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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. v.19  supl.3 Santiago  2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182002019300001 

Rev Chil Infect (2002); 19 (Supl 3): S171-S176

 

Antimicrobianos 2001
¿Qué hay de nuevo?

RICARDO MORALES I.1

ANTIMICROBIAL AGENTS 2001. WHAT´S NEW?

En esta presentación se compendiarán las características de las nuevas o más destacadas moléculas que han aparecido este año o a fines del 2000, algunas de las cuales no están en Chile, pero que probablemente lo estarán el próximo año.

Es apropiado hacernos algunas preguntas:

· ¿Están apareciendo nuevos microorganismos?

· Son éstos resistente o ¿estamos nosotros creando, con el uso inadecuado de los antimicrobianos, bacterias y levaduras resistentes?

Desde la década del 80 y principios y fines de los 90, las cocáceas Gram (+)s resistentes han sido de mucha importancia. En el caso de Staphylococcus aureus, que a inicios de los 50 era sensible a penicilina, a fines de los 60 comienza a aparecer la resistencia a meticilina y desde principios del 80 esta resistencia a meticilina se disemina por todos nuestros hospitales, especialmente en unidades de pacientes críticos, unidades de trasplante e inmunocomprometidos.

A esto se ha agregado la aparición de Enterococcus resistente a vancomicina y además algunas cepas de S. aureus con sensibilidad disminuida a vancomicina.

Este tipo de situaciones crean la necesidad de contar con nuevos antimicrobianos.

En relación a bacilos Gram (-)s, quienes trabajan en unidades de cuidados intensivos saben que Pseudomonas aeruginosa y otros bacilos Gram (-)s no fermentadores han surgido como importantes patógenos multiresistentes, e incluso no pocas veces, se enfrentan a microorganismos resistentes a todos los antimicrobianos probados.

Con respecto a las levaduras, la emergencia de cepas de Candida no albicans e incluso a veces Candida albicans resistente a los azoles habituales como fluconazol, es un problema frecuente en algunos hospitales chilenos.

Y en virus, conocemos la resistencia de virus herpes simplex a aciclovir y de citomegalovirus a ganciclovir.

Por todo lo anterior es muy importante estar al día en el desarrollo de nuevos antimicrobianos, los analizaremos a continuación.

COCÁCEAS GRAM POSITIVAS

Estreptograminas

En la década del 80/90 se desarrolló quinupristina/dalfopristina (Q/D), la cual ha tenido un mayor éxito por su actividad sobre especies Gram (+)s resistentes a glicopéptidos.

Es un derivado de moléculas naturales de péptido lactona que actúan por inhibición de la síntesis proteica uniéndose al ribosoma. Están relacionados por estructura y mecanismos de acción, con el grupo macrólidos/lincosamidas/ estreptograminas.

El principal exponente de este grupo es la combinación en proporción de 3 a 7 de quinupristina y dalfopristina. Su nombre comercial es Synercid® (Aventis).

Su actividad antimicrobiana comprende SAMS, SAMR y Enterococcus faecium incluyendo aquellos resistentes a vancomicina. Además tiene actividad contra Streptococcus spp y Corynebacterium spp. No tiene actividad sobre Enterococcus faecalis.

En un estudio reciente, en el que se estudiaron infecciones por E. faecium resistente a vancomicina en 396 pacientes con patologías como bacteremia, infecciones intra-abdominales y de partes blandas, Q/P alcanzó un 68% de respuesta clínica. El efecto adverso principal fue artralgia 10%. Dosis utilizada: 7,5 mg/kg cada 8 horas. (PK Linden, RC Moellering, Jr, C A Wood et al. Treatment of vancomycin resistant Enterococcus faeccium infections with quinupristin/dalfopristin. Clin Infect Dis, 2001; 33: 1816-23).

Los principales aspectos adversos que se han reportado son:

· Artralgias en aproximadamente 10% de los pacientes.

· Hiperbilirrubinemia, por competencia con la excreción de bilirrubina en el polo excretor de los hepatocitos.

· Dolor en el sitio de infusión y flebitis.

Indicaciones clínicas:

· Infecciones graves de piel y tejidos blandos.

· Infecciones bacterémicas o no bacterémicas por SAMS o SAMR.

· Infecciones por E. faecium resistente a vancomicina.

