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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.90 no.3 Santiago jun. 2019

http://dx.doi.org/10.32641/rchped.v90i3.772 

ARTÍCULOS ORIGINALES

Hiperbilirrubinemia severa en Recién Nacidos, factores de riesgo y secuelas neurológicas

Stephanie Campbell Wagemann1 

Patricia Mena Nannig2  * 

1 Residente de Neonatología, División de Pediatría, Pontificia Universidad Católica de Chile, Chile.

2 Unidad de Neonatología, Centro Asistencial Dr. Sotero del Rio, y División de Pediatría, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.

Resumen:

Introducción:

La hiperbilirrubinemia es altamente prevalente en los recién nacidos, con riesgo de compromiso neurológico con bilirrubinemias mayor a 20-25 mg/dl. Esta progresión es prevenible con detección y tratamiento precoz.

Objetivo:

Describir incidencia y factores asociados en pacientes hospitalizados con hiperbilirrubinemia mayor de 20 mg/dl, y el seguimiento de casos sintomáticos durante hospitalización.

Pacientes y Método:

Estudio retrospectivo de pacientes con hiperbilirru- binemia severa, entre el 2013 y 2016. Se evaluaron factores de riesgo, estratificándose por nivel de bilirrubina, edad de ingreso y edad gestacional. Se compararon los datos con test exacto de Fisher, chi cuadrado y riesgo relativo (RR) en una base de excel, con un error alfa de un p<0.05. Los datos fueron obtenidos a través de la epicrisis electrónica y de la ficha de control a nivel secundarios.

Resultados:

Durante el periodo, de 25.288 recién nacidos vivos (RNV), 593 se hospitalizaron por hiperbilirrubinemia mayor de 20 mg/dl, 1 por cada 42 RNV; y 59 con bilirrubinemia mayor a 25 mg/dl, 1 por cada 428 RNV. La hiperbilirrubinemia fue más frecuente en varones, con RR 1,22 (IC 95% 1,04-1,44) y en pretérminos tardíos, con un RR 2,39 (IC 95% 1,96-2,93) comparado con RN de término. En los in gresados con más de 4 días, el principal factor asociado fue la baja de peso excesiva, y en los primeros 3 días, la incompatibilidad de grupo clásico. Tres de 10 pacientes con encefalopatía aguda, persistie ron con compromiso neurológico, lo que significa 11,8 por 100.000 nacidos vivos.

Conclusiones:

Los principales factores de riesgo para desarrollar hiperbilirrubinemia severa fueron prematurez, baja de peso excesiva, incompatibilidad de grupo clásico y sexo masculino. Estos hallazgos permiten focalizar la atención en grupos de riesgo y disminuir la probabilidad de daño neurológico.

Palabras clave: Hiperbilirrubinemia severa; prematurez; encefalopatía por bilirrubina; incompatibilidad grupo clásico

Introducción

La ictericia es altamente prevalente en el recién na cido (RN), pudiendo afectar hasta 60-80% de estos1,2,3. Se considera hiperbilirrubinemia (HBR) cuando la bilirrubina sérica es mayor al percentil 95 para la edad y en general, se considera severa cuando los niveles supe ran los 20 o 25 mg/dl4,5.

La bilirrubina es un importante antioxidante, que posee un fino sistema regulador que mantiene los niveles estables, pero este puede verse afectado por diferentes causas, llevando a un aumento de la bilirrubina6. A medida que aumentan los niveles de bilirrubina, existe el riesgo de desarrollar toxicidad neu rológica o encefalopatía por bilirrubina. Este espectro abarca a la encefalopatía aguda y crónica por bilirru bina; y la disfunción neural aislada7. La encefalopatía aguda puede ir desde una succión débil hasta el com promiso neurológico severo con estupor profundo y opistótonos. La encefalopatía crónica o kernicterus es una entidad neurológica devastadora caracterizado por parálisis cerebral atetósica, con paresia oculomotora, displasia del esmalte dental y neuropatía auditiva8,9,10,11. El sistema auditivo es particularmente sensible a los efectos de la bilirrubina, pudiendo generar desde alteraciones en el procesamiento del habla hasta sor dera profunda. El daño auditivo por bilirrubina re quiere una ventana temporal, presentándose cuando las células están en pleno desarrollo, en la formación de circuitos neuronales, por lo que los prematuros tienen mayor riesgo. Además, las vías sensitivas se mielinizan antes que las motoras, esto lleva a que el kernicterus con daño auditivo predominante se ve más comúnmente en los menores de 34 semanas, en contraste con el tipo motor clásico que es más frecuente en los RN de término7,12,27. Esto puede ocurrir a niveles que antes no eran considerados como dañi nos, pero en general, con niveles de bilirrubina mayo res a 20 mg/dl, es necesario el seguimiento auditivo a largo plazo6,7,12. Se ha descrito que más de la mitad de los RN con bilirrubina mayor a 30 mg/dl desarrollan secuelas neurológicas26.

