencia o ausencia de estas asociaciones en la sala de neonatología. A través de la comparación entre los casos y los controles, se realizó un análisis univariado estimando el Odds Ratio (OR) como la medida en que estos factores de riesgo predisponen a los pacientes a desarrollar candidemia, definiendo como estadísticamente significativo un va lor de p <0.05. Todas las variables con valor de p <0.05 fueron seleccionadas para la inclusión en el modelo de regresión logística multivariado. El análisis se realizó mediante el programa estadístico STATA 14.

La elaboración del estudio actual se rige por las guías éticas internacionales de estudios epidemiológicos elaboradas por la Organización Mundial de la Salud (febrero 2008)8. El estudio fue aprobado por el comité de bioética de la institución y por el comité de bioética del Ministerio de Salud. Se obtuvo la autoriza ción escrita de ambos comités para efectuar la revisión de los expedientes clínicos.

Resultados

Se admitieron 6755 recién nacidos a la sala de neonatología desde enero de 2014 a diciembre de 2016 de los cuales, 2801 (41.5%) fueron admitidos a UCIN y 3954 (58.5%) al área de cuidados intermedios.

Se reportaron 836 hemocultivos positivos de los cuales 328 episodios (39.2 %) fueron microorganismos Gram negativos, 263 (31.5 %) hongos y 245 (29.3 %) Gram positivos. De los 263 hemocultivos reportados con crecimiento por hongos se identificaron 141 episo dios de candidemia en 141 pacientes, correspondiendo a un episodio de candidemia por paciente; de éstos se excluyeron 7 pacientes ya que presentaron crecimiento por Candida previo a las 48 h de hospitalización, te niendo un total de 134 pacientes con candidemia en el grupo de casos, de los cuales 3 pacientes (2%) pre sentaron aislamiento de Candida en líquido cefalorra quídeo. El grupo control fue constituido por 268 pa cientes.

La incidencia de candidemia fue de 20 por cada 1.000 admisiones, observándose la mayor tasa en los pacientes con EBPN (406.6 por cada 1.000 neonatos de EBPN). El incremento en la misma fue de 15 por 1.000 admisiones en el 2014 a 30 por 1.000 admisiones en el 2015, teniendo un descenso para el año 2016 a 18 por 1.000 admisiones.

Al evaluar la persistencia de candidemia (definién dose como hemocultivo por Candida seis días luego de haber iniciado terapia antifúngica)5 versus la no persistencia se encontró que no hubo relación entre la persistencia y la mortalidad, que fue de 59% en la can- didemia persistente versus un 63% en la no persistente.

Características generales de los casos y controles

Las características de sexo, edad gestacional, peso de nacimiento y estado al egreso se describen en la (Tabla 1), y fueron similares en los casos y los controles.

Tabla 1 Características clínicas de los casos y controles. 

De 273 neonatos con EBPN y MBPN (< 1.500 g), 91 (33%) desarrollaron candidemia y de 68 neonatos con BPN (< 2.500 g), 24 (35%) desarrollaron candidemia. Durante el estudio 191 (100%) de los pacientes me nores de 1.250 g recibieron profilaxis con fluconazol, desarrollándose candidemia en 80 pacientes (42%).

Se encontró una tasa de letalidad global por candidemia de 62%. La letalidad por especie se describe en la (Tabla 2).

Tabla 2 Tasa de letalidad de candidemia según especie. 

Candida parapsilosis causó 66 (49%) episodios de candidemia, en segundo lugar está Candida albicans con 44 (33%) episodios, le siguen con menor porcen taje Candida tropicalis con 11 (8%) episodios, Candi da spp. con 7 (5%) episodios, otras especies causaron 9 (7%) episodios, Candida guilliermondii, Candida haemulonii y Candida lusitaniae causaron 3 (2%), 2 (1,4%), 2 (1,4%) episodios respectivamente.

