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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. v.18 n.2 Santiago  2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182001000200004 

EXPERIENCIA CLINICA

Patrones de sensibilidad in vitro y comportamiento
clínico de Shigella

LUIS DELPIANO M.1, HUGO TEJERINA M.2, ERNA CONA T.3 y CARMEN L. AVILES L.1

SUSCEPTIBILITY PATTERNS AND CLINICAL
PRESENTATION OF SHIGELLA

Shigella is an important cause of diarrhea in children, with an increasing prevalence of antibiotic resistance during the past years making the choice of an empiric therapy in dysentery difficult. Between 1997 and 1999, 163 isolated Shigella strains were studied in vitro for susceptibility to antibiotics. S. sonnei represented 63% of the isolated strains. Antimicrobial resistance patterns have increased, specially for commonly used antimicrobials. The strains studied were 95% resistant to ampicillin, 84% to chloramphenicol, 43.6% to cotrimoxazole and 3.7% to furazolidone. There was no resistance to ciprofloxacin. Fifty seven children with shigellosis were admited into the hospital, 82.5% of them were older than two years. All the patients were feverish, 56% had dysentery and 8.8% had seizures. Six patient with a torpid evolution and therapeutic failure received ciprofloxacin with eventual clinical success. Ciprofloxacin represents an effective alternative empiric therapy in children with dysenteric diarrhea, which should be evaluated. The need of surveying the local prevalence of antimicrobial resistance to guide therapy in shigellosis is emphasized.

Key words: Shigella, Shigellosis, Dysentery, Diarrhea, Treatment.

INTRODUCCION

Las infecciones por Shigella se mantienen como un problema de salud pública en el panorama mundial, asociándose a bajo nivel de vida en países en desarrollo1 y a grupos de riesgo o personas que viajan desde países industrializados a sitios de endemia2. En el ser humano, único huésped, puede causar una infección inaparente o producir patología digestiva caracterizada por dolor abdominal, fiebre, diarrea comúnmente disenteriforme y estado tóxico con eventual compromiso del sistema nervioso central, llevando a complicaciones graves en niños pequeños e inmunocomprometidos3.

La transmisión se realiza a través del agua o alimentos contaminados, siguiendo el circuito fecal - oral. Requiere baja dosis infectante y posee alto índice de transmisibilidad. Es muy frecuente la difusión intrafamiliar, especialmente cuando se trata de niños pequeños, circunstancia en que alcanza una tasa de ataque secundario de 20 a 40%4.

A pesar de haber alrededor de 41 serotipos de Shigella5 que se incluyen en 4 especies o grupos, sólo algunos predominan en determinadas áreas geográficas, fenómeno que históricamente ha estado sujeto a cambios. Shigella dysenteriae es la más virulenta aislándose de preferencia en países tropicales con malas condiciones de vida6. En Chile predominan dos especies: Shigella flexneri y Shigella sonnei, con aislamiento esporádico de Shigella boydii7.

En América latina y en nuestro país, las infecciones por Shigella son endémicas y responsables de 8 a 12% de todos los episodios de diarrea y de aproximadamente 50% de las diarreas disentéricas que requieren hospitalización8,9.

Estudios nacionales recientes revelan que Shigella fue responsable del 10% de las diarreas en niños, siendo S. soneii, S. flexneri 2a y S. flexneri 6 causantes de 79% de las infecciones por Shigella8. Otro estudio realizado en la IX Región de nuestro país en 94 pacientes pediátricos hospitalizados por shigelosis, mostró 83% de aislamiento de S. flexneri y 17% de S. sonnei10. Finalmente en 1995, un estudio etiológico del síndrome disentérico efectuado en Santiago en 153 niños bajo 5 años de edad, identificó agentes enteropatógenos en 58% de los pacientes, ocupando Shigella el segundo lugar con 30% de los aislamientos11.

El uso empírico de antimicrobianos en la diarrea con sangre está enfocado básicamente al tratamiento de la shigelosis, considerada su más frecuente etiología, a fin de disminuir la duración del episodio, acortar el período de transmisión del agente causal y evitar las complicaciones. Esta decisión empírica depende del conocimiento actualizado de la susceptibilidad in vitro a los antimicrobianos que podrían ser útiles; en los últimos años se ha reportado un progresivo aumento de la resistencia de Shigella a las terapias antimicrobianas tradicionales12-15. Una reciente vigilancia al respecto en una comunidad semi rural de Santiago efectuada entre 1995 y 1997, mostró en 226 cepas de Shigella patrones de resistencia por separado para S. flexneri y S. sonnei de 76 y 88% para ampicilina, 47 y 53% para cotrimoxazol, 69 y 42% para cloranfenicol y 18 y 11% para furazo-lidona respectivamente16. No hubo resistencia a quinolonas.

