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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. v.19  supl.1 Santiago  2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182002019100003 

Panel:
Nuevas alternativas en el armamento anti infeccioso que el clínico debe conocer

Antifúngicos

LUIS THOMPSON M.1

1 Unidad de Infectología y Medicina del Viajero. Departamento de Medicina, Clínica Santa María. Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de Santiago.

ANTIFUNGAL DRUGS

El desarrollo de nuevos fármacos antifúngicos ha sido muy lento en comparación al desarrollo de fármacos antibacterianos y en los últimos años, de antivirales.

Los antimicóticos actualmente disponibles para el tratamiento de las micosis sistémicas, profundas o diseminadas, se pueden dividir en las siguientes familias:

  • Antifúngicos que actúan sobre la membrana citoplasmática:

    - Polienos: anfotericina B desoxicolato y derivados de anfoterina B con complejos lipídicos

    - Triazoles: fluconazol e itraconazol

  • Antifúngicos que actúan sobre la pared:

    - Inhibidores de la síntesis de glucanos: caspofungina acetato.

ANTIFUNGICOS QUE ACTUAN SOBRE
LA MEMBRANA CITOPLASMATICA

Polienos

Anfotericina B (Fungizon® de Bristol Myers Squibb), antifúngico polieno, descubierto en la década del 50 como producto de la bacteria Streptomyces nodosus, continúa siendo el medicamento de elección en la mayoría de las

infecciones micóticas que amenazan la vida en pacientes inmunocomprometidos. El mecanismo de acción de anfotericina B es su unión a esteroles de la membrana citoplasmática del hongo, determinando alteraciones de la permeabilidad con pérdida de contenido citoplasmático y muerte de la célula (efecto fungicida). A pesar de su amplio uso, la resistencia a anfotericina B es una situación poco frecuente. Su principal problema es la toxicidad, destacando la nefrotoxicidad, debida a que anfotericina B actúa no sólo en las células fúngicas sino también sobre las humanas.

Con el fin de reducir los efectos adversos, se han desarrollado nuevas formas farmacéuticas de anfotericina B convencional o clásica, cuyo vehículo es el desoxicolato. Una de estas alternativas ha sido el uso de complejos lipídicos con anfotericina B. Se han comercializado en diversos países tres nuevas formas de anfotericina B asociada a complejos lipídicos, estas son:

- anfotericina B liposomal (L-AmB) que se conoce con el nombre comercial de AmBisome®. Se caracteriza por pequeñas vesículas en organización unilamelar y sus partículas miden alrededor de 60 a 70 nm.

- anfotericina B de dispersión coloidal (ABCD) cuyo nombre comercial es Amphotec®. Tiene forma de disco al microscopio electrónico y mide 120 a 140 nm.

- anfotericina B complejos lipídicos (ABLC) cuyo nombre comercial es Abelcet®, consiste en compuestos lipídicos dispuestos en cinta y sus unidades miden 1 a 11 um.

En general estas nuevas formas farmacéuticas de anfotericina B tienen una eficacia similar a la anfotericina B convencional, pero disminuyen los efectos tóxicos. Su principal limitación es su alto costo. Mayor información con respecto a estas nuevas formas farmacéuticas puede obtenerse en la referencia 5.

Recientemente se ha desarrollado la forma liposomal de nistatina (Nyoran®) para el tratamiento endovenoso de infecciones fúngicas invasoras. En el 40th ICAAC efectuado en Toronto, Canadá, en el año 2000 (Abstract 1102, pp 370) Offner et al presentaron una experiencia en pacientes con infección invasora por Aspergillus, refractarios o intolerantes a tratamiento con anfotericina B ("EORTC-IFCG Phase II study on Liposomal Nystatin (NyotranTM) in patients with invasive Aspergillus infections, refractary or intolerant to conventional/Lipid Ampho B"). En esta experiencia se utilizó nistatina en dosis de 4 mg/kg/día, la que fue bien tolerada. Siete de 16 pacientes evaluables en esta experiencia sobrevivieron el día 30 después de finalizada la terapia.

Triazoles

Los imidazoles constituyeron un gran avance en el tratamiento de las micosis. Una substitución N de los imidazólicos creó la familia de los triazoles, que tienen el mismo mecanismo de acción que los imidazoles, similar o más amplio espectro, pero con menos efecto sobre la síntesis de esteroles humanos. Tanto imidazoles como triazoles inhiben la C-14 a demetilación del lanosterol de la membrana citoplasmática

fúngica al unirse a una de las enzimas del citocromo P-450 (C-14 a desmetilasa), que lleva a la acumulación de C-14 a metil esteroles y reducen la concentración de ergosterol, un esterol esencial para la integridad de la membrana citoplasmática fúngica. Su efecto es fungistático.

