Introducción

El síndrome de CLOVES (SC) se clasifica dentro de las malformaciones vasculares complejas sindromáticas en la clasificación de la ISSVA (International Socie ty for the Study of Vascular Anomalies) y se caracteriza clínicamente por sobrecrecimiento lipomatoso pre sente al nacimiento de predominio troncal, malforma ciones vasculares (malformaciones linfáticas macro y microquísticas, malformación capilar de tipo geográ fico, venectasias y/o malformaciones arteriovenosas), nevo epidérmico y malformaciones esqueléticas como escoliosis y alteraciones espinales. CLOVES es un acrónimo que corresponde a: Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular malformations, Epidermal nevi y Skeletal/Scoliosis/Spinal abnormalities^1,2. Se produ ce por una mutación somática activante de PIK3CA, parte de la vía de señales intracelulares PI3kinase/Akt/ mTOR (mTOR: mammalian Target of Rapamycin)^2,3,4.

Existe consenso acerca de las patologías incluídas en el término PROS (PIK3CA-related overgrowth spectrum o espectro de sobrecrecimiento relaciona do con PIK3CA), es decir, las patologías que tienen en común mutaciones activantes somáticas en la vía de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K). Dentro de ellas se incluye: SC, sobrecrecimiento fibroadiposo (FAO: Fibroadipose Overgrowth), hemihiperplasia con lipo matosis múltiple (HHML: Hemihyperplasia Multiple Lipomatosis), Síndrome de Klippel-Trenaunay, Sín drome de CLAPO (lower lip Capillary malformation + face and neck Lymphatic malformation + Asymmetry and Partial/generalized Overgrowth), Megaloencefalia-malformación capilar (MCAP or M-CM: Mega-lencephaly-Capillary Malformation) y Macrodactilia (Tabla 1)^5,6.

Tabla 1 Entidades clínicas que forman parte del PROS (espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA)^5,6. 

MC: malformación capilar; MV: malformación venosa; ML: malformación linfática; FAV: fístula arteriovenosa; MAV: malformación arterio-venosa.

Muchos de los síndromes de sobrecrecimiento comparten manifestaciones clínicas, haciendo en oca siones difícil el diagnóstico diferencial. Esto ocurre con el Síndrome de CLOVES y Síndrome de Proteus, este último debido a mutación somática en AKT1. Ambos síndromes son de ocurrencia esporádica y presentan escoliosis y nevos epidérmicos lineales⁷. La principal diferencia es que el paciente con Síndrome de Proteus nace con pocas manifestaciones y se va desarrollando el sobrecrecimiento y la asimetría en la etapa postna tal, en cambio, el paciente con SC nace con grandes masas lipomatosas, siendo un cuadro llamativo desde el período neonatal. La (Tabla 2) muestra las principales diferencias entre ambas patologías^1,7.

Tabla 2 Características clínicas diferencias síndromes CLOVES y Proteus¹. 

Las malformaciones vasculares complejas y combi nadas son difíciles de tratar. Frecuentemente son difu sas y no susceptibles de ser resueltas únicamente con escleroterapia, embolización o cirugía. La terapia ideal para este grupo diverso de pacientes debiera intervenir en forma selectiva en la alteración de las vías celulares comprometidas.

El mTOR es una kinasa serina/treonina, regulada por la PI3K, que promueve la angiogénesis. En modelos murinos, se demostró que su activación y la de otros miembros de la vía PI3K-mTOR produce mal formaciones vasculares. Los agentes inhibidores de mTOR tendrían un potencial antiangiogénico y anti linfangiogénico, jugando un rol en el tratamiento de este tipo de anomalías vasculares^8,9,10.

Rapamicina o Sirolimus, único inhibidor de la vía mTOR aprobado por la FDA (US Food and Drug Administration), ha sido usado con respuesta favorable en patologías vasculares tumorales y malformativas, espe cialmente en las de predominio linfático¹⁰. La rapamicina por vía oral está aprobada por la FDA para su uso en trasplante renal de pacientes mayores de 13 años. Múltiples estudios involucran inhibidores de mTOR para un amplio rango de indicaciones, incluyendo cánceres avanzados, trasplante de órganos, complejo de esclerosis tuberosa y anomalías vasculares¹¹.

En anomalías vasculares, rapamicina ha demostra do alivio de síntomas y mejoría en algunos tumores vasculares, especialmente en hemangioendotelioma kaposiforme¹², y en malformaciones vasculares com plejas, generalizadas y multifocales, especialmente aquellas de bajo flujo (de predominio linfático y/o ve noso)^13,14.

En la actualidad, el uso de rapamicina oral en pa cientes con SC se basa en la evidencia que existe respec to a su éxito en el tratamiento de malformaciones vas culares complejas que afectan la calidad de vida, en los que se describe una mejor respuesta a rapamicina oral en malformaciones de predominio venoso y linfático. Una reciente publicación describe el uso de inhibidor específico de PIK3CA (BYL719), probado inicialmente en un modelo murino, y luego indicado en pacientes con PROS (entre ellos pacientes con SC), reportando una importante respuesta clínica favorable en todos los casos, confirmando la utilidad del tratamiento de inhi bidores de la vía PI3K-mTOR en pacientes con SC¹⁵.