En el Hospital Clínico San Borja Arriarán, la vigilancia de los patrones de susceptibilidad de Shigella entre 1991 y 1995 (datos no publicados) en 70 cepas aisladas -S. flexneri en el 61,4% de ellas-, mostró una resistencia antimicrobiana de 10% a cloranfenicol, 30% a ampicilina y 42% a cotrimoxazol.

Parece lógico por tanto anticipar que durante los últimos 2 años se han producido cambios epidemiológicos importantes en shigelosis, incluyendo una mayor resistencia a los antimi-crobianos de primera línea utilizados. A lo anteriormente expuesto se suma la evolución clínica tórpida vista en 6 pacientes hospitalizados y manejados con terapias tradicionales.

Los objetivos de la presente publicación son:

• Conocer los patrones locales de susceptibilidad antimicrobiana de las diferentes cepas de Shigella aisladas en los últimos 30 meses

• Caracterizar la expresión clínica, evolución y laboratorio de la shigelosis pediátrica que requiere hospitalización

• Proponer nuevas alternativas terapéuticas, de acuerdo a la susceptibilidad antimicrobiana actual, para niños que requieran hospitalización y cursen con un síndrome disentérico.

PACIENTES Y METODO

Se revisó la susceptibilidad in vitro de 163 cepas de Shigella aisladas en el laboratorio de bacteriología del Hospital Clínico San Borja Arriarán entre enero de 1997 y junio de 1999. Las cepas fueron recuperadas de coprocultivos recolectados mediante hisopado rectal en pacientes hospitalizados, consultantes de Servicio de Urgencia y consultorios del área metropolitana central, y transportadas al laboratorio en medio de Cary - Blair. La siembra se efectuó en agar Mc Conkey y en agar SS. La identificación de cepa se realizó con pruebas bioquí-micas e inmunológicas según técnica estándar17. El estudio de susceptibilidad se efectuó mediante técnica de difusión en agar de Kirby Bauer para cinco antimicrobianos: ampicilina, cotrimoxazol, cloranfenicol, furazolidona y cipro-floxacina. Para la interpretación de los halos de inhibición se utilizó las tablas del NCCLS18,18a.

Se efectuó además una revisión retrospectiva protocolizada de las historias clínicas de 57 pacientes ingresados durante el período señalado en el Servicio de Pediatría del hospital, por un episodio de diarrea (evacuación de 3 o más deposiciones diarias, con mayor contenido acuoso de lo normal, con o sin elementos patológicos y duración mayor a 1 día), con coprocultivo positivo a Shigella. En todos se registraron:

• Variables biodemográficas personales: edad, sexo, morbilidad previa.

• Comportamiento clínico: presencia de disen-tería, fiebre, evolución y complicaciones.

• Terapias empleadas: fármacos, vía, dosis y duración.

• Laboratorio clínico general (hemograma, PCR) Se consideró como neutrofilia un recuento de neutrófilos mayor a 70%. Se catalogó de "desviación a izquierda" la presencia de un valor igual o mayor a 500 baciliformes/ mm3 en el hemograma. La PCR se valoró por turbidimetría, considerando patológico un valor mayor de 20 mg/l.

• Laboratorio microbiológico (coprocultivo).

Se puso especial énfasis en el seguimiento de los pacientes que, dada su mala evolución y fracaso terapéutico, recibieron ciprofloxacina en dosis de 10 mg/kg cada 12 horas. Estos pacientes se describen en forma separada.

RESULTADOS

Hallazgos microbiológicos. De las 163 cepas aisladas en los 30 meses de estudio, 63,2% correspondieron a S. sonnei (Tabla 1). Hubo sin embargo, un franco predominio de S. flexneri en los últimos 6 meses ya que, de 23 cepas aisladas en este período, sólo una correspondió a S. sonnei (datos no mostrados).