Clasificación de los azoles

  • Imidazoles:
    - ketoconazol
  • Triazoles:
    - fluconazol
    - itraconazol
  • Triazoles de segunda generación (Protocolos en fase de investigación II/III)
    - voriconazol (derivado de fluconazol)
    - ravuconazol (idem)
    - posaconazol (derivado de itraconazol)

Existe una gran experiencia clínica con el uso de itraconazol y fluconazol. Fluconazol ha sido utilizado en infecciones micóticas superficiales y profundas. En infecciones profundas su uso se ha restringido a infecciones por Candida, especialmente Candida albicans e infecciones por Cryptococcus neoformans. Fluconazol es un medicamento bien tolerado que se dispone para uso intravenoso y oral. Sus principales limitaciones son un espectro reducido (no tiene actividad frente a Aspergillus spp.) y algunas especies diferentes a C. albicans son resistentes o con sensibilidad disminuida, por ej. Candida glabrata y Candida krusei. Actualmente se describe en pacientes infectados por VIH un aumento progresivo de cepas de C. albicans resistentes a fluconazol.

Itraconazol se ha utilizado principalmente en infecciones micóticas dermatológicas y en el tratamiento de micosis endémicas (paracocci-dioidomicosis, histoplasmosis y otras). Además itraconazol es activo frente a Aspergillus spp. Se dispone en nuestro país sólo de comprimidos, cuyo principal problema es su muy variable biodisponibilidad. En otros países se dispone de itraconazol solución que tiene una mejor absorción. Actualmente se desarrollan protocolos en fase II/III de investigación con itraconazol intravenoso para el tratamiento de micosis sistémicas.

También se encuentran en fase avanzada de investigación los triazoles de segunda generación: voriconazol, producto de investigación de Pfizer, ravuconazol, producto de investigación de Bristol Myers Squibb y posaconazol, producto de investigación de Schering Plough, dentro de los cuales voriconazol se encuentra en una fase más avanzada de investigación. Se dispone de voriconazol para uso oral e intravenoso, tiene un amplio espectro de actividad sobre Aspergillus spp. y C. albicans, incluyendo cepas resistentes a triazoles de primera generación y también es activo frente a otras especies de Candida, así como frente a una serie de otros hongos productores de infecciones oportunistas y endémicos.

En la actualidad el tratamiento de las micosis invasoras se realiza con un arsenal bastante limitado, anfotericina B y triazoles. Tanto antimicóticos polienos (anfotericina B) como antimicóticos triazoles (fluconazol e itraconazol) actúan en la membrana citoplasmática. Por esta razón hace mucho tiempo que los investigadores han buscado fármacos antimicóticos que actúen en otra estructura del hongo, como por ejemplo la pared.

ANTIFUNGICOS QUE ACTUAN
SOBRE LA PARED

Inhibidores de la síntesis de glucanos

La pared fúngica está constituida por diferentes sustancias destacando glucanos, quitina, mananas y manoproteínas. Los glucanos son polímeros de carbohidratos constituidos por unidades de glucosa ligados por uniones B-1,3 (linear) y B-1,6 (ramificadas). La B-(1,3)-glucano sintetasa es una enzima esencial para la integridad de la pared celular del hongo. Toda mutación que impide la síntesis de B-(1,3)-glucano es letal. Otro factor muy importante es que no existe B-(1,3)-glucano en las células de los mamíferos. Se han estudiado tres familias de compuestos inhibidores de la síntesis de glucanos: las papulacandinas, las equinocandinas y los triterpenos glicosilados (estos últimos recientemente descubiertos (Onishi et al., Antimicrob Agents Chemother 2000, 44: 368-77). Todas estas sustancias son productos naturales derivados de los hongos. Las equinocandinas son lipopéptidos que fueron descubiertas en 1974. Estos lipopéptidos corresponden a hexapéptidos cíclicos, N-acilados con cadena de ácidos grasos de longitud variable. Se han patentado diversas equinocandinas por los laboratorios farmacéuticos (Ely Lilly, Sandoz, Fujisawa y Merck R L).

Recientemente ha sido aprobada para el tratamiento de salvataje de la aspergilosis invasora la primera equinocandina (EUA, Venezuela y Chile), caspofungina acetato, cuyo nombre comercial es Cancidas® (conocida inicialmente en los protocolos de investigación como L-743, 872 y posteriormente como MK-0991). Este es un producto de investigación de Merck Research Laboratories.

Este lipopéptido deriva de la fermentación producida por el hongo Glarea lozoyensis (anteriormente Zalerion arboricola), como sucede con todas las equinocandinas. La inhibición específica de la síntesis de la B-(1,3) glucano, componente fundamental de la pared celular de muchos hongos, tiene un efecto fungicida que no afecta a las células de mamíferos porque carecen de este compuesto.

Caspofungina acetato es muy activa in vitro frente a Candida spp, incluso aquellas cepas resistentes a azoles y polienos. Tiene una excelente actividad también frente a Aspergillus spp y Pneumocystis carinii (sólo la fase quística). No tiene actividad frente a C. neoformans, Fusarium spp. ni Rhyzopus spp.

Todas las equinocandinas tienen baja biodisponibilidad, por lo que su uso es parenteral.

