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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.90 no.6 Santiago dic. 2019

http://dx.doi.org/10.32641/rchped.v90i6.1155 

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

Vacunación BCG e inmunodeficiencias primarias: ¿es momento de un cambio?

BCG vaccine administration schedule and primary immunodeficiencies: Is it time for a change?

Cristián Sotomayor F.1 

Julia Palma B.1 

1 Unidad de Trasplante de Médula Ósea, Hospital Dr. Luis Calvo Mackenna, Chile.

Resumen:

Los pacientes con Inmunodeficiencias primarias (IDP) tienen un riesgo elevado de complicaciones severas por la vacuna BCG, incluso mortalidad. Es necesario evaluar periódicamente el riesgo versus beneficio de la vacunación universal BCG en el periodo neonatal. Chile es un país con baja incidencia de tuberculosis (TB) pero cuya epidemiología ha cambiado recientemente con un aumento de los casos. Cambios en esquemas de vacunación BCG en países con incidencias mayores o similares de TB y con coberturas de vacunación menores han sido posibles sin aumento de los casos graves de TB que son los que previene la BCG. El cambio ha evitado complicaciones graves en pacientes con IDP. Creemos que un análisis crítico de la fecha de vacunación BCG debe realizarse hoy en Chile. Más aún dada la posibilidad técnica de realizar screening neonatal de IDP.

Palabras clave: Vacuna BCG; inmunodeficiencias primarias; inmunodeficiencia severa combinada; screening neonatal; tuberculosis

Abstract:

Patients with Primary Immunodeficiencies (PID) are at a higher risk of developing severe morbidities and mortality due to the administration of BCG vaccine. Risk-to-benefit of universal BCG vaccina tion of newborns must be assessed periodically. Chile has a low incidence of tuberculosis (TB) but the local epidemiology has recently changed with an increase of TB cases. Changes in the BCG vaccine schedule have been made in countries with similar or higher TB incidences and lower BCG vaccine coverage, with no increase in the severe TB cases, which are prevented by BCG. These changes have prevented serious complications in PID patients. We propose a critical analysis of the BCG adminis tration date in Chile due to the technical possibility of performing neonatal PID screening.

Keywords: BCG vaccine; primary immunodeficiencies; severe combined immunodeficiency; neonatal screening; tuberculosis

Vacuna BCG en pacientes con Inmunodeficiencias, situación en Chile

No existe un registro de inmunodeficiencias pri marias (IDP) en Chile, por lo que no se conoce con certeza la incidencia de éstas en el país.

En reportes internacionales se estima que, exclu yendo el déficit de Inmunoglobulina A, la incidencia de IDP es 1:10.000 recién nacidos vivos; esta puede ser mayor en poblaciones con alta endogamia o con mutaciones fundadoras1. El número de recién nacidos vivos en Chile ha variado en los últimos 20 años entre 230.000 y 270.0002 por lo que se estima que el núme ro de pacientes con IDP debería ser 23 a 26 por año. Dentro de estas, la inmunodeficiencia severa combina da (SCID), representa un cuadro especialmente grave y mortal en el primer año de vida3. En países como EEUU, con la implementación del screening neonatal para inmunodeficiencia severa combinada (SCID), se ha demostrado una incidencia de 1:40.000 a 1:60.000 recién nacidos vivos4-6. En consecuencia, en Chile se esperan entre 4 a 7 casos de SCID por año.

Los pacientes con IDP, especialmente aquellos con SCID son susceptibles de hacer reacciones adversas graves e incluso mortales por vacunas.

En Chile hay reportes de diseminación del Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) vaccinal desde fines de la década de 1920; estos incluso generaron intenso debate con el Dr. Calmette7. Posiblemente, esos pacientes te nían algún tipo de inmunodeficiencia. Los reportes de diseminación de BCG se han sucedido en nuestro país, Quintana J. et cols. en 1960 reportan un nuevo caso en el Hospital Dr. Luis Calvo Mackenna (HLCM), asocia do a linfopenia; en una revisión de la literatura mos traron como 12 de 21 casos reportados tenían algún antecedente de inmunodeficiencia8. Posteriormente González B. et cols. publican en 1989 y 1993 casos de diseminación BCG en pacientes con distintas inmunodeficiencias, en esa cohorte los 2 pacientes con SCID y 2 de los cuatro pacientes con síndrome de inmunodeficiencia celular, fallecieron por la diseminación BCG; los otros dos con síndrome de inmunodeficiencia ce lular y tres pacientes con enfermedad granulomatosa crónica (EGC) evolucionaron con infecciones severas pero no mortales por BCG9,10.

