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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.90 no.5 Santiago oct. 2019

http://dx.doi.org/10.32641/rchped.v90i5.1080 

CASOS CLÍNICOS

Espectro fenotípico de Síndrome de CHARGE neonatal

N. Sánchez1 

M. Hernández1 

JP. Cruz2 

C. Mellado1 

1 Sección Neurología Pediátrica y Genética, División de Pediatría, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Chile.

2 Unidad de Neuroradiología, Departamento Radiología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Chile.

Resumen:

Introducción:

El Síndrome de CHARGE (SCH), es un síndrome genético de amplia variabilidad fenotípica, de he rencia autosómica dominante, causado por variantes patogénicas en el gen CHD7.

Objetivo:

Descri bir el amplio espectro fenotípico de un SCH neonatal, heterocigoto para el gen CDH7 y la utilidad de la secuenciación en la confirmación diagnóstica, considerando los diagnósticos diferenciales.

Caso Clínico:

recién nacida prematura de 34 semanas, con antecedentes prenatales de polihidroamnios severo, translucencia nucal aumentada y foco hiperecogénico cardiaco, con estudio de TORCH antenatal, que descartó infección congénita. Al nacer se pesquisó parálisis facial periférica, atresia de coanas, dismorfias múltiples, cardiopatía congénita y coloboma retinocoroideo bilateral. Las neuroimágenes mostraron hipoplasia de cóclea y de canales semicirculares bilaterales e hipoplasia pontocerebelosa. Los potenciales evocados auditivos mostraron hipoacusia sensorioneural profunda derecha y anacusia izquierda. Evolucionó con hipocalcemia y alteraciones en la inmunidad, confirmándose un hipoparatiroidismo e hipoplasia de timo. El cariograma fue normal y la amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples (MLPA) excluyó microdeleción 22q11.2. La sospecha clínica de SCH se confirmó con la detección de una variante patogénica en el gen CHD7.

Conclusiones:

La su perposición de características clínicas del SCH con otros síndromes genéticos requiere confirmación genética molecular considerando diferencias en evolución, terapias y riesgos de recurrencia.

Palabras clave: Síndrome de CHARGE; parálisis facial; recién nacido; gen CHD7; hipoacusia

Introducción

El síndrome de CHARGE (SCH) es un síndrome complejo, de herencia autosómica dominante, la mayoría de los casos son esporádicos. El espectro fenotípico es amplio y puede involucrar a casi todos los ór ganos y sistemas. Su prevalencia es de 1/8.500-15.000 nacidos vivos con una comorbilidad alta y variable, además de casos letales subdiagnosticados en el perio do neonatal1.

En 1981, Pagon2 acuñó el término “asociación CHARGE” como acrónimo para Coloboma, Heart defect, Atresia choanae, Retard growth and develop ment, Genitourinary anomalies y Ear anomalies/dea fness. Con los años, se han ido agregando otras ano malías como alteraciones cerebrales, nervios craneales, displasia coclear, escoliosis, hemivértebras, anomalías renales, onfalocele/hernia umbilical, fisura labiopa- latina, alteraciones timo/paratiroideas y trastorno del espectro autista, con un fenotipo que continúa expan diéndose. Algunas anomalías se han ido sumando a los criterios clínicos mayores y/o menores (Tabla 1) descri tos por Blake, Verloes y Hale en 1998, 2005 y 20153,4,5.

Tabla 1 Criterios clínicos de síndrome CHARGE. 

Cuando Vissers et al, el año 20046 describieron al teraciones del gen CHD7, esta “asociación CHARGE”, definida como ocurrencia no al azar de una combina ción de varias anomalías ocurridas en más de un in dividuo, sin etiología identificada, se constituyó en un síndrome7.

El gen CHD7 (chromodomain helicase DNA-bin ding) localizado en el cromosoma 8 en la región q12 es esencial para la migración de las células de la cresta neural que se diferencian en 5 subpoblaciones; cra neal, cardíaca, vagal, tronco y sacral comprometiendo una amplia variedad de tejidos incluyendo estructuras timo/paratiroideas8. El 90% en los casos típicos que cumplen criterios diagnósticos y entre 65-70% aque llos casos típicos y con sospecha de SCH son debidos a alteraciones en el gen CDH79. La mayoría de los casos son casos de novo, por lo que si ninguno de los padres es portador el riesgo de recurrencia es menor al 3%.

Considerando la prevalencia descrita, (en Chile de biéramos tener 20 casos al año), creemos que hay una alta tasa de subdiagnóstico debido a la sobreposición de síntomas con otros síndromes y la alta morbimortalidad en periodo neonatal. Entre los diagnósticos di ferenciales está el síndrome de microdeleción 22q11.2, síndrome de Kallman, síndrome de Kabuki, Treacher Collins, Mowat Wilson y síndrome 3M10,11.

El objetivo de esta publicación es describir el am plio espectro fenotípico de un Síndrome de CHARGE en una recién nacida y la utilidad de la secuenciación en la confirmación diagnóstica, y alertar sobre la sospe cha de esta condición y sus diagnósticos diferenciales.

