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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. v.22 n.4 Santiago dic. 2005

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182005000600003 

 

Rev Chil Infect 2005; 22 (4): 298-320

INFECTOLOGÍA AL DÍA

Infecciones por Acinetobacter baumannii pan-resistente. Consideraciones epidemiológicas y de manejo antimicrobiano actualizado

Acinetobacter baumannii pandrug-resistant. Update in epidemiological and antimicrobial managing issues

 


Alexis Diomedi P.

Hospital Del Salvador. Unidad de Infectología. Instituto Nacional del Tórax. Instituto Nacional de Oncología. Chile.

Correspondencia a:


Resumen

En las ultimas dos décadas Acinetobacter baumannii ha emergido como un patógeno nosocomial de la mayor relevancia mundial. A baumannii puede ser agente causal de infecciones como neumonía, bacteriemia, meningitis, infecciones del tracto urinario y de partes blandas, asociándose a alta mortalidad. Diversas comunicaciones nacionales y extranjeras revelan el aislamiento de cepas resistentes a casi todos los agentes antimicrobianos comercialmente disponibles, por lo que las opciones terapéuticas se han limitado drásticamente. Esto plantea la necesidad de desarrollar nuevos agentes antibacterianos y resucitar ciertos compuestos abandonados, como las polimixinas, para optimizar la terapéutica de este microorganismo con múltiple resistencia. Con el objeto de revisar y evaluar los datos sobre el manejo de infecciones multirresistentes por A baumannii, se realizó una revisión sistemática de la literatura médica que incluyó Medline y Lilacs, identificando y categorizando la relevancia clínica de las fuentes recolectadas a la fecha de esta investigación. Se repasan aspectos epidemiológicos clínicamente relevantes, datos microbiológicos y estudios clínicos realizados con infecciones por A baumannii pan resistente (AB-PDR) o multirresistente (AB-MDR). La respuesta apropiada al manejo de infecciones por AB-PDR es compleja, su erradicación requiere de adherencia a prácticas adecuadas de control de infecciones y del uso prudente de antimicrobianos, además del empleo de antibioterapia eficaz. Potenciales opciones de terapia serian la colistina, asociaciones de betalactámicos con sulbactam y tetraciclinas pero no existen estudios controlados y aleatorios al respecto.

Palabras claves: Acinetobacter baumannii; resistencia antimicrobiana; colistin; sulbactam.


In the last two decades Acinetobacter baumannii has emerged as a major relevant world nosocomial pathogen. A. baumannii can be a causal agent of diseases like pneumonia, bacteremia, meningitis, soft tissue and urinary tract infections, associating to high mortality. Several national and foreign communications reveal the isolation of A. baumannii resistant to almost all commercially available antimicrobial agents, drastically limiting the therapeutic options.To optimize the therapy of these infections, the need of development of new antibacterial agents is raised as is the revival of certain forgotten compounds, as the polymyxins. In order to check and evaluate the information on the management of multi-resistant A. baumannii infections, we performed a systematical review of the medical scientific literature, that included Medline and Lilacs, identifying and categorizing the clinical relevancy of the sources gathered to the date of this investigation. Clinically relevant epidemiological aspects, microbiological information and clinical studies in patients with pandrug (AB-PDR) or multidrug resistant (AB-MDR) A.baumannii infections were reviewed. The response adapted to the management of AB-PDR infection is complex, its eradication needs adherence to suitable practices of infection control and the prudent and effective use of antimicrobial therapy. Potential options of therapy could be colistin, betalactam associations with sulbactam and tetracyclines, but there are no random and controlled studies in the matter.

Key words: Acinetobacter baumannii, antimicrobial resistance, colistin, sulbactam.