Tabla 1. Especies de Shigella aisladas en el Hospital
Clínico San Borja Arriarán. 1997-1999

  N° de cepas %
Shigella sonnei 103 63,2
Shigella flexneri 859 36,2
Shigella boydii 881 80,6
Total 163 10088

Los patrones de resistencia global de Shigella a los cinco antimicrobianos ensayados mostraron 95% de resistencia a ampicilina, 84% a cloranfenicol, 43,6% a cotrimoxazol, 3,7% a furazolidona y 0% a ciprofloxacina (Tabla 2). Cincuenta y siete por ciento de las cepas presentaron resistencia a dos antimicrobianos, 29% a tres y 3% a más de tres. En la Tabla 2 se agregan además los patrones de resistencia de los años 1991 a 1995.

Tabla 2. Resistencia in vitro de Shigella a 5 antimicrobianos
Hospital Clínico San Borja Arriarán. Períodos 1991-1995 y 1997-1999

 
1991 - 1995
(70 cepas)
1997 - 1999
(163 cepas)
  n % n %
Ampicilina 21 30,0 155 95,0
Cotrimoxazol 29 41,4 871 43,6
Cloranfenicol 87 10,0 137 84,0
Furazolidona 80 80,0 886 83,7
Ciprofloxacina 8* 88* 880 80,0

* No evaluada en ese período de estudio.

Perfil clínico. De 57 pacientes hospitalizados, 32 (56%) eran mujeres. La distribución por edad reveló que 10 (17,5%) tenían menos de 2 años de edad, 9 (15,8%) entre 2 y 4 años y 38 (66,6%) correspondían a niños mayores de 4 años. El rango de edad fue de 1 mes a 12 años. En estos pacientes, 60% de las cepas aisladas correspondieron a S. flexneri.

Las deposiciones disentéricas fueron evidenciadas macroscópicamente en 32 pacientes (56%). La temperatura rectal de ingreso en todos fue mayor de 38 °C, en 36 (63%) mayor de 39 °C y en 19 (33%) mayor a 40 °C.

Parámetros hematológicos. En 32 (56%) se obtuvo un valor de PCR al ingreso mayor a 40 mg/l, siendo en 21 (37%) mayor de 100 mg/l. En 49 pacientes (86%) el hemograma mostró desviación a izquierda con más de 500 baciliformes/mm3 y en 27 de ellos (47%) además existió neutrofilia (Figura 1).


Figura 1. Características de hemograma y PCR en 57 pacientes hospitalizados por shigelosis. Servicio de Pediatría-Hospital Clínico San Borja Arriarán. 1997-1999.

Las distintas terapias empleadas se exponen en la Tabla 3, destacando que en 61,4% de los pacientes se emplearon 2 o más antimicro-bianos y que la asociación más empleada correspondió a amikacina + furazolidona en 24 (42%).

Tabla 3. Terapias empleadas en 57 pacientes con shigelosis internados en el Servicio
de Pediatría Hospital Clínico San Borja Arriarán. 1997-1999

 

%

Furazolidona

36 63,2

Amikacina

30 52,6
Cloranfenicol 12 21,0
Cefalosporinas de 3º generación 11 19,3
Ciprofloxacina 86 10,5
Amikacina + furazolidona 24 42,1
Dos o más antimicrobianos 35 61,4

Entre las complicaciones observadas (Tabla 4), destacó el compromiso neurológico de tipo convulsivo en 5 pacientes (8,8%), episodios comiciales que no se repitieron, no requirieron terapia anticonvulsivante y se acompañaron de electroencefalogramas normales. Todos los pacientes tenían fiebre al momento de la convulsión, 4 registraron temperatura igual o mayor de 40 °C. En 2 de ellos existía el antecedente de convulsiones febriles.

Tabla 4. Complicaciones en 57 pacientes con shigelosis internados en el
Servicio de Pediatría- Hospital Clínico San Borja Arriarán 1997-1999

  %
S. convulsivo 5 8,8
S. diarreico prolongado 4 7,0
Hiperemesis 2 3,5
Shock hipovolémico 1 1,7

En los 6 pacientes que presentaron evolución tórpida con persistencia de manifestaciones clínicas generales y deposiciones disen-téricas a pesar de la terapia empleada en dosis habituales, se aisló S. flexneri. Estos casos se describen a continuación.

• Paciente 1: Mujer, edad 3,7 meses. Inició terapia con amikacina + furazolidona. Al 5° día mantenía actividad diarreica y copro-cultivo positivo. Recibió ciprofloxacina e.v. durante 2 días superando el episodio.