La fototerapia y la exsanguineotransfusión han lle vado a una reducción de la encefalopatía aguda y cró nica por bilirrubina6,9. Con la prevención de la isoinmunosensibilización por Rh, el uso de inmunoglobulina y la efectividad de la fototerapia se ha disminuido marcadamente la necesidad de exsanguineo transfusión, que es un procedimiento invasivo, no libre de riesgos4,9.

A pesar de la existencia de tratamiento eficiente, el riesgo de HBR severa y sus consecuencias se observa con un amplio rango de incidencia a nivel mundial, de pendiendo de las estrategias de control utilizadas4,9,13,14.

El objetivo de este trabajo es describir la incidencia y factores de riesgo asociados a bilirrubinemia igual o mayor a 20 mg/dl, y la evolución de los pacientes con signos de encefalopatía hiperbilirrubinemica durante la hospitalización, comparando con los datos de la li teratura.

Pacientes y Método

Estudio descriptivo, retrospectivo. Se incluyeron a los recién nacidos hospitalizados en el servicio de Neonatología del Complejo Asistencial Dr. Sótero del Río (CASR), entre el 01 de enero del 2013 y el 31 de diciembre del 2016, con diagnóstico al alta de hiperbilirrubinemia, cuyo valor máximo de bilirrubina sérica total fue mayor o igual a 20 mg/dl,a partir de la base electrónica de egresos. Con esta información se revi saron las epicrisis de los recién nacidos. Se excluyeron a los RN en los que no fue posible obtener acceso a epicrisis electrónica.

Durante el periodo de estudio los niveles de bilirrubina se analizaron mediante el mismo método, Bilirrubina total: punto final ascendente/Ióndiazonio.

Se estratificó a los RN por valores de bilirrubina en dos niveles, mayor o igual a de 20 mg/dl y mayor o igual a 25 mg/dl; por edad de ingreso, como menor o igual a tres días, entre 4 y 7 días y mayor o igual a 8 días y además, por edad gestacional. Se evaluaron factores de riesgo para hiperbilirrubinemia severa: sexo, edad gestacional, adecuación del peso al nacer, baja de peso excesiva, incompatibilidad de grupo y Rh, presencia de cefalohematomas, poliglobulia, sepsis, asfixia perina tal, infección urinaria e hipotiroidismo, diagnósticos definidos en la (Tabla 1).

Tabla 1 Definiciones operacionales. 

Se registró la presencia de síntomas neurológicos durante la hospitalización, compatibles con encefa lopatía bilirrubínica aguda y se revisaron los datos de atención ambulatoria en neurología infantil en el CASR de estos pacientes.

Se compararon los datos con test exacto de Fisher, Χ2 y riesgo relativo (RR) en una base de excel, con un error alfa de un p < 0,05.

El estudio fue revisado y aprobado por el Comité de Ética e Investigación del Servicio de Salud Metropolitano Sur-Oriente.

Resultados

En el periodo estudiado nacieron 25.288 recién na cidos vivos (RNV), 48,3% de sexo femenino y 51,6% de sexo masculino. Se hospitalizaron 599 RN con bilirrubina mayor o igual a 20 mg/dl, de los que se exclu yeron 6 casos, dado que no hubo acceso a la epicrisis electrónica. Con los 593 casos, se observó una inciden cia de 2,3% o 1 caso por cada 42 RNV. 59 RN presen taron niveles de bilirrubina mayor o igual a 25 mg/dl, con una incidencia de 0,23% o 1 caso por 428 RNV. Se rehospitalizaron por HBR severa 53 RN (9% de los casos), 6 de los cuales presentaron, en ambas hospitali zaciones, niveles de bilirrubina mayor a 20 mg/dl.

