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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. v.21 n.4 Santiago dic. 2004

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182004000400006 

 

Rev Chil Infect 2004; 21 (4): 317-326

ANTIMICROBIANOS

Tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas.
III parte: Anfotericina B, aspectos farmacoeconómicos y decisiones terapéuticas

Treatment of systemic fungal infections.
III Part: Amphotericin B, pharmacoeconomical aspects and therapeutic decisions

 

Alberto Fica C.

Sección Infectología
Hospital Clínico Universidad de Chile

Correspondencia a:


 

This third part contains a review on amphotericin B, pharmacoeconomical aspects and clinical decision involved during therapy selection of antifungal agents. Amphotericin B, the standard of antifungal therapy is associated with significant infusion adverse events and nephrotoxicity but has the widest spectrum of activity against fungal species involved in human infections. It is a recognized first line-therapy in high-risk patients with criptocococcal meningitis, invasive aspergillosis, mucormicosis, and as an empirical therapy in persistently febrile neutropenic patients without renal failure. Several lipid associated formulations of amphotericin B are available that provide lesser nephrotoxicity but at a considerable higher cost and an adverse cost-effectiveness ratio. Several small-randomized controlled trials of IntralipidÒ formulations of amphotericin B have been published but controversy remains. Few pharmacoeconomical analysis have been published and mostly refer to lipid associated formulations of amphotericin B versus the conventional form. As stated, potential economical benefits obtained with lipid associated formulations of amphotericin B by avoiding more cases of renal failure are surpassed by their enormous acquisition costs. On the other hand, amphotericin B is a cost-effective alternative compared to a prolonged iv fluconazol therapy but not when switching to oral therapy is scheduled before the first week. Intravenous itraconazole (not available in Chile) is reportedly more cost-effective than conventional amphotericin B for the treatment of persistently febrile neutropenic patients.

Key words: Amphotericin B deoxycolate; Lipid associated formulations of amphotericin B; Fungal infections, Treatment.

Palabras claves: anfotericina B deoxicolato; Formulaciones de anfotericina B asociadas a lípidos; Infecciones fúngicas; Tratamiento.


 

Introducción

Diferentes compuestos antifúngicos se encuentran disponibles y validados para el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas o invasoras (Tabla 1). Las alternativas terapéuticas habituales representadas por fluconazol y anfotericina B deoxicolato ("convencional"), se han expandido con otros compuestos triazoles o formulaciones parenterales de ellos, formulaciones de anfotericina B asociadas a lípidos y equinocandinas. El propósito de esta revisión es orientar al lector sobre las ventajas y desventajas de la anfotericina B convencional y sus formulaciones asociadas a lípidos, junto a los aspectos farmacoeconómicos involucrados en el uso de las terapias antifúngicas sistémicas. Este artículo complementa una publicación previa sobre compuestos triazólicos1 y otro sobre caspofungina y otras equinocandinas2. La flucitosina no se incluye en esta revisión por su papel secundario.


 


Anfotericina B convencional

La anfotericina B deoxicolato es un compuesto poliénico cuyo efecto antifúngico se logra mediante la interacción directa con el ergosterol de la membrana celular fúngica (Tabla 1). Anfotericina B no interfiere con la síntesis de la membrana sino que la desestabiliza, facilitando la formación de canales con la pérdida consecuente de iones y componentes celulares. Inhibe una bomba de protones en Candida albicans e induce la peroxidación de los lípidos de membranas3. Este compuesto tiene el mayor espectro de acción antifúngico conocido, incluyendo levaduras como Candida y Cryptococcus y hongos filamentosos como Aspergillus, Rhizopus spp y Fusarium spp (Tabla 2). No tiene actividad contra Candida lusitaniae, Trichosporon spp, Geotrichum spp, Scedosporium apiospermum, Pseudallescheria boydii, Aspergillus terreus y los agentes de dermatomicosis3. Anfotericina B ejerce al igual que caspofungina un efecto postantifúngico mayor a 12 horas de duración contra Candida spp6.

Anfotericina B es una herramienta terapéutica de demostrada utilidad en el manejo de diferentes infecciones fúngicas o en el tratamiento empírico de pacientes con una infección probable, como: candidiasis sistémica, aspergilosis invasora pulmonar o extrapulmonar, criptococosis meníngea, mucormicosis y en el manejo de pacientes neutropénicos febriles sin respuesta al tratamiento antibacteriano. En este último grupo, los resultados de un meta-análisis sugieren que anfotericina B podría ser el único preparado asociado a una disminución de la mortalidad de esta condición, a diferencia de otros compuestos antifúngicos7. Anfotericina B tiene una utilidad muy limitada para el tratamiento de las infecciones por A. terreus, Trichosporon beigelii y P. boydii.