Dosificación:

· En caso de E. faecium es mayor que en otras infecciones: 7,5 mg/kg cada 8 horas y cada 12 hrs en otras infecciones.

· No se modifican las dosis en caso de insuficiencia renal.

· Administrar sólo por vía endovenosa. No hay formulación oral.

Oxazolidinonas

Es un nuevo grupo de antimicrobianos, el primer grupo nuevo en los últimos 30 años. Su principal componente es linezolid, (Zyvox®) de investigación de Pharmacia, Su mecanismo de acción es interferir con la síntesis proteica uniéndose con el sitio 23S del ARN ribosomal, el cual es parte de la sub-unidad 50S y evita el complejo de iniciación, que es fundamental en el inicio de toda traslación bacteriana y síntesis proteica.

Tiene actividad bacteriostática contra Enterococcus y Staphylococcus y es bactericida sobre la mayoría de los estreptococos.

Tiene una biodisponibilidad de 100%, permitiendo el tratamiento oral, y eventualmente extrahospitalario, de infecciones por bacterias resistentes que habitualmente requieren tratamiento endovenoso intrahospitalario. Esto obliga a un análisis de fármaco-economía que debe considerar los costos de un tratamiento hospitalizado versus el tratamiento en domicilio.

Los estudios clínicos disponibles han mostrado buenos resultados en infecciones por E. faecium, con resultados similares a Q/D. En neumonía nosocomial por cocáceas Gram (+)s demostró una actividad similar a vancomicina: 57% de éxito para linezolid versus 60% con vancomicina.

Otros estudios en neumonías adquiridas en la comunidad, tanto neumocóccicas como estafilocóccicas, han comprobado eficacia superior a 90%.

La dosificación es de 600 mg cada 12 horas, ya sea endovenosa u oral. En pediatría se ha evaluado la dosis de 10 mg/kg cada 8 horas bajo 12 años de edad.

La toxicidad reportada es fundamentalmente hematológica incluyendo, leucopenia, anemia, trombocitopenia e incluso aplasia medular. Además está descrita su interacción con inhibidores de mono-amino-oxidasa (MAO), inhibidores de la recaptación de serotonina, pseudoefedrina y fenilpropolonamina, por alteraciones a nivel del SNC.

No es necesario ajustar dosis en caso de insuficiencia renal, aún en diálisis, y podría ajustarse en caso de insuficiencia hepática grave con bilirrubinemia mayor a 9 mg /dl.

Otra acción recientemente reportada de linezolid es su actividad anti-anaeróbica, y sobre Mycobacterium tuberculosis y no tuberculosos. Por el momento no son indicaciones de uso clínico de linezolid la TBC ni los cuadros ocasionados por Mycobacterium no tuberculosos.

Recientemente se ha publicado la aparición de S. aureus y E. faecium resistentes a linezolid. Estas cepas fueron aisladas en pacientes con abscesos y en un paciente con endocarditis infecciosa.

Peptólidos

Daptomicina; también un producto con actividad anti cocáceas Gram (+)s resistentes. Este producto tiene actividad sobre SAMR y E. faecium resistente a vancomicina.

Su mecanismo de acción es el bloqueo del trasporte de aminoácidos a nivel de la membrana celular y citoplasmática, inhibiendo la síntesis proteica bacteriana y dando una actividad bactericida importante. La actividad antibacteriana es concentración dependiente y está influida por el pH y por la concentración de Ca++ intracelular. Esto pudiera ser importante en pacientes sépticos, con acidosis importante.

Tiene una alta unión a proteínas plasmáticas y en los estudios de infecciones de piel y tejidos blandos, en 562 pacientes se mostró una efectividad de alrededor de 80%, similar a la obtenido con cloxacilina y vancomicina. También se ha demostrado utilidad en sepsis por cocáceas Gram (+)s aunque ha habido fracasos en endocarditis que no han ido a la cirugía.

Cetólidos

Es un grupo relacionado a macrólidos/ lincosamidas y estreptograminas. Existen dos moléculas importantes: telitromicina (Ketek®) de la investigación Aventis y el ABT 773 de Abbott. Al igual que los macrólidos, inhiben la síntesis proteica por unión directa a la sub- unidad 50S ribosomal. Se diferencian de los macrólidos en la fuerza de unión a esta molécula, es 10 veces mayor que para eritromicina y 6 veces mayor que claritromicina. Esta unión se hace aún más fuerte en cepas con mutaciones que las hacen resistentes a eritromicina o claritromicina.