Del total de pacientes, el 80,6% fueron de término, 18,7% correspondieron a prematuros tardíos y 0,7% a moderados. No hubo casos de hiperbilirrubinemia se vera en los menores de 32 semanas de edad gestacional.

En la (Figura 1) se describe el riesgo de bilirrubinemia entre 20 y 24,9 mg/dl y mayor de 25 mg/dl según edad gestacional al nacer. El mayor riesgo de bilirrubina en tre 20 y 25 mg/dl se observó a las 35 semanas (uno de cada 16 RN de esa edad gestacional) y mayor de 25 mg/ dl, a las 36 semanas (uno de cada 85 RN). Comparan do con el RN de término, los pretérmino tuvieron más riesgo de HBR severa, con un RR 1,78 (IC 95% 1,45 2,17), especialmente los pretérminos tardíos, entre 34 y 36 semanas, con un RR de 2,39 (IC 95% 1,96-2,93).

Figura 1 riesgo de bilirubinemia (%) de 20 a 25 y mayor de 25 mg/dl según semanas de edad gestacional al nacer. 

En la (Tabla 2) se muestra las características del gru po según edad de hospitalización y causas asociadas. El 19,4% de los casos fueron menores 37 semanas. El sexo masculino aumenta con los días de presentación, globalmente el sexo masculino presenta más riesgo que el sexo femenino, con un RR de 1,22 (IC 95% 1,04 1,44). Los casos de hiperbilirrubinemia mayor de 25 mg/dl se observaron mayoritariamente en menores de 8 días de vida.

Tabla 2 Características principales de RN hospitalizados por HBR severa, según edad de ingreso. 

En los RN que se hospitalizaron antes de los 4 días de vida, el principal factor de riesgo fue la incompatibilidad de grupo clásico, con un RR de 3,78 (IC 95% 1,84 7,78). En los RN que se hospitalizan desde los 4 días de vida, el factor de riesgo de mayor importancia fue la baja de peso excesiva, con un RR 2,61 (IC 95% 1,74-3,92) en los RN entre 4 y 7 días y un RR 6,71 (IC 95% 4,59-9,81) en los con edad mayor o igual a 8 días de vida.

La infección urinaria fue buscada en 44 casos y un 27% tuvo urocultivo positivo. Destaca por su importancia un caso de hipotiroidismo. En 75 RN (12,6%) se asoció más de un factor de riesgo, encontrando con mayor frecuencia la conjunción de prematurez con baja de peso excesiva.

Otros factores de riesgo, como la adecuación de peso al nacer, la presencia de cefalohematomas, poliglobulia, sepsis o asfixia, no se relacionaron con mayor riesgo de HBR severa.

Recibieron fototerapia todos los RN hospitalizados por HBR severa, 16 RN recibieron inmunoglobulina y 12 exsanguineotransfusión. De los RN que recibieron inmunoglobulina, 3 casos correspondieron a re hospi talizaciones, recibiendo este fármaco durante la prime ra hospitalización.

En la (Tabla 3) se describe el subgrupo con HBR ma yor de 25 mg/dl en los mismos períodos de ingreso, con mayor predominio de sexo masculino y de incom patibilidad.

Tabla 3 Características principales del subgrupo de RN hospitalizados por HBR > 25 mg/dl, según edad de ingreso. 

Los RN con bilirrubina igual o mayor a 25 mg/dl presentaron un examen neurológico anormal en 10 de 59 casos. Se describió hipotonía leve en 2 casos, hiper tonía leve en 6 y encefalopatía en 2 casos, lo que determina una incidencia de encefalopatía bilirrubinica aguda de 0,04% del total de RN. En la (Tabla 4) se describen los casos y sus factores asociados. Dos pacien tes tienen Resonancia nuclear magnética, informadas como normales. En 5 casos se realizó exsanguineo- transfusión, en los otros la bilirrubina disminuyó sig nificativamente con las primeras horas de fototerapia e hidratación. No hay seguimiento en 2 casos y en 3 casos hay un cuadro clínico compatible con encefalo patía crónica por bilirrubina, con una incidencia de 11,8 /100.000 recién nacidos.