Análisis univariado

Inicialmente se evaluaron las variables de manera independiente, evidenciando los posible factores de riesgo para candidemia de manera individual (Tabla 3). Al realizar el análisis univariado pareado, se observó que se mantienen las mismas variables como factores de riesgo, estadísticamente significativas para candidemia, identificando la estancia intrahospitalaria mayor a 7 días, el uso de antibióticos de amplio espectro, ingreso a UCIN y la exposición a ventilación mecánica, el uso de nutrición parenteral por más de 5 días, procedimientos invasivos como colocación de accesos venosos centrales y cirugías abdominales y torácicas, enterocolitis necrosante y crecimiento de microorganismo bacteriano en hemocultivo previo a la candidemia. De los factores de riesgo estadísticamente significativos, los que represen tan mayor riesgo son la estancia intrahospitalaria ma yor a 7 días, el uso de nutrición parenteral por más de 5 días y la exposición a cirugías abdominales (Tabla 4).

Tabla 3 Factores de Riesgo para Candidemia en neonatos hospitalizados en la sala de neonatología del Hospital del Niño, enero 2014 a diciembre de 2016. Análisis univariado no pareado. 

Tabla 4 Factores de Riesgo para Candidemia en neonatos hospitalizados en la sala de neonatología del Hospital del Niño, enero de 2014 a diciembre de 2016. Análisis univariado pareado. 

Análisis multivariado

En el análisis multivariado se identificaron como factores de riesgo la estancia intrahospitalaria mayor a 7 días, el uso de líneas umbilicales, la exposición a cirugía y el manejo con meropenem (Tabla 5).

Tabla 5 Factores de Riesgo para Candidemia en neonatos hospitalizados en la sala de neonatología del Hospital del Niño, enero de 2014 a diciembre de 2016. Análisis multivariado pareado. 

Discusión

El estudio logró evaluar los factores de riesgo más importantes asociados a candidemia en los pacientes hospitalizados en la sala de neonatología: estancia intrahospitalaria mayor a 7 días, uso de líneas umbili cales, exposición a cirugía y tratamiento con meropenem. A pesar de que existen limitaciones para evaluar los factores de riesgo, se decidió realizar un estudio de casos y controles pareado para disminuir posibles ses gos.

La tasa de incidencia hospitalaria de Candida en el estudio fue de 20 por cada 1.000 admisiones, sien do elevada al compararse con otros estudios como el de Feja et al.6 en Nueva York, Fu et al.9 y Chen et al.10) en China y Pinhat et al.11 en Brasil siendo 15.9, 13.6, 10.6 y 9.0 por cada 1.000 admisiones respectivamente. Dentro de las posibles razones asociadas a la elevada incidencia de candidemia en nuestra institución, se pueden mencionar: el hacinamiento diario (censo por arriba de la capacidad), el poco personal médico y de enfermería (relación numérica por paciente), la alta complejidad de las patologías, ser un centro de refe rencia nacional y el uso indiscriminado de antibióticos de amplio espectro. De acuerdo a los resultados obte nidos, recomendamos disminuir el uso de antibióticos de amplio espectro, especialmente los carbapenémicos, mejorar las técnicas asépticas a la hora de colocar y usar las líneas umbilicales e intentar en lo posible disminuir los días intrahospitalarios para así reducir la incidencia de candidemia en la institución.

El 49% de los casos de candidemia fue causado por Candida parapsilosis similar a lo expuesto en los estudios Yu et al.12, Rodríguez et al.13, Neu et al.14, Celebi et al.15 y Caggiano et al.16 A diferencia, otros estudios, Feja et al.6, J. Fu et al.9, Chen et al.10, Saiman et al.17, Robinson et al.18, Juyal et al.19, Hsu et al.20 y Márquez et al.21, donde se describe que la especie de predominio fue Candida albicans.

La tasa de mortalidad global en la sala de neonatología de nuestra institución, en pacientes menores de 2.500 g, es de 10% (fuente: base de datos de neonatolo gía). Durante el periodo de estudio, la tasa de letalidad global por candidemia fue de 62%. Candida parapsilo sis fue responsable del mayor número de episodios y de letalidad por candidemia.