Limitaciones. A pesar de su espectro de acción privilegiado, anfotericina B tiene varias limitaciones terapéuticas:

Eficacia clínica subóptima para el manejo de infecciones fúngicas invasoras, especialmente en aspergilosis (no supera el 40 a 50%). Por otra parte, los resultados obtenidos en infecciones extrapulmonares, especialmente en el SNC, donde su penetración es limitada, son muy reducidos. Esta eficacia no parece aumentar con un incremento de las dosis o con el uso de las formulaciones asociadas a lípidos8.

La severidad y frecuencia de las reacciones adversas. La infusión endovenosa se asocia a fiebre y calofríos y otros efectos tardíos como nefrotoxicidad, hipokalemia y acidosis metabólica. La frecuencia de estas manifestaciones supera el 20 a 30%, obliga a incorporar premedicaciones frecuentes que incluyen corticosteroides y, en ocasiones, impiden continuar con el tratamiento8. En el desarrollo de la toxicidad renal participan también otros factores como el uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos y la depleción de volumen, pero no parece depender de la dosis acumulada de anfotericina B8. La filtración glomerular decae en aproximadamente 40% en las primeras dos semanas y luego se estabiliza a 20 a 60% del valor normal hasta el fin del tratamiento, no constituyendo un cambio irreversible en la mayor parte de los pacientes8,9.

Control de los efectos adversos. Dos estrategias se han delineado para controlar los efectos adversos asociados al uso de anfotericina B deoxicolato. Estas estrategias involucran por una parte, modificaciones en la forma de administración de la misma, lo que incluye precargas salinas, aporte de potasio o administración del medicamento en 24 horas en lugar de las 4 horas convencionales10,11. La otra alternativa es el reemplazo por formulaciones asociadas a lípidos.

La estrategia de aplicar en forma lenta la anfotericina B convencional logró demostrar una reducción significativa de los efectos adversos al comparar una infusión en 24 horas versus 4 horas11. La frecuencia de fiebre durante el primer día se redujo de 53 a 25%, la de calofríos de 53 a 13% y la de vómitos de 35 a 10%. También se observó una reducción de las tasas de calofríos y vómitos en todo el período de estudio, al igual que en el consumo de corticosteroides, opiáceos o paracetamol como premedicación. La tasa de interrupciones de tratamiento disminuyó significativamente desde 28 a 8% y los valores de PCR aumentaron en una menor proporción de pacientes. La frecuencia de casos con aumento de creatininemia fue ostensiblemente menor al igual que el desarrollo de acidosis metabólica11. Se ha reportado además que no existen diferencias significativas entre una infusión en 1 y otra en 4 horas12.

La administración previa de una carga salina diaria de 1.000 ml antes de recibir la dosis de anfotericina B convencional, también ha demostrado ser en forma independiente, un factor protector de daño renal aunque asociado a una mayor pérdida de potasio. La frecuencia de pacientes que presentaron una duplicación de la creatininemia fue de 40% para el grupo no prehidratado versus 0% para el grupo que recibió precarga salina, aunque estos datos fueron obtenidos en pacientes tratados por leishmaniasis, que no representan los pacientes médico-quirúrgicos habituales13. Antes o durante el tratamiento se debe evaluar si el paciente está depletado de volumen, si puede tolerar una precarga salina o si evoluciona con pérdidas de volumen importante por fiebre o vómitos que pudieran acentuar la nefrotoxicidad de anfotericina B10.

Formulaciones de anfotericina B asociadas a lípidos: han intentado mejorar la solubilidad de las moléculas apolares de anfotericina B convencional, originalmente dispersas en deoxicolato, por moléculas lipídicas con cabezas polares. El objetivo primario de estos cambios es disminuir la toxicidad renal, y no, mejorar la eficacia clínica del producto. Las formulaciones asociadas a lípidos difieren en el tamaño y estructura de sus moléculas, las concentraciones máximas alcanzadas, el área bajo la curva de concentración en el plasma (ABC), las reacciones adversas asociadas y su capacidad de penetrar a ciertos tejidos específicos como el SNC3. En la Tabla 3 se indican algunas de estas propiedades. Estos preparados se han evaluado entre sí y también entre la formulación convencional. Diferentes estudios demuestran que las formulaciones asociadas a lípidos presentan una eficacia clínica similar a anfotericina B deoxicolato para el tratamiento de pacientes neutropénicos con sospecha de infección fúngica o de pacientes con aspergilosis invasora o criptococosis meníngea9,14, y demuestran en forma convincente una reducción de 50% o más en la tasa de nefrotoxicidad. Sin embargo, en estos mismos estudios se ha demostrado que algunas formulaciones asociadas a lípidos presentan reacciones adversas significativas que equiparan la frecuencia de interrupciones de tratamiento observadas con la forma convencional o incluso presentan una mayor frecuencia de fiebre y calofríos (Amphotec®/Amphocil®)14. En una comparación directa entre AmBisome® (liposomal) y Abelcet® (complejo lipídico), se demostró que este último se asoció significativamente a una mayor frecuencia de fiebre, calofríos, hipoxia y nefrotoxicidad en comparación a la presentación liposomal9.