Por lo tanto, el aspecto más importante de este grupo de antimicrobianos es poder tratar cepas resistentes a macrólidos, lincosamidas o estreptograminas. También es interesante el efecto post antibiótico similar a otras moléculas de este grupo.

Las características antimicrobianas de telitromicina son:

· Activo sobre Streptococcus pneumoniae sensible y resistente a eritromicina, incluso con mayor actividad sobre cepas resistentes.

· Tiene mayor actividad sobre Streptococcus pyogenes que eritromicina y azitromicina.

· Es 60 veces más activo que azitromicina o eritromicina contra SAMS.

· Además de las cocáceas G(+)s también tiene actividad sobre otros patógenos respiratorios como Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y Legionella spp.

· Tiene una actividad menor que claritromicina sobre Mycobacterium no tuberculosos.

· Su biodisponibilidad es de aproximadamente 60% con una vida media larga, lo que permite una dosificación de 800 mg cada 24 hrs. El comprimido tiene 400 mg.

· La eliminación es principalmente hepática y no se requiere ajustar dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Entre los estudios clínicos relevantes, en neumonía comunitaria logró 91,8% de curación en 755 pacientes, similar a claritromicina y amoxicilina.

En exacerbación aguda de bronquitis crónica el tratamiento durante 5 días mostró una eficacia de 86%.

En sinusitis aguda, en 112 pacientes se alcanzó una curación de 91% tras 5 días de tratamiento, pero falta mayor experiencia para recomendarlo.

En faringitis aguda estreptocóccica, con 5 días de tratamiento se logró la curación en 97% de 137 pacientes.

Los datos sobre uso pediátrico no han sido publicados aún.

Quinolonas

Ya están en uso levofloxacina y moxifloxacina. Prontamente debieran aparecer gatifloxacina y gemifloxacina.

Me centraré en el análisis de gatifloxacina que está disponible recientemente en nuestro país. Es una 8-metoxifluoroquinolona, que también posee una muy buena biodisponibilidad oral (92%).

El mecanismo de acción es similar a otras quinolonas, es decir inhibición de la ADN girasa y topoisomerasa IV, inhibiendo así la replicación, trascripción y reparación del ADN bacteriano.

Tiene actividad antibacteriana sobre especies Gram (+)s: S. pneumoniae y SAMS y sobre Gram (-)s: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, H. influenzae, M. catarrhalis, y atípicos como C. pneumoniae, L. pneumophila y M. pneumoniae.

Su actividad anti-pseudomonas es menor que la de ciprofloxacina.

Su espectro de acción la hace interesante para el manejo de la neumonía comunitaria.

Los estudios clínicos mostraron 95% de respuesta en 1.417 pacientes con neumonía adquirida en la comunidad. También hay experiencia en pielonefritis aguda con una respuesta de 97% en 189 pacientes. En infecciones de piel y tejidos blandos se obtuvo una respuesta de 93% con erradicación del patógeno en 91% de 410 pacientes.

En quinolonas se debe tener cuidado con algunos efectos descritos en varios compuesto, como la prolongación del espacio Q-T, que puede llevar a una arritmia fatal.

También se ha descrito alteraciones del sistema nervioso central, como confusión e incluso convulsiones, en ~ 1,5% de los pacientes.

Las quinolonas son catalogadas en grupo C por la FDA, por lo que no debe usarse en embarazo salvo que el beneficio potencial sobrepase el riesgo de toxicidad.

Dosis diaria de gatifloxacina: 400 mg por vía oral o endovenosa.

Glicilciclinas

Son tetraciclinas semisintéticas. Las que están en desarrollo son los compuestos GAR 936 y WAY 152,288.

Son productos de amplio espectro antimicrobiano, con acción anti cocáceas Gram (+)s, bacilos Gram (-)s, anaerobios, Chlamydia y Mycoplasma.

Tienen actividad sobre cepas resistentes a tetraciclinas, principalmente por mecanismos de eflujo o mecanismos ribosomales de inhibición de síntesis proteica.

Están aún en etapas de estudios clínicos cuyos resultados no están disponibles.