 

Acinetobacter baumannii ha emergido como un significativo patógeno nosocomial en pacientes hospitalizados en todo el mundo. Las infecciones del torrente sanguíneo por A. baumannii alcanzan al 2% del total de las adquiridas en hospitales y al 6% de las neumonías asociadas a ventilador mecánico entre 1992 y 1997 en E.U.A.1. En Europa, entre 1997 y 1999, A. baumannii fue el noveno patógeno más común en infecciones hospitalarias del torrente sanguíneo. En Latinoamérica alcanza al 5,3% de todos los aislados de bacteriemias nosocomiales2,3. En Chile las especies de Acinetobacter representaron 9,4% de todos los brotes nosocomiales reportados entre 1985 y 20024. En 1988 se comunican los primeros brotes nacionales por tal patógeno, motivando desarrollo de normas específicas para su manejo epidemiológico5.

Según el sistema nacional de vigilancia epidemiológica del Ministerio de Salud MINSAL (Tabla 1) A. baumannii representa la primera causa de neumonía asociada a ventilador mecánico en adultos entre 2000 y 2003 con 38,2% del total para este último año6-9. La misma fuente comunica que en infecciones del torrente circulatorio en adultos, A. baumannii fue la tercera etiología con 8,7%, y la séptima causa en ITU asociada a catéter urinario (4,4%) para 2003 en Chile9.


Si bien las infecciones por este bacilo gramnegativo son raras, su incidencia se acrecienta continuamente. Acinetobacter baumannii puede causar una multitud de infecciones incluyendo neumonía, bacteriemia, meningitis, infecciones del tracto urinario, peritonitis e infecciones de piel y tejidos blandos10. La mortalidad de tales infecciones es alta. La tasa de mortalidad cruda asociada a bacteriemia es de alrededor de 52% y la asociada a neumonía está entre 23 y 73%11-16. La resistencia múltiple a antimicrobianos es muy frecuente en esta especie lo que complica su erradicación y su terapéutica en infecciones graves. Se han identificado aislados resistentes a prácticamente todos los antimicrobianos comercialmente disponibles, lo que limita extremadamente sus alternativas terapéuticas17-20.

Conceptualmente se definen como multi-resistentes aquellas cepas de A. baumannii (AB-MR) que sólo preservan susceptibilidad a carbapenémicos, amikacina, sulbactam y minociclina21,22, y como A. baumannii pan-resistentes (AB-PR) a las cepas que son además resistentes a carbapenémicos y que regularmente son sólo susceptibles a polimixinas como colistín23,24. Existen reportes recientes de AB-PR resistentes a colistin25.

El primer brote de AB-MR comunicado en la literatura científica, que corresponde a una serie de 59 pacientes en Nueva York E.U.A., data de septiembre de 199121. Hsueh y cols reportaron en 2002 una serie de 79 pacientes con AB-PR21. En Chile, Diomedi y cols comunicaron en 2002 el primer aislado clínico chileno de AB-PR en un paciente con neumonía nosocomial26. Posteriormente Beltrán y cols reportaron en 2004, 12

casos de AB-MR en dos centros nacionales también bajo la presentación de neumonía nosocomial27.

El objeto de este artículo es revisar sistemáticamente la epidemiología y microbiología clínicamente relevantes y los estudios clínicos terapéuticos relacionados con infecciones por Acinetobacter sp, con especial énfasis en AB-PR.

Estrategia de búsqueda

Se revisaron todas las referencias citadas en MEDLINE y LILACS a enero de 2005, considerando términos claves como Acinetobacter baumannii, antimicrobial resistance, colistin y sulbactam. Se incluyó además la información de los resúmenes de conferencias como la Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), el Meeting of Infectious Diseases Society of America (IDSA) y el European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), desde 2003 a la fecha. Se obtuvo reseña adicional de Internet de revistas con publicación electrónica adelantada y de otros documentos de acceso libre. Finalmente se consultó también la base de datos farmacéutica comercial Micromedex.