Las formulaciones asociadas a lípidos son una alternativa terapéutica de alto costo que puede ser considerada cuando se presentan reacciones adversas asociadas a la infusión, falla renal progresiva o refractariedad a una dosis acumulada de 500 mg de anfotericina B convencional. También son consideradas una alternativa para el tratamiento de infecciones fúngicas demostradas o probables en pacientes con falla renal establecida15 (Tabla 4).

En la Tabla 5 se presenta un resumen de los aspectos más importantes en el manejo de anfotericina B convencional.

Anfotericina B como emulsión lipídica en IntralipidÒ. Esta mezcla se ha diseñado con el objetivo de reducir el costo de estos preparados.

Varias exigencias deben cumplirse en su preparación e incluyen el uso de concentraciones de lípidos no superiores a 20%, concentraciones finales de anfotericina B £ 1 mg/ml y un tiempo de administración de al menos una hora. Las emulsiones preparadas por agitación manual deben ser administradas inmediatamente. Aquellas preparadas con una agitación vigorosa y prolongada (18 horas), permiten generar una emulsión estable que evita la separación en varias fases luego de la preparación16,17. La actividad antifúngica de los preparados mezclados manualmente decae a las dos semanas de almacenamiento a 4° C, en comparación a la estabilidad de los preparados mezclados por una agitación enérgica. La emulsión con Intralipid® utilizada a dosis equivalentes (1 mg/kg) se asocia a una menor Cmax y ABC en comparación a los valores obtenidos con anfotericina B deoxicolato3,18.

Al menos diez estudios randomizados han comparado las reacciones adversas asociadas a la infusión y la nefrotoxicidad de anfotericina B en solución glucosada o en Intralipid®. Los resultados clínicos obtenidos han sido discordantes19-28. Parte de estas discrepancias se originan en las diferentes concentraciones de los preparados, en el uso concomitante de fármacos nefrotóxicos, en las definiciones de toxicidad, en el momento utilizado para el análisis o en las dosis totales aplicadas29. A pesar de que no está disponible un meta-análisis formal, la combinación de anfotericina B en Intralipid® se ha asociado en 7 de 10 estudios a una menor tasa de efectos adversos durante la infusión (fiebre o calofríos) y en 6 de ellos a menos nefrotoxicidad, aunque en un estudio se señala una mayor frecuencia de eventos respiratorios graves para esta formulación. Sin embargo, hasta ahora el número total de pacientes comparados no supera los 300 en cada grupo. En la opinión de algunos expertos, esta combinación debe ser mirada aún como una aproximación experimental, de eficacia incierta y con riesgos potenciales3,25,29.


Combinaciones de antifúngicos y terapias asociadas

El advenimiento de nuevos productos antifúngicos con diferentes mecanismos de acción ha puesto en escena el uso combinado de ellos. En particular se ha puesto énfasis en la combinación de anfotericina B y caspofungina por sus mecanismos complementarios, uno sobre la membrana y otro sobre la pared celular. Esta combinación ha demostrado un efecto sinérgico in vitro contra los géneros Aspergillus, Cryptococcus y Fusarium.

La experiencia acumulada sólo esta basada por ahora en series de casos con resultados favorables y promisorios. Esta combinación resultó efectiva para el rescate de pacientes con leucemia afectados por aspergilosis pulmonar sin una respuesta previa a anfotericina B. Incluso se pudo observar una respuesta clínica en pacientes sin recuperación de la neutropenia30. Caspofungina también ha sido utilizada con éxito junto a itraconazol oral para tratar la misma condición en pacientes inmunosuprimidos31.

Las infecciones por T. beigelii parecen responder mejor ante una combinación de triazoles y anfotericina B, a pesar de que los triazoles han sido utilizados con éxito en forma aislada32.

La eficacia clínica de anfotericina B convencional aumenta notoriamente cuando se acompaña de factores estimuladores de colonias (G-CSF) en el tratamiento de pacientes neutropénicos febriles con sospecha de infección fúngica y además permite un ahorro de recursos en comparación a un tratamiento sólo con anfotericina B convencional33.