Glicopéptidos

Además de las antiguas vancomicina y teicoplanina, ahora se ha desarrollado la oritavancina, glicopéptido semisintético que es activo sobre Enterococcus resistente a vancomicina, SAMR y S. pneumoniae altamente resistente a penicilina. En 28 cepas de S. pneumoniae con CIM sobre 4 mg/ml a penicilina, la CIM para oritavancina fue de 0,004-0,015 mg/ml.

Los estudios clínicos están en curso, tratando de demostrar que 3 a 5 días de oritavancina es equivalente a 7 ó 10 días de vancomicina, esto dado por una larga vida media.

BACILOS GRAM NEGATIVOS

Carbapenems

Ertapenem y L 084. Ertapenem, de la investigación de Merck, Sharp & Dohme, es un b-metil carbapenem, resistente a una amplia variedad de b-lactamasas. Se une principalmente a la PBP 1B, 2 y 3, y es más resistente que imipenem a la dihidropeptidasa renal, por lo que no requiere la combinación con cilastatina.

Tiene una larga vida media, lo que permite emplear una sola dosis diaria. Sin embargo, su actividad anti-pseudomonas está disminuida respecto a otros carbapenems. También es menos activo sobre Acinetobacter, Streptococcus y Enterococcus.

Estudios clínicos relevantes con ertapenem: En infecciones de piel y tejidos blandos de etiología polimicrobiana, mostró una respuesta clínica en 80,7% de 127 pacientes. En neumonía comunitaria grave, se obtuvo buena respuesta clínica y microbiológica en 90% de 886 pacientes. En infección urinaria complicada, en 633 pacientes se obtuvo una respuesta clínica y microbiológica mayor a 90%.

El otro carbapenem es L084, que aún no tiene estudios clínicos, es de administración oral. Está enfocado al tratamiento de infecciones respiratorias porque se concentra muy bien en el pulmón y tiene bastante buena acción sobre SAMS, no así sobre SAMR. También tiene buena acción sobre S. pneumoniae resistente a penicilina y sobre bacilos Gram (-)s. No hay datos de su actividad sobre no fermentadores.

ANTIFÚNGICOS

Equinocandinas

Hay cuatro moléculas en investigación:

· Caspofungina o MK 0991, ya está a la venta en Chile con el nombre de Cancidas® de Merck Sharp & Dohme.

· Micofungina, FK 463, que aún no está en nuestro mercado.

· LY303366.

· A192411.29.

Caspofungina

Inhibidor de la síntesis de b (1,3) D-glucano, parte integral de la pared fúngica.

Tiene actividad in vitro contra Aspergillus fumigatus, A. flavus y A. terreus. No es activa sobre Cryptococcus sp.

Farmacología clínica: vida media precoz 9 a 11 horas y tardía de 48 a 50 horas. Alta unión a proteínas plasmáticas (97%) y excreción mixta intestinal y renal. No requiere ajuste en insuficiencia renal, pero sí en insuficiencia hepática moderada o severa.

· Dosis de carga : 70 mg el primer día y luego 50 mg día ev.

· Estudios clínicos relevantes efectuados en 600 pacientes:

- Aspergilosis invasora en pacientes refractarios o con toxicidad a otros tratamientos (n: 69). Resultado: 47% de respuesta favorable en aspergilosis pulmonar y 28% en aspergilosis extrapulmonar.

- Candidiasis esofágica resistente a fluconazol: se reportó 64% de respuesta favorable en pacientes clínicamente refractarios a fluconazol y 79% de respuesta en Candida con CIM 16 mg/ml a fluconazol. Comparada con anfotericina es menos tóxica.

Micofungina: FK 463

· Similares características a caspofungina.

· Es activa contra Aspergillus spp y mayor actividad que caspofungina contra Candida.

· Se conoce de experiencia en 200 pacientes con resultados positivos en 30 a 63%.

· Existen algunos reportes en pacientes con limitación crónica al flujo aéreo (LCFA) y aspergilosis pleuropulmonar con tratamiento sistémico e instilación local.

Nuevos azoles. Se han desarrollado:

· Voriconazol _ posaconazol y ravuconazol.

· Tienen buena biodisponibilidad oral y en general monodosis diaria.

· Son activos contra Aspergillus spp, Candida resistente a fluconazol, Pseudoallescheria boydi, Cryptococcus y Malassezia.