Microbiología

Acinetobacter sp engloba cocobacilos gram negativos, oxidasa negativos, no fermentadores, no esporulados y aerobios estrictos28. Se encuentra ampliamente disperso en la naturaleza, mayoritariamente en agua y suelo. Se ha aislado en personas sanas a partir de la piel, faringe y varias otras localizaciones. El género Acinetobacter se clasificaba antiguamente bajo unos quince nombres diferentes incluyendo Bacterium anitratum, Herellea vaginicola, Mima polymorpha, Achromobacter, Alcaligenes, Micrococcus calcoaceticus, B5W, Moraxella glucidolytica y Moraxella lwoffi. En 1954, Brisou y Prévot identificaron el género como Acinetobacter, con dos especies A. calcoaceticus y A. lwoffi. Sobre la base de recientes estudios genéticos se han identificado 19 especies diferentes, pero sólo 7 cuentan con nombre (calcoaceticus, baumannii, haemolyticus, junii, johnsonii, lwoffi, radioresistens)29. Existe una estrecha relación entre el genoma de A. calcoaceticus y A. baumannii, de manera tal que a veces se les menciona como complejo Acinetobacter baumannii-calcoaceticus. En algunos reportes, estos aislados son referidos como A. calcoaceticus subespecies anitratus. Esta complicada historia taxonómica ha llevado tanto a diagnóstico como clasificaciones equivocadas de las especies en la práctica clínica16.

Acinetobacter sp se comporta generalmente como especies no virulentas pero, en pacientes críticamente enfermos, está bien documentado su rol patogénico. Los brotes de infecciones nosocomiales han sido comúnmente asociados con A. baumannii, otras especies son muy raras10,16.

Epidemiología

Fuentes ambientales. Las especies de Acinetobacter pueden ser encontradas en objetos animados e inanimados. Crecen en casi todas las muestras de suelos y agua fresca16. En el medio hospitalario, estos microorganismos han sido aislados de humidificadores, equipos de ventilación, la piel del personal de salud, colchones, cojines y otros equipamientos10,28,30-35. Se ha reportado sobrevida en superficies secas mayor a 7 días para A. lwoffi y mayor a 25 días para A. baumannii. Acinetobacter calcoaceticus sobrevive hasta 13 días en superficies de formica36. Comparativamente, otros bacilos gramnegativos sobreviven sólo pocos días37, por ejemplo Escherichia coli sobrevive hasta 24 horas y Pseudomonas aeruginosa menos de 24 horas, mientras que Staphylococcus aureus persiste hasta 7 días en superficies de formica. La persistencia de las especies de Acinetobacter en las superficies medioambientales es su característica más distintiva entre los patógenos nosocomiales, explicando su mayor patogenicidad entre pacientes hospitalizados.

Portación humana. Acinetobacter sp es parte de la microbiota cutánea. El 31% del personal de salud es portador de bacilos gramnegativos en sus manos. Los microorganismos más comúnmente aislados de este personal son Enterobacter sp (16,5%) y Acinetobacter sp (7,5%)32. Cuando se analiza la portación de especies de Acinetobacter comparando entre el personal sanitario que maneja directamente pacientes y los que no lo hacen, es más común esta portación entre estos últimos32, 33. En otro estudio, un tercio de los trabajadores sanitarios (enfermeras y kinesiólogos) presentaron colonización transitoria por A. calcoaceticus en sus manos. La faringe, vagina y recto son sitios excepcionales de colonización38. Tanto la persistencia sobre superficies secas como su presencia en la piel del personal sanitario, contribuyen a la transmisión cruzada entre pacientes. De esta manera, para prevenir o minimizar potenciales brotes, es esencial el cumplimiento de las medidas de óptimo control de infecciones.

Factores de riesgo

Las especies de Acinetobacter se consideran generalmente microorganismos de baja virulencia, salvo en pacientes críticamente enfermos o inmunocomprometidos16. Estos microorganismos se asocian más a menudo con infecciones nosocomiales que comunitarias. En regiones tropicales se han reportado, con alguna frecuencia, neumonías adquiridas en la comunidad, que comúnmente se presentan en meses húmedos y cálidos10,39.