Aspectos farmacoeconómicos

La disponibilidad de nuevos fármacos para el tratamiento de las infecciones fúngicas sistémicas ha incrementado el arsenal con el que se contaba hasta hace algunos pocos años y que estaba limitado a anfotericina B, itraconazol en cápsulas y fluconazol en diferentes presentaciones. En ese escenario, los costos y los efectos adversos debían asumirse en forma obligada. La diversidad actual generada por diferentes alternativas de menor toxicidad ha hecho necesario evaluar los aspectos farmacoeconómicos de estas intervenciones.

Los costos directos asociados a un tratamiento están compuestos por los valores de adquisición del producto, tratamientos de segunda línea ante fracaso o intolerancia, pruebas de laboratorio e intervenciones para el manejo de las complicaciones asociadas al tratamiento y los días de hospitalización. El costo del producto sólo representa una fracción del valor total.

Hasta la fecha sólo se dispone de estudios de farmacoeconomía para algunas formulaciones de anfotericina B asociadas a lípidos (excluyendo la mezcla con Intralipid®), fluconazol e itraconazol ev34,35. A pesar de que el riesgo de nefrotoxicidad disminuye con la utilización de anfotericina B liposomal, este tratamiento resulta más oneroso en términos globales que uno con el preparado convencional para el tratamiento de pacientes neutropénicos febriles con sospecha de infección35,36. Para una relación costo-efectiva equivalente a anfotericina B convencional, el costo de la forma liposomal debería ser inferior al 50% del precio actual35.

En las Tablas 6 y 7 se presentan los costos de adquisición de estos productos en E.U.A. y en Chile, respectivamente. Itraconazol ev y caspofungina poseen valores intermedios en comparación a los elevados precios de las formulaciones asociadas a lípidos de anfotericina B. A pesar de que no se dispone de información farmacoeconómica sobre caspofungina, el uso empírico de itraconazol ev ha resultado ser más costo-efectivo en el tratamiento de pacientes con neutropenia (con o sin trasplante de precursores hematopoyéticos) y sospecha de infección fúngica, en comparación a anfotericina B convencional o liposomal34.

En el tratamiento de pacientes no neutropénicos con candidemia, el tratamiento con anfotericina B convencional es más costo-efectivo que fluconazol ev, debido al mayor costo y la necesidad habitual de prolongar el tratamiento con este último34,37. El paso a fluconazol oral antes del séptimo día de tratamiento permite una relación costo-efectividad equivalente entre ambas alternativas34.

El uso de factores estimuladores de colonias (G-CSF a dosis de 3 a 5 µg/kg/día) ha demostrado ser una estrategia costo-efectiva en el tratamiento de pacientes neutropénicos febriles con sospecha de infección fúngica cuando es utilizada en conjunto con anfotericina B convencional33. El alto precio de los factores estimuladores de colonias es compensado por los ahorros asociados a una mayor eficacia clínica, menor uso de esquemas de segunda línea y disminución en la estadía hospitalaria


Aunque no se disponga de estudios farmacoeconómicos locales, es necesario recordar que el costo global de un tratamiento antifúngico se incrementa con la utilización de fármacos endovenosos versus compuestos orales, la necesidad de cubrir hongos filamentosos, la presencia o desarrollo de falla renal, la necesidad de utilizar esquemas de segunda línea y el uso empírico de ellos sin infección confirmada.

Decisiones terapéuticas

Los diferentes compuestos antifúngicos deben ser aplicados en escenarios clínicos variables, con ventajas y desventajas relativas. El conocimiento y la selección de la mejor opción son fundamentales en el uso de estos tratamientos.

En la decisión terapéutica participan varios factores que son importantes de analizar (Tabla 8). Por ejemplo, en pacientes médico-quirúrgicos no neutropénicos rara vez se observan infecciones por hongos filamentosos y los fármacos de elección corresponden a los triazoles. En contraste, en pacientes neutropénicos la probabilidad de infecciones por este tipo de hongos aumenta y debe siempre contemplarse una alternativa activa contra ellos. La existencia de insuficiencia renal o hepática restringe el uso de compuestos específicos y la penetración al SNC no es similar para todas las alternativas. Para cierto tipo de infecciones, la remoción quirúrgica del foco es fundamental. La selección de una alternativa específica tiene también importantes implicancias económicas.

En la Tabla 9 se presentan las alternativas terapéuticas para situaciones clínicas específicas que resumen los contenidos de esta revisión.


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Recibido: 29 septiembre 2003
Aceptado: 2 abril 2004

Alberto Fica Cubillos
afica@ns.hospital.uchile.cl

 

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