En el HLCM, entre 1991 y 1998, se realizaron tras plantes de precursores hematopoyéticos a 4 pacientes con SCID, dos de ellos desarrollaron BCG disemina da y uno de ellos falleció11. Pacientes con otras IDP y reacciones adversas a BCG han seguido reportándo se: en la Región de los Lagos existe un cluster de pa cientes con síndrome de predisposición mendeliana a infecciones micobacterianas; en un primer reporte de esta población se describen 5 casos de los cuales 3 fallecen post inmunización12 y en un segundo repor te se presentan los dos pacientes sobrevivientes jun to con dos casos más en los cuales se demuestra una mutación en el receptor Β de IL12. No todos estos pacientes eran emparentados13. Casos de morbilidad severa por BCG se siguen reportando en pacientes con SCID y EGC14.

En la Unidad de Trasplante de Médula Ósea (UTMO) del HLCM se trasplantaron entre Octubre

1999 y Abril 2017 10 pacientes con SCID de los cua les, 8 fueron varones. De estos pacientes cabe destacar que 9/10 tenían diagnóstico molecular al momento del TPH: 6 con mutación en RAG2 (uno de ellos con un síndrome de Omen), 2 con mutación en IL2RG y 1 con mutación en IL7R alpha. La mediana de edad al trasplante de esta cohorte fue de 6 meses. Tres de los diez pacientes no recibieron acondicionamiento. De este grupo de pacientes trasplantados, 8/10 recibieron vacuna BCG en el periodo de recién nacido; incluso 4 de los 6 que contaban con antecedentes familiares de SCID antes del parto. Todos los pacientes con vacu na BCG recibieron profilaxis con isoniazida. Cuatro de los ocho pacientes con vacuna BCG desarrollaron una BCG diseminada post TPH, dos de ellos con an tecedentes familiares. Si bien no es posible establecer una relación entre pronóstico y vacunación BCG, tres de los cuatro con BCG diseminada fallecieron post trasplante versus dos de los seis que no se vacunaron o no desarrollaron BCG diseminada (Palma J. Comu nicación: Trasplante en pacientes con IDP. I Curso

Internacional de Diagnóstico de Inmunodeficiencias Primarias. Temuco, 20 y 21 de Abril de 2017).

La mayoría de los países de Europa occidental, de América del Norte, Australia y Nueva Zelanda no ad ministran actualmente o nunca han administrado la vacuna BCG a los recién nacidos15,16; por esta razón las publicaciones sobre complicaciones de BCG en pa cientes con IDP son pocas. En 2014, se reporta la ex periencia de 28 centros en 17 países; 349 pacientes con SCID que recibieron la vacuna BCG, 51% desarrollan complicaciones (34% diseminación BCG). Destaca que aquellos que reciben vacuna antes del mes de vida tienen significativamente más complicaciones y menor sobrevida que aquellos que recibieron la vacuna des pués del mes17. Ese mismo año, se publica la experien cia de Brasil, donde la BCG se pone al nacer; en esta serie se reportan 70 pacientes con SCID en 65 fami lias, diagnosticados entre 1996 y 2011, la edad media al diagnóstico fue de 6,7 meses, 60/70 recibieron BCG y el 65% de los vacunados presentó alguna complicaciones por BCG, la mayoría por diseminación de ésta. Falle cieron 35 de los 70 pacientes, 29% de ellos con BCG diseminada18.

Reportes nacionales como internacionales confir man que los niños con IDP tienen un riesgo elevado de complicaciones severas por la vacuna BCG, incluso mortalidad. Esta es una de las razones por lo que es necesario evaluar periódicamente el riesgo versus be neficio de la vacunación universal BCG en el periodo neonatal.