La identificación de factores de riesgo es importante para el desarrollo de medidas de prevención de colonización e infección. Los múltiples factores identificados para la adquisición de infecciones por Acinetobacter incluyen enfermedad grave40, infección o sepsis previa14,40, ventilación mecánica prolongada, antibioterapia previa, colonización previa por Acinetobacter y estadía prolongada en unidad de cuidado intensivo10,40-42.

Se ha asociado el uso previo de antimicrobianos con la colonización e infección por Acinetobacter, situación que refuerza la necesidad de un uso prudente de los antimicrobianos14,40,42-45. Otros factores de riesgo, como la ventilación prolongada y la estadía en UCI, no serían específicos para Acinetobacter sp, sino que más bien estarían relacionados a la enfermedad subyacente del paciente. Por ejemplo, diversos factores de riesgo para infecciones del torrente sanguíneo por Acinetobacter son indistinguibles de los asociados con bacteriemias debidas a otros bacilos gramnegativos. Cuando se comparan otros factores de riesgo para bacteriemias por bacilos gramnegativos y Acinetobacter sp, tales como presencia de dispositivos intravasculares, nutrición parenteral o neutropenia, no se encuentran diferencias significativas41.

Brotes nosocomiales

Como se discutió previamente, se han reportado numerosos brotes nosocomiales causados por Acinetobacter. Estos se han asociado con contaminación de equipos de ventilación, colchones, cojines y humidificadores, y con el abuso de antimicrobianos específicos30,31,34,35,46. A menudo estos brotes exhiben patrones de multi-resistencia, lo que hace muy dificultosa su erradicación desde el paciente y desde el medioambiente. Los patrones de resistencia varían de región en región, en algunas áreas se reporta susceptibilidad exclusiva a carbapenémicos, mientras que en otras la resistencia comprende todos los antimicrobianos comercialmente disponibles17,18,23. En los años recientes la incidencia mundial de A. baumannii resistente a carbapenémicos ha aumentado paulatinamente3,18, 23,46-48.

Vigilancia

Las infecciones por A. baumannii están documentadas mundialmente, su susceptibilidad antimicrobiana varía de país en país, destacando algunas regiones con alta prevalencia de A. baumannii multi-resistente. Las tendencias de resistencia de A. baumannii a antimicrobianos han sido evaluada en dos estudios de vigilancia epidemiológica. La base datos del estudio SENTRY entre 1997 y 1999 muestra una mayor susceptibilidad de los aislados de Norteamérica (Canadá y E.U.A.) respecto de los latinoamericanos. Se incluyeron aislados únicos y seriados de sangre, secreciones respiratorias, piel y tejidos blandos y tracto urinario3.

Sader y cols comunicaron en el año 2004 diferencias geográficas significativas del SENTRY en el perfil de susceptibilidad de A. baumannii49. En muestras de infecciones de torrente sanguíneo, 75% de las cepas se mostró susceptible a ampicilina/sulbactam en Norteamérica versus 51,4 y 47,8% en Europa y Latinoamérica, respectivamente. La susceptibilidad a amikacina fue 82,3; 62,1 y 53,1% en el mismo orden. En Europa existe menor susceptibilidad a imipenem (74,3%) versus Norteamérica (87,9%) y Latinoamérica (91,2%). Polimixina B muestra porcentajes similares de 97,6% en Norteamérica, 98,9% en Europa y 98,2% en Latinoamérica.

La base de datos SCOPE41 que incluye 49 hospitales estadounidenses muestra una disminución de la susceptibilidad de A. baumannii a cefalosporinas y fluoroquinolonas. Si bien ambos estudios muestran que los carbapenémicos mantienen plena actividad entre los aislados incluidos (casi 100% son susceptibles), diversos reportes de A. baumannii resistentes a carbapenémicos se han informado en E.U.A., Canadá y Latinoamérica3,17,18,46.

