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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.90 no.5 Santiago oct. 2019

http://dx.doi.org/10.32641/rchped.v90i5.1446 

EDUCACIÓN CONTINUA

Activación inmune durante el embarazo y riesgo de Trastorno del Espectro Autista

Maternal immune activation and risk of Autism Spectrum Disorder

Carolina Heresi Venegas1 

1 Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Norte, Universidad de Chile. Hospital de niños Dr. Roberto del Río, Chile.

Resumen:

En los últimos años se ha intentado comprender la etiología del Trastorno del Espectro Autista (TEA), evidenciandose que existe una compleja interacción entre factores genéticos y ambientales. Estudios epidemiológicos y en modelos animales sugieren que la activación inmune de la madre durante el embarazo puede asociarse un mayor riesgo de desarrollar TEA en los hijos, destacando el rol de las citoquinas proinflamatorias, los auto-anticuerpos y el rol de la microglia activada en la poda sináptica durante el desarrollo embrionario. Comprender mejor los factores asociados con los Trastornos del Neurodesarrollo permitirá en el futuro desarrollar estrategias de manejo y detección precoz en población de riesgo.

Palabras clave: Autismo; neurodesarrollo; activación inmune materna

Abstract:

Autism Spectrum Disorder (ASD) etiology has been related whit complex interaction between ge netic and environmental factors. In the last years, numerous studies have suggested that maternal immune activation during pregnancy could be related to ASD in the offspring. This relation could be explained by the effects of pro-inflammatory cytokines, autoantibodies and microglial synap tic pruning during early embryonic development. Better understanding of Neurodevelopmental Disorders risk factors will support appropriate strategies of screening and management of risk population.

Keywords: Autism; neurodevelopment; maternal immune activation

Los Trastornos del Neurodesarollo son un conjun to de condiciones que relacionadas con desarrollo atí pico del encéfalo durante su maduración, que determi nan un grado variable de dificultades en la adaptación, participación social y/o en la realización de actividades básicas para la supervivencia1. De acuerdo al DSM-5 este grupo incluye a la Discapacidad Intelectual, los Trastornos de la Comunicación, el Trastorno del Es pectro Autista (TEA), el Trastono por Deficit de Aten ción e Hiperactividad, los Trastornos Específicos del Aprendizaje y los Trastornos motores1. La prevalencia del grupo de Trastornos del Neurodesarrollo se estima en 7% en población pediátrica en países desarrollados2.

Dentro del grupo de Trastornos del Neurodesarrollo, el Trastorno del Espectro Autista (TEA) es una de las condiciones más devastadoras para el paciente y su familia. Se caracteriza por la alteración en la re ciprocidad de la interacción social y de la comunica ción, asociado a conductas e intereses repetitivos y restringidos1. Su prevalencia se estima en 1/59 escolares de 8 años, afectando más frecuentemente a hombres (H:M = 4:1) de acuerdo al último estudio epidemio lógico realizado en Estados Unidos3. Casi un tercio de los niños con TEA tienen además Discapacidad Inte lectual (31%)3, lo que determina un mayor deterioro en su funcionalidad.

Los factores etiológicos del TEA se han estudiado extensamente, y durante los últimos años varias revi siones han planteado una compleja interacción entre factores genéticos y ambientales, que incluyen fenó menos relacionados con activación inmune materna durante el embarazo4,5,6,7.

Las investigaciones en seres humanos y en mode los animales orientan a una asociación entre la activa ción inmune materna durante el embarazo y la pre sencia de Trastornos del Neurodesarrollo en sus hijos7 (Figura 1), destacando el posible rol de la activación de la microglia y su impacto en la poda sináptica8, el impacto del aumento de citoquinas inflamatorias ma ternas durante el embarazo, particularmente de IL-6 e IL-179, con un perfil diferenciado si se trata de TEA asociado o no a Discapacidad Intectual10; y el eventual rol de anticuerpos maternos contra proteínas del cere bro fetal11. Se ha observado que los anticuerpos con tra DNA doble hebra pueden tener reacción cruzada contra los receptores de glutamato tipo NMDA, y que estos autoanticuerpos en pueden atravesar la barrera placentaria, afectando el desarrollo del cerebro fetal en un modelo animal de Lupus Eritematoso Sistémico materno12. Otros antígenos neuronales que son reco nocidos por anticuerpos maternos se están empezando a describir13, lo que abre la posibilidad de comprender mejor como evitar las alteraciones del neurodesarrollo que se producen como consecuencia de la activación inmune materna.

Figura 1 Inmunidad materna y neurodesarrollo. 

En los últimos años se ha acumulado evidencia en modelos animales en los que la activación inmune ma terna simulando una infección viral usando poly(I:C) durante el embarazo se asocia en la descendencia a ma yor frecuencia de síntomas centrales del TEA, como disminución de la comunicación, disminución de la interacción social y aumento de las conductas repetitivas/restrictivas14. Se ha observado además en modelos animales que la activación inmune materna produce desregulación inmune en la descendencia que sucede en forma permanente y está relacionada con síntomas característicos de TEA15. Estos cambios en la descen dencia pueden evitarse cuando se realiza transplante de médula ósea sana, que restaura el sistema inmune materno15. Una revisión reciente de los modelos animales que han estudiado la interacción entre la activación inmune materna y los síntomas sugerentes de TEA en la descendencia concluye que el tipo, la severidad y el momento en el que se produce la activación inmune materna durante el embarazo pueden influenciar la sintomatología16.