En el 40th ICAAC, Toronto, Canadá, año 2000, se presentó el abstract 1103, pp 371 de los autores Maertens, Raad, Sable et al "Multicenter, noncomparative study to evaluate safety and efficacy of Caspofungin in adults with invasive aspergillosis refractary or intolerant to Amphotericin B, AMB lipid formulations or azoles" (Protocolo 019).

Los pacientes con aspergilosis invasora (AI) refractarios a terapia convencional tienen muy mal pronóstico. Basados en estudios in vitro y en animales de experimentación se ha demostrado buena actividad de caspofungina acetato frente a Aspergillus spp. Se realizó un estudio para evaluar la seguridad y eficacia de caspofungina en adultos inmunosuprimidos con AI, quienes habían recibido previamente otra terapia antifúngica. La metodología utilizada fue incorporar a este protocolo pacientes con AI documentada, refractarias o intolerantes a terapia estándar, recibiendo 70 mg por 1 vez el primer día, luego 50 mg diario. La eficacia fue evaluada con signos, síntomas, radiología y datos de autopsia. La respuesta considerada favorable (completa o parcial) requería de una mejoría radiológica significativa. Los diagnósticos y los resultados fueron evaluados por un panel de expertos independientes. En resumen, los resultados de este estudio abierto, no comparativo, de caspofungina acetato como terapia de salvataje en aspergilosis invasora refractaria o por intolerancia a otras terapias antifúngicas, fueron los siguientes: de 56 pacientes con AI, 45 (80%) ingresaron por refractariedad a terapia estándar. Se demostró un 41% de respuesta favorable en 54 pacientes evaluables al final de la terapia (2 pacientes no fueron evaluables). Estos resultados son superiores comparados con 17% (35/206) de respuesta favorable observada en un estudio control histórico (Protocolo 028/029) de pacientes con aspergilosis invasora tratada con terapia estándar y evaluada por los mismos criterios del Protocolo 019. Un 49% de respuesta favorable al final de la terapia en pacientes evaluados, que recibieron una terapia > de 7 días (n: 45), 34% con respuesta favorable en pacientes que habían sido refractarios a terapias previas (n: 44), 70% de respuesta favorable en pacientes que habían sido intolerantes a terapias antifúngicas previas (n: 10). De los 54 pacientes, en los cuales se dispuso de la información final, 3 (5,6%) tuvieron una respuesta completa y 19 (35,2%) experimentaron una respuesta parcial. Caspofungina acetato fue bien tolerada, con menos de 4% de reacciones adversas al medicamento; las más frecuentes fueron fiebre, complicaciones con relación a la vena utilizada en la infusión, náuseas, vómitos y bochornos. Sólo un paciente (1,7%) requirió discontinuar la terapia por un evento adverso relacionado con el fármaco, este evento correspondió a un infiltrado pulmonar de etiología desconocida. La infusión de caspofungina acetato fue bien tolerada en 97% de los pacientes.

Es de interés destacar que estudios previos, randomizados, doble ciego, multicéntricos, de caspofungina acetato versus anfotericina B para el tratamiento de candidiasis orofaríngea y esofágica en adultos, han demostrado que la eficacia es similar, pero las reacciones adversas son significativamente menores con caspofungina acetato.

Se encuentran en desarrollo otros protocolos de investigación orientados a infecciones invasoras por Candida spp., infecciones micóticas en pacientes oncohematológicos e infecciones micóticas sistémicas en pacientes bajo 18 años de edad.

Actualmente hay otras dos equinocandinas en estudio, con protocolos en fase II/III, se denominan FK463 (Fujisawa) y LY303366 (Lilly, ahora Versicor 002).

LECTURAS RECOMENDADAS

1.- Andriole V T. Current and future antifungal therapy: New targets for antifungal agents. J Antimicrob Chemother 1999; 44: 151-62.         [ Links ]

2.- Stevens D A, Bennett J E. Antifungal agents. In: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. Mandell G L, Bennett J E, Dolin R, eds. 5th ed 2000, Churchill Livingstone, New York pp: 448-59.         [ Links ]

3.- Maertens, Raad, Sable et al. Multicenter, noncomparative study to evaluate safety and efficacy of Caspofungin in adults with invasive aspergillosis refractary or intolerant to Amphotericin B, AMB lipid formulations or azoles. Abstracts of the 40th ICAAC, Toronto, Canada Septiembre 2000; Abstract 1103, pp. 371.         [ Links ]

4.- Arathoon E, Gotuzzo E, Noriega L, Andrade J, Kim Y, Sable A et al. A randomized, double-blind, multicenter trial of MK-0991, an echinocandin antifungal agent, vs Amphotericin B for the treatment of oropharyngeal and esophageal candidiasis in adults. IDSA (Infectious Diseases Society of America) Annual Meeting, Denver, Colorado, 1998 Abstract 99.         [ Links ]

5.- Thompson L. Anfotericina B: Nuevas formas farmacéuticas Rev Chil Infect 1997; 14: 258-62.         [ Links ]

Correspondencia a:
Luis Thompson Moya
E-mail: lthompso@cmet.net

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