Una reseña actualizada (1997-2003) de la tendencia de susceptibilidad a antimicrobianos de A. baumannii en SENTRY Latinoamérica se detalla en la Tabla 250,51.


En Chile, Silva y cols reportaron en 1999, en 123 cepas clínicas de A. baumannii, una resistencia de 37,4% a ampicilina/sulbactam, 36,6% a cefoperazona/sulbactam, 47,9% a amikacina y 0% a imipemen52. Trucco y cols, en 45 cepas de A. baumannii evaluadas durante 2001, detectaron 30% de resistencia a ampicilina/sulbactam, 80% a cefoperazona/sulbactam, 47% a amikacina, 20% a cefepime, y 10% a imipenem53. Finalmente, en el estudio NPRS de 2002, que incluye cepas clínicas de pacientes en UCI de cuatro centros nacionales, se documentó resistencia a cefoperazona/sulbactam entre 21 y 78% y a imipenem entre 0 y 7%54.

Mecanismos de resistencia

Diversos reportes han comunicado altas tasas de resistencia antimicrobiana en Acinetobacter sp, sus patrones de resistencias varían según especies aisladas y zona geográfica. Seifert y cols55 informaron que A. baumannii es generalmente más resistente que A. lwoffi. Esto también se ha notado al revisar la base de datos SCOPE donde los aislados de A. baumannii son generalmente más resistentes que las especies no baumannii (por ej.: radioresitens, junni, lwoffi)41. El género Acinetobacter tiene una rápida tendencia a desarrollar resistencia antimicrobiana16. Los mecanismos de resistencia contemplan alteraciones de las proteínas ligadoras de penicilinas (PBP), disminución de la permeabilidad de la membrana externa, mutaciones de los sitios blanco e inactivación por enzimas modificantes56. Dado que Acinetobacter sp son microorganismos gramnegativos, poseen una membrana externa adicional que actúa como barrera de permeación57,58. El transporte a través de la membrana externa está mediado por porinas que producen canales llenos de agua por difusión de moléculas hidrofílicas (por ej.: b-lactámicos, carbapenémicos). Algunos reportes sugieren que la expresión reducida o mutación de porinas estarían asociadas a resistencia a carbapenémicos59. En la Tabla 3 se enumeran los diferentes mecanismos de resistencia en A. baumannii.


La membrana externa de A. baumannii es menos permeable a los antimicrobianos que la membrana externa de E. coli. Según Vila60 al analizar la permeabilidad de la membrana externa de A. baumannii se detecta que el coeficiente de permeabilidad a las cefalosporinas es de 2 a 7 veces menor que el que presenta P. aeruginosa para los mismos b-lactámicos. Por todo ello, se sugiere que una causa de la resistencia intrínseca que presenta A. baumannii a los antimicrobianos puede ser atribuida a la presencia de un escaso número de porinas que además poseen un tamaño de poro pequeño. Sin embargo, no se descarta que la expresión constitutiva a niveles bajos de uno o varios sistemas de expulsión activa contribuya a la resistencia intrínseca basal que presenta A. baumannii a diversos agentes antimicrobianos61.