Situación epidemiológica de tuberculosis en Chile

Chile es actualmente un país de baja prevalencia de tuberculosis (TB), habiendo superado el umbral de eliminación de la enfermedad con menos de 20 ca sos nuevos por 100.000 habitantes al año ya en el año 200019. La incidencia de tuberculosis en Chile para el año 2017 fue de 14,7 casos nuevos por cada 100.000 habitantes20.

Si bien esta es una cifra que está por debajo de la incidencia de América Latina, que reporta 33,1 casos nuevos por cada 100.000 habitantes y del cono sur que reporta 22,1 casos nuevos por cada 100.000 habitan tes21, la TB aún está lejos de ser eliminada en nuestro país. No se espera lograr alcanzar una tasa de inciden cia menor a 5 por 100.000 habitantes, que corresponde a la meta propuesta en los Objetivos Sanitarios de la Década 2011-202022. La tasa de morbilidad de TB en todas sus formas (TBTF), es decir, la suma de casos nuevos y las recaídas, fue de 15,7 por 100.000 habitan tes en 201720. Si se analiza la tasa de morbilidad en los últimos 10 años, se aprecia que la tasa actual es la más alta de la última década y es solo inferior a la de 200622.

La Organización Panamericana de Salud reconoce como problemas para el control de la TB, la resisten cia a drogas y la mayor prevalencia de TB en pobla ciones de riesgo como, entre otros, los migrantes, los pacientes VIH positivo y los menores de 15 años23. En Chile, la incidencia no es uniforme en todo el país. Se reconocen diferencias por zona geográfica, siendo especialmente alta en los servicios de salud del norte del país; por sexo, siendo mayor en los hombres y por edad, siendo la incidencia más baja entre los menores de 14 años. Durante el año 2017 se produjeron 40 ca sos de tuberculosis en menores de 15 años. El 65% de los casos en menores de 15 años fueron de localización pulmonar y sólo el 46,2% tuvo confirmación bacterio lógica. Casi un tercio de los casos menores de 15 años tiene como factor de riesgo el ser contacto de tuber culosis. Sólo seis de los casos de TB en niños son de nacionalidad extranjera (15%), lo que representa una proporción similar a la de los adultos para ese grupo de riesgo. Ninguno de los casos infantiles de 2017 tiene coinfección por VIH (20). En la cohorte pediátrica de 2016 hubo 1 caso de con infección VIH24.

La evolución de la incidencia de TB en menores de 15 años en Chile se resume en la (Tabla 1)19,20,24-28. La TB infantil ha mantenido el número absoluto de casos y tasas bajas, sin cambios significativos en los últimos 9 años. Destaca que los casos graves en menores de 5 años se producen con una mediana de 1 caso por año (rango 0-3 casos por año). No hay datos para estas va riables en el informe ministerial de los casos del 201720, en el 2016, no hubo casos fallecidos, no se produjeron casos de tuberculosis grave en menor de 5 años (miliar, connatal o meningitis) y no existen casos con tubercu losis resistente a fármacos24. Chile se mantiene dentro del grupo de los países con menos incidencia de TB en menores de 15 años en América29.

Tabla 1 Evolución de incidencia de TBTF Infantil (< 15 años) en Chile. 

En conclusión, Chile mantiene una tasa baja de incidencia de TB y de complicaciones severas en la población pediátrica. Sin embargo, no la ha podido disminuir significativamente durante la última década. Nuevas estrategias deben ser implementadas frente a cambios epidemiológicos como la migración, la resis tencia a drogas y el aumento del VIH.

Situación de la Vacuna BCG

El Programa de Control y Eliminación de la Tuber culosis (PROCET) es un programa de Salud Pública de alcance nacional, descentralizado, cuyas normas y operaciones técnicas se deben cumplir en todos los ni veles de la estructura del Sistema Nacional de Servicios de Salud y en las Secretarías Regionales Ministeriales de Salud del país30. El objetivo general del PROCET es reducir significativamente el riesgo de infección, mor bilidad y mortalidad por TB en Chile, hasta obtener su eliminación como problema de salud pública. La meta sanitaria es reducir la tasa de incidencia de TBTF a me nos de 5 por 100.000 habitantes por año31.