• Paciente 2: Mujer, edad 5 meses. Inició terapia con amikacina + furazolidona. Al 3° día mantenía actividad diarreica (fiebre con T° sobre 39 °C y disentería). Recibió ciproflo-xacina e.v. durante 2 días logrando la remisión del cuadro.

• Paciente 3: Mujer, edad 7 años. Inició tratamiento asociado con amikacina + furazo-lidona. Al 4° día aún presentaba 14 deposiciones disentéricas por día. Se efectuó cambio a ciprofloxacina e.v. alcanzando su mejoría tras 2 días de tratamiento.

• Paciente 4: Hombre, edad 5 meses. Inició tratamiento con cefotaxima durante 3 días asociándose furazolidona desde el 2° al 5° día. Llegó a tener deposiciones en volumen de 116 cc/kg/día pese al tratamiento, indi-cándose cambio a ciprofloxacina e.v. Mejoró al cabo de 3 días.

• Paciente 5: Mujer, edad 2 ½ años. Inició terapia con amikacina + furazolidona. Al 5° día mantenía manifestaciones clínicas de disentería y un coprocultivo positivo. Recibió ciprofloxacina e.v. durante 2 días superando el episodio.

• Paciente 6: Mujer de 8 años. Inició su tratamiento con amikacina + furazolidona. Al 5° día fue dada de alta con dolor abdominal y deposiciones blandas no disentéricas. Reingresó por reaparición de deposiciones disentéricas y coprocultivo positivo. Una endoscopia reveló múltiples abscesos colónicos y la biopsia colónica descartó patología inflamatoria crónica intestinal. Recibió ciprofloxacina oral durante 3 días con buena respuesta terapéutica.

Todos estos pacientes fueron seguidos en la Policlínica de Infectología después de su egreso evolucionando sin complicaciones.

DISCUSION

El relativo predominio de S. sonnei en esta experiencia se asemeja con la mayor prevalencia de esta especie en países industrializados. Habiéndose detectado en otros estudios nacionales el predominio de S. flexneri8,10, estos hallazgos apoyan la tendencia fluctuante en el predominio de las diferentes especies dentro del género Shigella en una misma población. Por otra parte, se confirma la baja prevalencia de S. boydii en Chile5,8,10.

Concordando con diversas publicaciones en los últimos años y también comparando con nuestra experiencia anterior (datos de 1991-1995), destaca una clara tendencia a la adquisición de resistencia antimicrobiana de Shigella a los fármacos de prescripción tradicional como ampicilina, cloranfenicol y cotrimoxazol, disminuyendo el arsenal terapéutico eficaz para su tratamiento. Destaca en esta casuística el aumento de resistencia desde el período 1991 - 1995 al actual (1997-1999), para ampicilina de 30 a 95%, para cloranfenicol de 10 a 84%, en tanto se mantienen cifras intermedias de resistencia para cotrimoxazol de 41 a 44% y aparece resistencia, poco significativa aún (3,7%), para furazolidona. No hemos detectado cepas con resistencia in vitro a ciprofloxacina.

Ha sido interesante corroborar que aunque existe muy buena susceptibilidad in vitro de este microorganismo a los aminoglucósidos, in vivo la respuesta clínica es francamente no satisfactoria. Desaconsejamos su indicación en esta patología así como también recomendamos discontinuar la inclusión de aminoglucósidos en los estudios de susceptibilidad in vitro. Reconocemos por otra parte que la susceptibilidad in vitro y respuesta clínica a las cefalosporinas de tercera generación son auspiciosas; sin embargo, debiera evitarse su uso en gastroenteritis infecciosa reservándolas para otras enfermedades invasoras de la infancia a fin de evitar la inducción de mayor resistencia.

En vista de los patrones de resistencia observados y el fracaso terapéutico en algunos de los pacientes hospitalizados, debimos de recurrir al uso de quinolonas, fármacos que se han restringido en Pediatría por sus posibles efectos adversos sobre el cartílago de crecimiento y hueso. En la actualidad se ha acopiado suficiente experiencia clínica sobre su uso y estudios clínicos con administración por períodos cortos no han comprobado alteraciones del cartílago de crecimiento19,20. Por otro lado la extensa experiencia con ciprofloxacina en niños con fibrosis quística apoya la escasa probabilidad de que las modificaciones histopatológicas articulares observadas en animales ocurran en niños. Ciprofloxacina ofrece algunas ventajas como tratamiento de infecciones gastrointes-tinales. De muy buena biodisponibilidad oral, se concentra en las heces alcanzando concentraciones 10 a 100 veces mayores que en el plasma. Su absorción y concentración fecal no son afectadas por la actividad diarreica y su efecto antibacteriano se mantiene por algunos días luego de suspendida su administración, permitiendo emplear entonces terapias abreviadas21. Su costo aún es elevado. Actualmente se dispone en el mercado de una presentación de ciprofloxacina en suspensión orientada a su prescripción en senescentes y pacientes físicamente debilitados, fórmula que podría emplearse excepcionalmente en niños pequeños.