Además de la evidencia derivada de modelos ani males, los estudios en seres humanos han mostrado una posible relación entre infecciones maternas y aumento del riesgo de TEA en sus hijos. Un reciente meta-análisis incluyó 15 estudios en seres humanos (2 estudios de cohorte y 13 estudios caso-control), que en conjunto involucran más de 40.000 personas con TEA. Los resultados muestran que una infección ma terna durante el embarazo puede asociarse a un riesgo aumentado de TEA en los desendientes (OR = 1,13, 95% IC: 1,03-1,23), riesgo que es mayor si la infección determina hospitalización materna (OR = 1.30, 95% IC 1,14-1,50). Estos resultados apoyan la relación entre infección materna y riesgo de autismo en la descenden cia, pero los autores reconocen que los estudios inclui dos en esta revisión sistemática no tienen óptima ca lidad, y es necesario contar con estudios prospectivos que eviten sesgos para poder confirmar esta relación17.

El impacto de la inmunidad en el neurodesarrollo no se limita a la presencia de infecciones durante el embarazo. Estudios epidemiológicos han sugerido la asociación entre enfermedades inmunomediadas en los padres y la presencia de TEA en la descendencia, pero muchos de ellos cuentan con muestras pequeñas, o con sesgos de selección. Un reciente meta-análisis que incluyó 11 estudios (3 estudios de cohorte, 6 ca sos-controles y 2 transversales), concluyó que la his toria familiar de enfermedades autoinmunes, tanto paterna como materna, se asocia a un 28% (95% IC: 12-48%) de mayor riesgo de TEA en la descendencia. El riesgo de TEA en los niños se asoció en forma es tadísticamente significativa a tener historia familiar de Hipotiroidimo (OR = 1,64, 95% IC: 1,07-2,50), Dia betes Mellitus Tipo 1 (OR = 1,49, 95% CI: 1,23-1,81), Artritis Reumatoidea (OR = 1,51, 95% CI: 1,19-1,91) y Psoriasis (OR = 1,59, 95% CI: 1,28-1,97)18. Estos re sultados sugieren un componente genético en la rela ción inmundad-TEA, dado que el aumento del riesgo incluye no sólo el antecedente materno de condición inmunomediada, sino también el antecedente paterno.

El análisis de la cohorte nacional de 689.196 niños nacidos en Dinamarca (1993-2004) permitió demos trar asociación entre TEA, diganosticado por Psiquia tras con evaluación estandarizada, y el antecedente familiar de Diabetes Mellitus tipo 1, Artritis Reumatoidea materna y Enfermedad Celíaca materna. Los auto res concluyen que pueden existir factores genéticos in volucrados (tanto paternos como maternos), además de posibles mecanismos derivados de la desregulación del sistema inmune materno durante el embarazo19.

El primer estudio en seres humanos que apoya la hipótesis de que la inflamación materna puede contri buir a la severidad de los síntomas relacionados con el TEA se publicó en 2018. Los autores analizaron una cohorte de 220 pacientes con TEA buscando la relación entre condiciones inmunes maternas y severidad sín tomas relacionados con TEA20. Todos los niños fueron evalaudos con test ADOS-2 (Autism Diagnostic Ob servation Schedule) y SRS (Social Responsivenes Scale) y se realizó cuestionario sobre condiciones maternas durante el embarazo. Las madres fueron clasificadas en tres grupos: sin condiciones inmunes asociadas (N: 149), con condición inmune relacionada con fac tores externos, por ejemplo asma y alergias (N: 49) y con enfermedades autoinmunes (N: 30). Concluyen que el antecedente de activación inmune en las madres (relacionada con alergias y asma) se asoció en forma estadísticamente significativamente con tener sintomatología más severa de TEA (relaciones sociales, cog nición y manierismos). Sin embargo, el antecedente de tener enfermedades autoinmunes maternas no se asoció con mayor severidad de los síntomas del TEA en este estudio. Esto podría explicarse por que el grupo de enfermedades autoinmunes fue considerablemente menos numeroso que los otros dos, y en él se inclu yó sólo una madre con Lupus Eritemoatoso Sisitémico, y un conjunto de madres con hipotiroidismo de diagnóstico postnatal. Por otro lado, no se explicitó la magnitud del compromiso inflamatorio de las madres del grupo de enfermedades autoinmunes, siendo posi ble que no tuvieran activación inflamatoria durante el embarazo evaluado. Si bien este estudio es el primero realizado en seres humanos que orienta a una relación entre la activación inmune materna y la severidad de los síntomas del TEA, hacen falta estudios prospectivos que permitan analizar esta relación evitando sesgos.

En un análisis receinte de las investigaciones sobre factores riesgo de TEA se observa que antecedentes maternos como la edad sobre 35 años, y el síndrome metabólico tienen evidencia convincente como po sibles factores de riesgo de autismo, mientras que el antecedente de enferemedad autoinmune materna, y biomarcadores relacionados con inflamación materna (como IL1 p e IL6) tienen sólo un nivel de evidencia moderado hasta la fecha20.

En conclusión, en los últimos años se ha acumula do evidencia epidemiológica y derivada desde los mo delos animales que orienta a una posible relación entre la activación inmune materna durante el embarazo y el riesgo de desarrollar TEA en los hijos, pero aún no se han establecido con claridad los mecanismos involu crados. En la medida en que se comprendan mejor los factores involucrados (genéticos, epigenéticos, inmunológicos, ambientales), seremos capaces de reconocer a la población en riesgo y establecer medidas de pre vención y manejo oportuno.

Conflicto de intereses: La autora declara no tener conflicto de intereses.

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*Correspondencia: Carolina Heresi Venegas. E-mail: caroheresi@u.uchile.cl.

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