Para alcanzar el objetivo general del PROCET se reconocen una serie de objetivos sanitarios; el primero de los cuales es lograr coberturas de vacunación BCG en el recién nacido mayores a 95%32. De acuerdo con los datos del Ministerio de Salud de Chile, en 2015 la cobertura BCG en recién nacidos fue de 94% y dismi nuyó a 91% en 2016 con rangos de 83% en la región de Atacama a 94% de cobertura en las regiones del Maule y la Araucanía, sin lograr el 95% en ninguna región33.

La vacuna BCG se utiliza para prevenir la menin gitis tuberculosa y tuberculosis diseminada; no evita la infección por M. tuberculosis ni el desarrollo de TB. El código sanitario dispone de la vacunación BCG de todo recién nacido, salvo contraindicaciones especí ficas, siendo su aplicación de carácter obligatorio. El Programa Nacional de Inmunizaciones es quien asume la gestión y evaluación. Se debe vacunar a todo recién nacido con peso igual o mayor a 2000 gramos, antes de egresar de la maternidad; a todos los menores de un año no vacunados al nacer y a todos los menores de 5 años no vacunados que sean contactos de pacien tes con TB pulmonar confirmados con bacteriología, al término de la quimioprofilaxis. La vacuna BCG está contraindicada sólo en recién nacidos con menos de

2000 gramos de peso (hasta que alcancen este peso), en recién nacidos de madre con TB activa (vacunar poste rior a la quimioprofilaxis o tratamiento según corres ponda), los recién nacidos de madre VIH (+) (hasta tener el recuento de CD4) y niños con enfermedades cutáneas extensas infectadas o que comprometan el si tio de punción32. Es interesante destacar en este punto que no está establecida como contraindicación de la vacuna BCG en Chile, los antecedentes familiares de IDP o hermanos muertos en el periodo de recién naci do por infección severa o de causa desconocida, por lo que aunque existan esos antecedentes el profesional de la salud está obligado a administrar la vacuna.

Los países con tasas de incidencia de TB menores a 10 por 100.000 habitantes por año, son naciones en vías de eliminación de la TB; en ellas el beneficio de la vacuna BCG disminuye y pueden considerar restringir la vacunación a neonatos e infantes de grupos de alto riesgo o eliminar la vacunación BCG. La Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Unión Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias han establecido como criterios para discontinuar un programa de vacunación que las tasas anuales de pro medio de notificación de TB pulmonar bacilífera sean de 5 casos o menos por 100.000 habitantes durante tres años consecutivos, que el riesgo anual de infección promedio sea de 0,1% o menos y que las tasas anuales específicas de meningitis tuberculosa en menores de 5 años sean inferiores a 1 caso por 10 millones en los úl timos 5 años34.

De acuerdo con los datos citados en el análisis de la situación epidemiológica, Chile no cumple ninguno de esos criterios. No es planteable entonces suspender la vacunación BCG en Chile. Pero ¿Es posible cambiar el momento de la vacunación?.

Cambio de momento de vacunación BCG

La gran mayoría de los países que aplican la vacu nación BCG lo hacen dentro de los primeros días de vida, de acuerdo con las recomendaciones de la OMS de 200435 y actualizada recientemente en 201836.

Posponer la vacunación BCG 4 a 6 semanas no ha demostrado diferencias en reacción a la tuberculina ni formación de cicatriz37. Estudios recientes han demos trado que posponer la vacunación 6 semanas tampoco afecta la efectividad de otras vacunas38.

La OMS publicó en Octubre 2017 una revisión de expertos (“Strategic Advisory Group of Experts”), so bre el mejor momento para poner la vacuna BCG (al nacer o 6 semanas) en países con alta tasa de TB. Des taca en el documento que existe escasa información so bre eficacia y seguridad comparada entre las dos fechas de administración y que administrarla al nacer debería ser más costo-efectivo. El documento recomienda la vacunación al nacer por sobre posponerla39. Cabe des tacar que esta recomendación es para países con alta tasa de TB que no es el caso de Chile.