Rapamicina oral se indica en anomalías vascula res por períodos prolongados, mayormente en forma indefinida. Se recomiendan dosis que mantengan ni veles plasmáticos alrededor de 8-12 ng/ml, pudiendo ser menores según respuesta terapéutica. Su perfil de seguridad es adecuado, reportándose efectos adversos tales como: hiperlipidemia, mucositis, hipertensión arterial y elevación de transaminasas⁸. Para alcanzar la dosis objetivo, los pacientes entre tres meses y dos años de edad, inician su tratamiento con 0,7 a 1,6 mg/m² de superficie corporal dos veces al día y, los mayores de 2 años con 1,8 mg/m² de superficie corporal dos veces al día, para luego ajustar la dosificación según niveles plasmáticos¹¹. Se debe administrar la mínima dosis necesaria para conseguir un balance óptimo entre la eficacia terapéutica y la menor probabilidad de efectos adversos¹¹.

Objetivo

Reportar la experiencia del uso de rapamicina oral en el tratamiento de dos pacientes con SC.

Casos Clínicos

Caso 1

Paciente femenino de tres años de edad, con an tecedente de SC, caracterizado por malformación lin fática (ML) macro y microquísticas, sobrecrecimiento lipomatoso en tronco, glúteos, muslos y cavidades torácica, abdominal y pélvica; malformación capilar (MC) segmentaria geográfica en tronco; venectasias superficiales y displasia de cadera severa bilateral (Figu ra 1). Además, presentaba trastorno de la coagulación compatible con Coagulación Intravascular Localizada (CIL)¹⁶. Hospitalizaciones recurrentes por infecciones de cavidades linfáticas macroquísticas de difícil mane jo, requiriendo drenajes y escleroterapias, y episodios de trombosis intralesional (dímero D mayor a 25.000 ng/mL). Por la mala calidad de vida, severidad de sus cuadros infecciosos, riesgo de sangramiento quirúrgi co y progresión de las lesiones, se inicia tratamiento con rapamicina oral, según el protocolo para Anoma lías Vasculares (AV) Complicadas de la Infancia crea do por el grupo interdisciplinario de AV del Cincinnati Children’s Hospital Medical Center¹¹. Se indicó rapamicina oral 0.6 mg cada 12 horas, equivalente a 0,8 mg/ m²/dosis, ajustando la dosis para alcanzar niveles plas máticos de 7-10 ng/dL. A los seis meses de tratamiento se evidenció clínica y radiológicamente reducción en el tamaño de las masas lipomatosas y linfáticas, ausencia de linforrea cutánea y mejoría significativa de su cali dad de vida, sin requerir nuevas hospitalizaciones. Pre sentó hipertrigliceridemia moderada sólo durante el primer mes de tratamiento. Después de cuatro años de tratamiento se mantienen los efectos terapéuticos po sitivos, sin complicaciones derivadas de este fármaco.

Figura 1 Caso 1: Vista posterior de la paciente en que se observa un sobrecrecimiento lipomatoso de tronco, pelvis y muslos, asociado a máculas eritemato-violáceas de bordes definidos compatibles con MC geográfica en los as pectos laterales del tronco y caderas y, postura alterada secundaria a displasia de cadera bilateral y escoliosis. 

Caso 2

Paciente femenino de diez años de edad, portado ra de SC. Desde el nacimiento presenta extensas masas lipomatosas en tronco, glúteos y muslos, malforma ciones vasculares de bajo flujo (MC geográficas, mal formaciones linfáticas macro y microquísticas y venectasias) y nevo epidérmico extenso en región cervical (Figura 2). Progresivamente desarrolló escoliosis y leve retraso cognitivo. Su capacidad motora se deterioró, haciéndola dependiente de silla de ruedas. La exuda ción permanente de las ML microquísticas requería cambio de apósitos varias veces al día. Por el progresivo deterioro de su capacidad física y la intensa linforrea, se indicó rapamicina oral 1,3 mg cada 12 h, equivalente a 0,8 mg/m²/dosis, readecuando la dosis según los ni veles plasmáticos, logrando niveles estables entre 8 y 10 ng/dL a las tres semanas de iniciado el tratamiento. A los 4 meses de terapia se evidenció una importante me joría en su capacidad física y autovalencia, pudiendo desplazarse sin necesidad de silla de ruedas. No volvió a exudar de las ML microquísticas. Su estado cognitivo no mostró variaciones en este período. La paciente lle va 14 meses de tratamiento con respuesta exitosa, sin presentar complicaciones.

Figura 2 Caso 2: Vista latero-anterior de la paciente en que se observa un sobrecrecimiento lipomatoso de predominio troncal, asociado a una gran mácula eritemato-violácea de bor des definidos compatible con MC, esta última presenta en su superficie innumerables vesí culas de contenido hemorrágico (con aspecto de huevos de rana) que corresponden a ML microquísticas con hemorragia (el uso de pañal en la fotografía es por la linforrea emanada de estas últimas lesiones). 