Tabla 4 Casos en que se describió clínica sugerente de encefalopatía bilirrubinica aguda. 

Discusión

La hiperbilirrubinemia severa, definida como nive les de bilirrubina total mayor 25 mg/dl en un recién nacido de término o mayor de 20 mg/dl en un prema turo mayor o igual a 34 semanas, representa un factor de riesgo para la aparición de neurotoxicidad y secue las secundarias a la impregnación de tejido nervioso por bilirrubina, en las que destacan trastornos visuales, auditivos, y signos de parálisis cerebral extrapiramidal4,6,8,9,21,22. Es una preocupación permanente en Neonatología.

La incidencia de HBR severa fue sorprendentemen te alta, desde casi el doble a 40 veces a lo descrito en la literatura en países desarrollados5,10,21. En el análisis global se observó 1 caso/47 RN con HBR entre 20-25 mg/dl; y 1/428 RN con HBR mayor 25 mg/dl. Datos de California muestran bilirrubinemia mayor de 20 mg/dl en 1/72 y mayor de 25 mg/dl en 1/1430 RN vivos29. En países desarrollados se observa entre 1/2.000 - 1/10.000 casos de RN con HBR mayor de 25 mg/dl, incluso se ha reportado 1/18.000 RN en Israel, que cuenta con una coordinación fluida con la atención primaria y un pro tocolo detallado de prevención y detección28. En paí ses de ingresos bajos, como África y Asia, la incidencia reportada de HBR mayor de 25 mg/dl varía entre 4 y 46%23. No encontramos información sobre su inciden cia en Latinoamérica.

Los principales factores de riesgo para desarrollar HBR severa fueron el sexo masculino, prematurez, baja de peso excesiva e incompatibilidad de grupo clá sico. El grupo de mayor riesgo lo constituyen los pre maturos tardíos, entre 34-36 semanas de edad gestacional, que tienen un RR de 2,39 (IC 95% 1,96-2,93), respecto a los de término, similar a lo descrito en la literatura9,10,15,16,17,23,24.

El máximo ascenso de la bilirrubina en el RN de término ocurre entre los 3 a 5 días, cuando el RN ya ha sido dado de alta, por lo que el seguimiento en niños con riesgo es importante. Además, la máxima pérdida de peso normal se produce a los 3 días, con una baja promedio entre el 6 a 8% del peso de nacimiento; en los recién nacidos que han perdido más del 10% del peso es necesaria la evaluación, para eventualmente su plementar la lactancia y evaluar la presencia de HBR3,9.

La relación entre HBR e infección urinaria aún no se ha comprendido por completo. Se ha descrito que alrededor del 8% de HBR en las que no se logra encon trar causa, presentan infección urinaria, especialmente por Escherichia coli25. Dado el carácter retrospectivo del trabajo no se obtuvo urocultivo en todos los pacientes, por lo que no es posible determinar la incidencia de infección urinaria en este grupo. El urocultivo por sondeo fue positivo en el 27% de los casos evaluados y constituye una morbilidad importante de descartar en la hiperbilirrubinemia tardía que tenga síntomas sugerentes: fiebre, baja de peso, alteración de procal-citonina.

La evaluación de hipotiroidismo debe reservarse para el caso sin elementos que expliquen la hiperbilirrubinemia y especialmente si hay elementos de un defecto primario, que no es detectable con el tamizaje.

Doce casos requirieron exsanguineotransfusión, 47/100.000 RNV, comparado con 1,9 a 3,6/100.000 RNV en California22. De los 10 casos sintomáticos sólo 5 fueron tratados con exsanguineotransfusión, ya que mientras se preparaba ésta se observó descenso signifi cativo de la bilirrubina, o la alteración neurológica fue posterior, pero frente a un caso sintomático la terapia recomendada es la exsanguineotransfusión15.