Existen países que, por distintas razones han cam biado sus políticas de vacunación. Suecia en 1975 sus pendió la vacunación BCG universal por una inciden cia alta de osteítis40 y desde entonces está indicada sólo en grupos de riesgo. La incidencia de TB era en 1975 de 17,7 casos por 100.000 habitantes por año; para el inicio de la década de 1990, la incidencia de TB era de 6,5 casos por 100.000 habitantes por año41. En 1993, Romanus et al. publicaron las complicaciones asocia das a BCG en Suecia, entre 1979 y 1991; ellos repor taron una incidencia de complicaciones de 1,9:1000 niños vacunados antes de los 6 años de vida, objetiván dose que el 72% de las complicaciones se presentaba en aquellos que recibían la vacuna BCG en el periodo neonatal. Dentro de este análisis, 4 casos de SCID que recibieron BCG neonatal y las complicaciones severas asociadas en 3 de ellos, llevaron a posponer ese año en Suecia la vacuna BCG a los 6 meses de vida para per mitir el diagnóstico precoz y tratamiento oportuno de estos niños42.

Taiwán, en 2012, tenía una incidencia de TB de 53 casos por 100.000 personas al año43, ese mismo año se decidió el cambió del esquema de vacunación BCG de 24 horas de nacido a dentro del mes de vida, motiva do por tres casos reportados de BCG diseminada y la muerte de un paciente por esta complicación. Surgió además de la posibilidad de realizar screening neonatal de SCID; y a pesar que la tasa de vacunación al mes bajó de 80% en 2010 a 53% en 2014, los casos de me ningitis TB se mantuvieron estables por lo que se deci dió posponer la vacunación BCG a los 5 meses de vida a partir del 201644. La cobertura actual de vacunación BCG en Taiwán es de 98% a los 5 meses de vida45. Se considera que este calendario de vacunación permitirá disminuir la incidencia de osteomielitis/osteítis en ni ños sanos y BCG diseminada en pacientes con SCID.

La cobertura de vacunación BCG en Chile ha dis minuido en los últimos años e incluso la cobertura de vacunas puestas después del periodo neonatal han sido mayores que la de BCG (Figura 1)32. El screening neonatal de SCID y otras inmunodeficiencias se ha de sarrollado hace más de 10 años probando ser efectivo y eficaz en mejorar el pronóstico de estos pacientes46; esta técnica ya está disponible en Chile, sin embargo no se realiza rutinariamente.

Figura 1 Porcentaje de cobertura de va cunas del Programa Nacional de Inmuni zación entre 2006 y 2016. Fuente http://www.deis.cl/estadisticas-inmunizaciones (consultado el 23 de marzo de 2019). *Entre 2006 y 2012 DPT, entre 2013 y 2016 Pentavalente o Hexavalente. 

En resumen, países con incidencias mayores o simi lares de TB que Chile y con coberturas de vacunación menores han cambiado sus esquemas de vacunación para permitir un adecuado diagnóstico de pacientes con IDP que es la población expuesta a complicaciones graves por la vacuna BCG; a pesar de lo anterior no se han reportado aumentos en las formas graves de TB.

Conclusión

Reportes nacionales como internacionales confir man que los niños con IDP tienen un riesgo elevado de complicaciones severas por la vacuna BCG, incluso mortalidad. Chile, aunque con grandes diferencias re gionales que requieren un análisis particular, es un país de baja incidencia de TB, con tasas bajas de TB grave en la población pediátrica, con programas estableci dos de control y manejo de TB y programas exitosos y con buena cobertura de vacunación. Como política nacional de salud sería importante evaluar un cambio del esquema de la vacunación BCG en Chile dada la posibilidad de prevenir las complicaciones en pacien tes con IDP, retrasando la vacunación BCG como lo han hecho con éxito otros países y realizando screening neonatal para el diagnóstico de IDP en el periodo de recién nacido.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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Recibido: 26 de Marzo de 2019; Aprobado: 26 de Junio de 2019

*Correspondencia: Cristián Sotomayor F. E-mail: cmsotomayorf@gmail.com.

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