· En aspergilosis pulmonar tratada con voriconazol (102 pacientes) se observó 50% de respuesta en pacientes con fracaso previo de anfotericina B, logrando 20% de sobrevida en transplante de médula ósea.

Antivirales. Hay móleculas en desarrollo activas contra virus de hepatitis B:

- Lamivudina

- Emtricitabina

- Adefovir dipivoxil

- Entecavir.

· Activos contra citomegalovirus:

- Valganciclovir

- Maribavir

- Fomiversen.

- T0902611.

Fármacos con actividad contra virus de hepatitis B

· Lamivudina: inhibidor de transcriptasa reversa que actúa como terminador de cadena luego de su fosforilación intracelular.

Dosis:100 mg día.

· Entecavir: luego de fosforilación intracelular termina la cadena de bases en el extremo 5' inhibiendo la transcriptasa reversa.

Dosis a definir: 0,1-0,5 mg vía oral.

· Emtricitabine: mecanismo de acción similar a lamivudina.

Dosis 200 mg vía oral día.

· Adefovir dipivoxil: activo contra HBV y herpesvirus (CMV, HSV), VIH 1 y 2. Prodroga de adefovir que inhibe la transcriptasa reversa actuando como terminador de cadena (3'). Activo contra cepas resistentes a lamivudina.

Dosis: 10 a 30 mg día.

Fármacos con actividad contra citomegalovirus

Valganciclovir

· Ganciclovir + ester de valina que mejora significativamente la biodisponibilidad oral del ganciclovir. El valganciclovir se metaboliza a ganciclovir en la pared intestinal y en el hígado.

· Es un análogo de deoxiguanosina que inhibe la replicacion del CMV al inhibir la síntesis del ADN.

· Dosis: 2 comprimidos de 450 mg cada 12 horas vía oral.

· Requiere ajuste según función renal.

· Tiene toxicidad hematológica.

· Estudios clinicos:

Inducción de terapia en retinitis por CMV en 160 pacientes con SIDA. Valganciclovir versus ganciclovir intravenoso. La eficacia fue similar. Están en curso estudios en inmunocomprometidos.

T0902611

· Nuevo no nucleósido inhibidor de la replicación de CMV, más potente que ganciclovir y cidofovir.

· Menor toxicidad medular. Tiene actividad sinérgica con aciclovir y ganciclovir, y contra CMV resistentes a ganciclovir.

· Mecanismo de acción: unión irreversible a una proteína viral, primasa viral UL70, inhibiendo su replicación.

· Biodisponibilidad oral 30%.

· Sin estudios clínicos (aún en fase I en voluntarios sanos sin toxicidad mayor).

Otros antivirales

Ribavirina

· Activa contra varios virus ARN y ADN, principalmente ortomixovirus, paramixovirus (VRS), arenavirus (Lassa, Junin), Bunyavirus (Hantavirus).

· Mecanismo de acción: convierte inositol monofosfato dehidrogenasa a xilolmonofosfato que es un paso clave en la síntesis de GTP. También interfiere con la ARN polimerasa.

· Indicaciones: aerosol en infecciones por VRS. En hepatitis C crónica se emplea asociada a interferón.

Pleconaril

· Molécula de bajo peso molecular que se une a sitios hidrofóbicos en la cápside viral previniendo la liberación de ARN viral y su posterior replicación.

· Activo contra enterovirus y rhinovirus.

· No es activo contra enterovirus 71.

· Alta biodisponibilidad oral, atraviesa la barrera hematoencefálica y tiene una larga vida media. Pocos efectos adversos.

· Usos clínicos: meningitis por enterovirus, miocarditis, encefalitis y enfermedad sistémica. Disminuye la sintomatología y excreción viral en el resfrío común.

ANTIMALÁRICOS

· Atovaquone/proguanil (250/100) ha demostrado eficacia en Plasmodium falciparum en residentes de zonas endémicas y en viajeros a estas zonas.

· Es una alternativa a mefloquina en zonas de malaria resistente a cloroquina, con menos alteraciones neuropsiquiátricas y menor suspensión.

· Dosis 1 tableta diaria por 1 ó 2 días previos al viaje, durante éste, y 7 días posteriores al regreso.


1 Hospital Militar del General Luis Brieva Arán, Hospital Barros Luco Trudeau.

Correspondencia a:
Ricardo Morales Inzulza
E-mail: dr_rmoralesi@hotmail.com

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