Si bien la encefalopatía aguda neonatal por bilirrubina ha disminuido dramáticamente por el adecuado control y tratamiento de la madre Rh negativo para prevenir su sensibilización, se observa cierto aumento del riesgo con el aumento de las altas precoces, la falta de advertencia a los padres sobre el riesgo de la hiperbilirrubinemia y a la falta de control oportuno a nivel ambulatorio, especialmente de los pacientes de riesgo, como son los prematuros tardíos y los RN de térmi no precoces7,9,26. Además las alteraciones neurológicas y auditivas pueden ser transitorias o de aparición tar días, por lo que es muy importante el seguimiento a corto y largo plazo de los RN expuestos a altos niveles de bilirrubina7.

La incidencia de encefalopatía aguda y crónica ha disminuido de forma importante. Se ha estimado una incidencia de 0,3 a 1 en 10.000 RNV para la encefalo patía aguda y alrededor de 1 en 100.000 para la crónica4,9,13,14. En esta revisión se observaron 4 casos en 10.000 de encefalopatía aguda y 11,8 casos en 100.000, de crónica. No hay datos nacionales de encefalopatía crónica por bilirrubina, pero una publicación nacional muestra que no ha desaparecido30.

Las limitaciones de este estudio son que es retros pectivo y los datos se obtuvieron de las epicrisis, donde se podría haber omitido información, como la búsque da de otros diagnósticos si la causa de la hiperbilirrubinemia fue poco clara. La fecha de ingreso no fue ne cesariamente a causa de hiperbilirrubinemia y el des censo de peso corresponde al mínimo peso observado.

Datos interesantes como el tipo de alimentación previo a la hospitalización y la percepción de la madre respecto a la ictericia, no estaban disponibles. Todos los casos de hiperbilirrubinemia mayor de 25 mg/dl son derivados a neurología infantil y a un policlínico de se guimiento de encefalopatía, pero la inasistencia a corto plazo y la falta de un sistema de rescate ha impedido contar con información completa de los pacientes. De los 10 pacientes identificados con signos de encefalo patía aguda, se obtuvo información sobre seguimiento en 8, de éstos, hay un caso identificado con encefalopa tía crónica y 2 adicionales probables.

La fortaleza de este estudio es mostrar que el ries go de daño neurológico por bilirrubina continúa ocurriendo, por lo que es importante la detección y tra tamiento oportuno de la HBR. La hiperbilirrubinemia severa es un evento centinela que hay que evitar, por lo que, hay que establecer normativas a seguir según edad gestacional, horas de vida, y el seguimiento pertinente, diferentes que los previamente utilizados, ampliando los rangos de control. El prematuro tardío debe tener control de bilirrubinemia al alta, independientemente de si tiene ictericia, y seguimiento.

La determinación de la bilirrubina transcutánea en forma seriada usando nomogramas conocidos permitiría alertar, sobretodo cuando hay cambios importan tes de los niveles31. Para el riesgo tardío es necesaria una mayor coordinación con nivel primario y el con trol precoz postalta, especialmente de los prematuros tardíos, cuyo control debiera ser antes de las 72 h del egreso, como se ha señalado en el nuevo programa de atención infantil del Ministerio de Salud32. Con la ins talación de un sistema de vigilancia y de intervención, se podría disminuir el riesgo de hiperbilirrubinemia severa y sus potenciales secuelas28,29.

En conclusión, la incidencia de HBR severa en este periodo fue inaceptablemente alta. Los principales factores de riesgo para desarrollar HBR severa fueron el sexo masculino, prematurez, baja de peso excesiva e incompatibilidad de grupo clásico. Se deben modificar prácticas clínicas de control de bilirrubinemia, especialmente para los prematuros tardíos, de criterio de alta de fototerapia y establecer un protocolo prospecti vo de vigilancia de HBR severa, que por sus consecuen cias, debiera ser considerada como un evento centinela vigilado a nivel nacional.

Responsabilidades Éticas

Protección de personas y animales: Los autores decla ran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación hu mana responsable y de acuerdo con la Asociación Mé dica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la Privacidad y Consentimiento Informa do: Los autores declaran que la información ha sido obtenida de datos previos en forma anonimizada, por lo cual el Comité de Ética de Investigación en uso de sus facultades, ha eximido de la obtención de un con sentimiento informado, lo cual consta en el acta res pectiva.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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Recibido: 11 de Junio de 2018; Aprobado: 07 de Diciembre de 2018

*Correspondencia: Patricia Mena Nannig. E-mail: mena.n.patricia@gmail.com.

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