Los factores de virulencia de la Candida parapsilosis incluyen características bioquímicas y procesos metabólicos como la producción de fosfolipasas, la síntesis y almacenamiento de ácidos grasos, gran afinidad por superficies sintéticas (mayor que Candida albicans) y diferencias en la estructura y composición de las biopelículas, que contribuyen al aumento del número de casos observado en los últimos años.22-24 Además la menor susceptibilidad a diversos antifúngicos como anfotericina B, fluconazol y caspofungina, junto con la aparición de cepas multirresistentes contribuye a la mayor incidencia de dicha especie comparada con las otras especies de Candida25 ).

En el estudio no se encontró relación entre la per sistencia de candidemia y la mortalidad, similar a lo obtenido por Robinson et al.18, Levy et al.26 y Benjamin et al21.

En el análisis multivariado se identificaron como factores de riesgo: la estancia intrahospitalaria, el uso de líneas umbilicales, la exposición a cirugía y el mane jo con meropenem. Estos factores de riesgo aparecen como estadísticamente significativos en la literatura; la intervención quirúrgica como factor de riesgo ha sido mencionada previamente en el estudio de Ávila- Agüero et al.28 en base a la disrupción de las barreras cutáneas y epiteliales para la invasión del torrente san guíneo por Candida. La estancia intrahospitalaria y el uso de meropenem han sido identificados como fac tores de riesgo en estudios por Fu et al.9, Chen et al.10, Yu, et al.12, Saiman et al.17), Stoll et al.29, Benjamin et al.30 y Hsu et al.31 Se ha encontrado que los antibióticos carbapenémicos (Meropenem) pueden contribuir a la proliferación de microorganismos oportunistas como Candida, al reducir la presión competitiva ejercida por la flora bacteriana normal.9 Un estudio por Kaufman et al.32 mostró que la disminución del uso de carbapenémicos está asociado al descenso de la incidencia de infecciones por Candida.

En el estudio el principal factor de riesgo fue la es tancia intrahospitalaria ya que provee la oportunidad de Candida a colonizar a los pacientes. Estos resultados coinciden con los encontrados en otras unidades neonatales33,34.

Además se identificó la colocación de líneas umbi licales como un factor de riesgo para el desarrollo de candidemia, ya que facilita la introducción de Candida y la fijación a un material extraño por ende formando la biopelículas que conducen a su transmisiónn horizontal35-37.

Llama la atención la alta incidencia de candidemia observada en los pacientes con peso menor a 1.250 g a pesar de la profilaxis con fluconazol. Entre las posibles explicaciones de este hallazgo hay que considerar un alto grado de transmisión horizontal por inclumplimiento de las normas de bioseguridad, hacinamiento en la sala de neonatología y complejidad de la pobla ción neonatal en la región. Se requieren estudios a fu turo para evaluar estas posibilidades.

Dentro de las fortalezas del estudio se puede men cionar una adecuada selección y definición de los casos y controles, buen acceso a los expedientes y control de sesgos durante el análisis estadístico.

La importancia de identificar los factores que incre mentan las probabilidades de desarrollar candidemia se resalta al considerar el impacto que las mismas tie nen sobre la morbilidad y mortalidad en la población neonatal. Es imperativo por lo tanto realizar un diag nóstico oportuno e iniciar un tratamiento temprano.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales: Los autores decla ran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación hu mana responsable y de acuerdo con la Asociación Mé dica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informa do: Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses. Rodrigo DeAntonio es empleado de GSK Vacunas. Las opiniones expresadas en este artículo son propias y no reflejan las de GSK Vacunas.

Agradecimientos:

Lic. Julio Nieto Ramos por apoyar con las estadísticas de candidemia reportadas en la sala de neonatología, desde enero de 2014 a diciembre de 2016 y al Dr. Joel Méndez por el apoyo en el análisis de los resultados del estudio.

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Recibido: 09 de Mayo de 2018; Aprobado: 27 de Noviembre de 2018

Correspondencia: Elizabeth Caparó Ingram. E-mail: elizabethcaparo@hotmail.com.

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