Este trabajo cuenta autorización del Comité de ética institucional y consentimiento informado de los padres.

Caso clínico

Segunda hija, de padres jóvenes sanos no con sanguíneos, sin antecedentes familiares relevantes. El embarazo cursó con polihidroamnios severo sin tomático que requirió amniodrenajes desde las 31 semanas (citoquímico y cultivo bacteriano negativo). Las ecografías prenatales informaron un feto grande para edad gestacional, pliegue nasal y edema retro-nucal y un foco hiperecogénico cardiaco. El estudio de líquido amniótico fue negativo para infección connatal. Nació por cesárea a las 34 semanas de edad gestacional previa maduración pulmonar con corticoides, por parto prematuro inminente. El peso de nacimiento fue de 2.660 g (p75), talla 45 cm (p50) y la circunferencia craneana de 31 cm (p10) (curvas Alarcón-Pittaluga), tuvo un APGAR de 2-7 (1’ y 5’), requirió conexión a ventilación mecánica donde, se constató atresia de coanas.

En su evaluación neurogénetica se constataron dis morfias craneofaciales como facies cuadrada, asimetría facial, frente estrecha y baja, pabellones auriculares dismórficos, bajos, rotados a posterior, cuello corto, mamilas separadas, esternón corto, braquidactilia, (Figura 1). En su examen neurológico se describieron alteraciones de pares craneanos (parálisis facial peri férica, trastornos pares bulbares con trastorno de la deglución), e hipotonía central. Con estos hallazgos se planteó diagnóstico de SCH. El estudio neuro-oftalmológico describió un coloboma retinocoroideo bi lateral sin embriotoxón posterior ni coloboma del iris. El ecocardiograma mostró una coartación aórtica seve ra con cortocircuito de derecha a izquierda, múltiples comunicaciones interventriculares y ductus arterioso persistente (DAP), que requirió uso de prostaglandinas y cirugía posterior.

Figura 1 Facies cuadrada, parálisis facial periférica de recha. 

La tomografía computada (TC) y posteriormente la resonancia magnética cerebral, confirmaron atresia de coana derecha e informaron displasia e hipoplasia coclear y de canales semicirculares bilateral e hipoplasia pontocerebelosa (Figura 2). Los potenciales evoca dos auditivos mostraron hipoacusia sensorioneural profunda derecha y anacusia izquierda.

Figura 2 A) Tomografìa computarizada (TC) de cavidades perinasales, corte axial, desviación del tabique nasal de convexidad izquier da (Flecha blanca), con engrasamiento del vómer y atresia ósea de coana derecha (cabeza de flecha negra). B) TC oídos, corte axial. Displasia coclear bilateral mayor a derecha con marcada disminución de tamaño de espira media y apical (flechas blancas). A izquierda se muestra una disminución de calibre del canal del nervio coclear (flecha corta) que traduce hipoplasia/ausencia de la rama coclear del VIII nervio. 

Requirió tratamiento con calcio por hipocalcemia persistente desde el segundo día de vida, con niveles de calcio iónico bajo 2,9 (ajustado a pH 7, valor normal 4,4-6 mg/dL), y se confirmó posteriormente un hipo-paratiroidismo. Estudios posteriores por infecciones recurrentes graves diagnosticaron una inmunodeficiencia con subpoblaciones linfocitarias, linfocitos T totales, T helper y T supresores bajas, e hipogamaglobulinemia A. Se indicó terapia con gamaglobulina y modificaciones al esquema de vacunación. El TC de tórax demostró hipoplasia tímica.

El cariograma y la amplificación de sondas depen diente de ligandos múltiples (MLPA) descartaron mi- crodeleción 22q11.2, el estudio molecular del gen CHD7 detectó la variante patogénica c.1926_1927delGA (p.lys644Glufs*31) confirmando el SCH.

Durante su evolución además se constataron múl tiples episodios de apneas y pausas respiratorias, y la fibrobroncoscopía evidenció una faringolaringomalacia severa, con epiglotis en omega y aritenoides colapsable que requirió traqueostomía y por alteración grave de la deglución se realizó gastrostomía con fondoplicatura de Nissen. Se fue alta a su casa al quinto mes de vida con controles ambulatorios.

Discusión

El SCH tiene una gran variabilidad en su expre sión clínica, con una combinación de múltiples anomalías asociadas inconstantes e inespecíficas. Aun así, el diagnóstico de sospecha es clínico y los puntajes de los diferentes criterios diagnósticos de Blake, Verloes y Hale4,5,12 han demostrado su robustez cuando se los contrasta con los pacientes con variantes patogénicas en CHD7 (Tabla 1).