Discusión

Las anomalías vasculares extensas y complejas tienen limitadas opciones terapéuticas y causan significativa morbi-mortalidad en los pacientes que las padecen. Su expansión y/o crecimiento puede causar problemas clínicos como desfiguración, dolor crónico, infecciones recurrentes, coagulopatía (trombótica y hemorrágica), disfunción de órganos y muerte¹⁰.

Se ha demostrado que la rapamicina oral mejora los signos clínicos relacionados a las malformaciones vasculares. Se ha descrito reducción del dolor, mejoría en la calidad de vida y funcionalidad diaria, disminu ción del número de hospitalizaciones y en la incidencia de infecciones^9,10. La respuesta clínica de los pacientes descritos en este reporte coincide con lo reportado en la literatura, obteniendo especial respuesta en las ML con disminución de la linforrea y las infecciones cu táneas asociadas y disminución de las masas lipomatosas en tronco, las que en una proporción variable, están compuestas por ML y tejido adiposo. También los parámetros de coagulación se normalizaron con el tratamiento.

En 2016, Adams et al. publicaron el primer ensa yo prospectivo de pacientes con anomalías vasculares complicadas tratadas con rapamicina oral, concluyen do que este fármaco resultó ser un tratamiento seguro y efectivo en la mayoría de los casos¹⁰. Posteriormente, Triana et al. publicaron un análisis retrospectivo de 41 pacientes con anomalías vasculares tratadas con rapa micina oral con tasas de respuesta favorable (mejoría en imágenes radiológicas y disminución de síntomas) promedio de 80,4%¹⁷.

La duración del tratamiento no está actualmente bien determinada, se presume que sería necesaria una administración regular y prolongada^9,10. En los traba jos publicados en la literatura, pacientes con anoma lías vasculares que han presentado respuesta exitosa a la rapamicina, al abandonar el tratamiento presentan recurrencia de los síntomas, debiendo reintroducirse el fármaco^10,17.

Este medicamento tiene efecto inmunosupresor, usado por esta razón en transplante de órganos sólidos, debiendo recibir profilaxis contra Pneumocystis carinii y vacunas contra neumococo e influenza^9,10. En el seguimiento de estos pacientes, se incluye niveles plas máticos del fármaco, estudio de función renal, perfil lipídico, hemograma^9,10 y, en casos seleccionados, ni veles de dímero D y fibrinógeno.

El dímero D es un marcador de CIL, casi exclusivo de malformaciones vasculares. Esta condición se debe a un consumo crónico de factores de la coagulación, secundario al flujo turbulento dentro de estas malfor maciones. A medida que se encuentra más elevado el dímero D, refleja mayor extensión de dicha malforma ción y riesgo de complicaciones como trombosis veno sa, tromboembolismo pulmonar y hemorragia¹⁶.

Las alteraciones del sistema nervioso central no han sido asociadas CLOVES/PROS, existiendo en la literatura solamente un reporte que sugiere que los defectos de la migración neural, hemimegalencefalia y aplasia parcial o agenesia del cuerpo calloso, con las consecuentes manifestaciones cognitivas y convulsivas, podrían ser un rasgo del SC¹⁸. Se presenta la interro gante si el retraso cognitivo del segundo caso estaría en el contexto de SC, faltando más estudios en el tema que permitan responder esa pregunta.

Nuestras pacientes recibieron rapamicina oral se gún el protocolo para Anomalías Vasculares Compli cadas de la Infancia. Con niveles plasmáticos de 8-10 ng/dL se observó buena respuesta clínica, mejor movi lidad corporal, menor dolor, disminución del número de hospitalizaciones, desaparición de la linforrea. Se evidenció buena tolerancia al tratamiento, observándose sólo hipertrigliceridemia transitoria en el primer caso.

Conclusión

Las malformaciones vasculares representan un amplio y heterogéneo espectro de lesiones, que frecuentemente se presentan como un desafío diagnóstico y terapéutico. A diferencia de los hemangiomas de la infancia, no presentan regresión espontánea sino, por el contrario, se van agravando y complicando, con la necesidad de un tratamiento oportuno que permita optimizar la calidad de vida de estos pacientes.

Se presentan dos pacientes con SC tratadas con rapamicina oral, con buena respuesta clínica y escasa toxicidad sistémica. Actualmente, la primera paciente lleva cuatro años de tratamiento y la segunda 14 meses, manteniéndose los efectos positivos, sin presentar complicaciones derivadas de este fármaco.

Proponemos el uso de rapamicina oral para el tratamiento de pacientes con SC que presenten complicaciones y deterioro de la calidad de vida producto de su enfermedad.

Responsabilidades Éticas

Protección de personas y animales: Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confdencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado: Los autores han obtenido el consentimiento informado de los padres (tutores) de la paciente y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.