La capacidad invasora de Shigella induce una respuesta inflamatoria con infiltración de PMN, formación de úlceras y microabscesos, que se traducen en el característico síndrome disentérico en un porcentaje variable de pacientes, 20 a 60%8,10, cifras comparables a nuestros hallazgos. También son similares a reportes previos el franco predominio de la enfermedad en niños sobre 2 años de edad y la presencia de fiebre como un signo clínico constante.

Entre los índices de laboratorio, la PCR no fue un marcador sensible aunque un tercio de nuestros pacientes presentó una elevación sobre 100 mg/l. El recuento relativo/absoluto de neutrófilos tampoco fue un indicador de alta sensibilidad pero la desviación a izquierda con recuento de baciliformes mayor a 500 x mm3 en un paciente con fiebre y diarrea constituye un signo sospechoso de shigelosis. En nuestra revisión, 86% de los pacientes presentaron una elevación de leucocitos baciliformes.

Un 8,8% de los niños presentó convulsiones reconociendo que los síntomas neurológicos están dentro de las manifestaciones extradigestivas de mayor frecuencia, entre 10 y 45% según se reporta en la literatura22. Siendo relativamente frecuentes en pacientes hospitalizados, la frecuencia de esta manifestación es obviamente menor si se consideran también los pacientes de manejo ambulatorio. La patogenia de las convulsiones no es aún del todo clara, pero esta manifestación se relaciona con factores de riesgo como edad, fiebre y antecedentes familiares de convulsiones.

Dada la evolución de la sensibilidad in vitro de Shigella en nuestro medio, la politerapia empleada en nuestra casuística, la evolución tórpida y fracaso terapéutico en algunos pacientes, ciprofloxacina oral o intravenosa se presenta como una alternativa eficaz, cuyo empleo debiera considerarse, de acuerdo a las realidades locales, para pacientes que se hospitalicen por diarrea invasora, permitiendo disminuir la duración del episodio y abreviar la hospitalización. Por último considerando que la shigelosis puede constituir una infección grave, con las mencionadas dificultades terapéuticas, es imperativo apuntar por un lado a mejorar las condiciones de saneamiento ambiental y por otro, a la implementación de vacunas aún en fase de prueba, faltando más estudios de campo para su aplicación.

RESUMEN

Shigella mantiene un importante lugar como causa de diarrea en niños con aumento de su resistencia antimicrobiana en los últimos años, lo que dificulta la elección de terapia empírica en cuadros disentéricos. Se estudió la susceptibilidad antimicrobiana in vitro a 163 cepas aisladas entre 1997 y 1999. S. sonnei representó el 63% de las cepas aisladas. Se observó aumento en los patrones de resistencia de Shigella a los antimicrobianos tradicionales. La resistencia global de las cepas alcanzó a 95% para ampicilina, 84 % para cloranfenicol, 43,6% para cotrimoxazol y 3,7% para furazolidona; no hubo resistencia a ciprofloxacina. De 57 niños hospitalizados por shigelosis, 82,5% tenían sobre 2 años de edad. Todos presentaron fiebre, 56% disentería y 8,8% convulsiones. Seis pacientes con evolución tórpida recibieron ciprofloxacina con éxito clínico. Ciprofloxacina representa una alternativa a evaluar como terapia empírica en niños con disentería de causa bacteriana. Es necesario mantener vigilancia local en la susceptibilidad antimicrobiana de Shigella a fin de guiar su terapia específica.

Hospital Clínico San Borja Arriarán:
1 Unidad de Infecciosos. Servicio de Pediatría.
2 Residente Servicio de Pediatría.
3 Laboratorio Microbiología.

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Correspondencia a:
Luis Delpiano Méndez.
E-mail: ludelpia@mi.terra.cl

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