El diagnóstico prenatal es poco frecuente y proba blemente estos casos representan la forma más severa del espectro clínico. Entre los hallazgos prenatales, en el 25% de los casos, se describe polihidroamnios, por lo cual, Legendre13, en estos casos sugiere buscar los signos que constituyen criterios mayores de SCH, tan to en ultrasonografías dirigidas, como en resonancia magnética prenatal. En nuestro caso, creemos que el espectro clínico manifestado por nuestro paciente fue grave. Por los hallazgos de polihidroamnios, edema retronucal e hiperecogenecidad de tejidos cardiacos fue sugerido un estudio de cromosómico prenatal que no se realizó.

La asociación de anomalías cardiacas, craneofaciales, vía aérea y alteración de pares craneanos, tiene una alta morbilidad y mortalidad en el periodo neo natal. Nuestra paciente requirió uso de prostaglandinas para su estabilización y posterior corrección de su cardiopatía congénita y gastrostomía/ traqueostomía para prevenir reflujo y aspiración y optimizar nutri ción.

Las anomalías de pares craneanos más frecuentes son la alteración del nervio facial (parálisis facial peri férica), nervio auditivo (sordera), tractos olfatorios, y alteraciones de pares craneanos de origen bulbar (IX- XII) los que son infrecuentemente diagnosticados. Es tos hallazgos al examen clínico deben complementarse con estudios de deglución, laringofaringoscopía, estu dios de pH esofágico y polisomnografía.

Nuestra paciente reunía criterios mayores para el diagnóstico de SCH, descritas por los tres autores antes mencionados pero junto a estos criterios se sobrepo nía un fenotipo de deleción 22q11.2 de presentación neonatal (Di George) con cardiopatía congénita, hipocalcemia e inmunodeficiencia, que no se describe frecuentemente en el SCH ni forma parte de criterios mayores ni menores (Tabla 1). La cardiopatía congénita de nuestra paciente correspondía a una coartación aórtica que se describe en la deleción 22q11.2, pero no es frecuente SCH; las malformaciones cardiacas en el SCH están presentes en el 75-85% de los casos pero no constituyen un criterio mayor, siendo la tetralogía de Fallot la más frecuentemente descrita.

La prevalencia de anomalías inmunológicas en los pacientes con SCH es poco descrita en la literatura y de ellos, la mayoría no tiene confirmación molecular14,15. Esta alteración, se agregó como factor de riesgo para infecciones graves y recurrentes en nuestro paciente. Por la gravedad de esta anomalía asociada, se propone una evaluación inmunológica precoz en los pacientes con SCH para optimizar el manejo terapéutico y pre ventivo.

La superposición de características clínicas entre deleción 22q11.2 y el SCH podría explicarse porque el gen TBX1 (uno de los genes candidatos para las ano malías asociadas a deleción 22q11.2) y el CHD7 interactúan entre si y son requeridos en el ectodermo fa ríngeo para el desarrollo de los arcos faríngeos, timo y canales semicirculares16.

Otros diagnósticos diferenciales del síndrome de CHARGE son el síndrome de Kabuki, síndrome renal-coloboma, síndrome de Cat-Eye, síndrome de Joubert, síndrome Branquio-Oto-Renal, embriopatía secunda ria a exposición a ácido retinoico y asociación VAC- TERL10,11,17,18.

Dado los diversos sistemas potencialmente afecta dos en el SCH y no descritos en los criterios de diag nóstico clínico de Verloes, Blake y Hale, es necesario buscarlos dirigidamente para prevenir complicaciones graves. Considerar el apoyo de múltiples especialistas debido a que los criterios mayores como coloboma, generalmente retrocoroideo, alteraciones oído medio e interno y atresia de coanas, requieren oftalmólogos y radiólogos para su detección. Igualmente se requieren equipos multidisciplinarios que reúna genetistas, otorrinolaringólogos, cirujanos maxilofacial, neurólogos, equipo de neurorehabilitación (retraso del desarro llo, anomalías del I, II, VII, VIII, IX y X, cardiólogos (anomalías conotruncales y septales), endocrinólogos (retardo del crecimiento, hipocalcemia, hipoparatiroidismo), inmunólogos y urólogos19,20,21,22.

Conclusión

A pesar que el diagnóstico y patogenia del SCH son complejos, porque las alteraciones del gen CHD7 afec tan un gran número de vías de desarrollo, es posible un diagnóstico clínico considerando los criterios de Blake, Verloes o Hale. Sin embargo, cuando el amplio espectro fenotípico, comparte múltiples síntomas con otros síndromes, como en nuestro caso, es necesario la confirmación con el diagnóstico molecular. Con el diagnóstico de certeza es posible conocer la historia natural de la enfermedad, realizar el seguimiento se gún las recomendaciones internacionales y realizar la asesoría genética al paciente y su familia.

Responsabilidades Éticas

Protección de personas y animales: Los autores decla ran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación hu mana responsable y de acuerdo con la Asociación Mé dica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informa do: Los autores han obtenido el consentimiento infor mado de los padres (tutores) de la paciente y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Referencias:

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Recibido: 04 de Febrero de 2019; Aprobado: 02 de Mayo de 2019

**Correspondencia: Mellado C. E-mail: cmellado@med.puc.cl.

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