Los mecanismos de resistencia a b-lactámicos involucran la producción de b-lactamasas cromosomales o plasmidiales, alteraciones de las PBP y disminución de la permeabilidad a b-lactámicos de la membrana externa59. Las b-lactamasas se dividen en tres grupos: clase A de Ambler (penicilinasas), clase B de Ambler (metalo-enzimas) y clase D de Ambler (oxacilinasas)62. Estas enzimas hidrolizan, al menos parcialmente, carbapenémicos y otros b-lactámicos. Las b-lactamasas de clase A se han reportado raramente en Acinetobacter sp y Pseudomonas sp63,64. Se han descrito entre las Enterobacteriaceas (p ej: E. coli, Klebsiella sp) b-lactamasas de espectro extendido (BLEE), que inusualmente se asocian a P. aeruginosa o Acinetobacter sp. Los microorganismos poseedores de BLEE son distintivamente inhibidos por el acido clavulánico y son resistentes a los oximino-b-lactámicos (por ejemplo cefotaxima, ceftriaxona, cefpodoxima o ceftazidima). La mayoría de las BLEE encontradas en Enterobacteriaceas se relacionan con b-lactamasas tipo TEM y SHV65. En Turquía, Corea y Francia, se ha identificado recientemente en A. baumannii una nueva BLEE (PER-1) no relacionada con las BLEE encontradas en E. coli y Klebsiella sp66-69. Carbonne y cols70 reportaron el primer brote nosocomial con VEB-1, otra nueva BLEE sólo reportada anteriormente en Enterobacteriaceas y P. aeruginosa en el sudeste asiático.

Las b-lactamasas clase B son enzimas dependientes de zinc cuya actividad es inhibida por EDTA, pero no por carbapenémicos o inhibidores de b-lactamasas como el acido clavulánico, tazonam y sulbactam. Estas metalo-enzimas constituyen un mecanismo de resistencia adquirida de localización cromosomal o plasmidial62,71. Las oxacilinasas, b-lactamasas de clase D, también se encuentran en especies de Acinetobacter; existen múltiples subtipos que tienen diversos patrones de hidrólisis pero, en general, las oxacilinasas hidrolizan débilmente a carbapenémicos (imipenem y meropenem) y no hidrolizan cefalosporinas de espectro extendido ni aztreonam. Su acción hidrolítica es inhibida por ácido clavulánico65,72. Ocasionalmente los aminoglucósidos son empleados combinados con b-lactámicos para mejorar su actividad bactericida. La resistencia a aminoglucósidos está mediada por tres mecanismos: alteración del sitio de acción ribosomal, reducción de la captura y modificación enzimática del antimicrobiano73. La alteración del blanco ribosomal no es significativa pues sólo afecta a estreptomicina y espectinomicina. El segundo mecanismo es bastante común en las especies de Acinetobacter, pero el tercer mecanismo es el que da cuenta de la mayoría de los aislados resistentes. Las enzimas modificadoras, tales como O-fosfotransferasas, O-nucleotidil-transferasas y N-acetiltransferasas, están mediadas primariamente por plásmidos y trasposones que pueden jugar un importante rol en la diseminación de resistencia. Tales enzimas pueden también tener localización cromosomal. Cada una tiene un sustrato diferente que confiere a la bacteria un perfil específico de resistencia73.

Las fluoroquinolonas tienen una buena actividad sobre Acinetobacter sp, pero la resistencia está aumentando3,17,18. Los mecanismos de resistencia se relacionan con mutaciones de la ADN-girasa y la topo-isomerasa IV, blancos específicos de tales antibacterianos74. La ADN-girasa está compuesta de dos subunidades, codificadas por los genes gyr A y gyr B. La topo-isomerasa IV es estructuralmente similar a la ADN-girasa, pero es un blanco secundario de las fluoroquinolonas. Las dos subunidades de la topo-isomerasa IV están codificadas por los genes par C y par E74. La resistencia en Acinetobacter sp está mediada por mutaciones en los genes gyr A y par C74. En los aislados de A. baumannii con una o ambas mutaciones, ciprofloxacina ha reducido susceptibilidad comparada con gatifloxacina, gemifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina y trovafloxacina75. Se han descrito otros mecanismos de resistencia, tales como bombas de eflujo e influjo, pero su rol no ha sido todavía dilucidado respecto de las fluoroquinolonas76.

Modelos experimentales

La emergencia de Acinetobacter sp como un significativo patógeno nosocomial y las tendencias actuales que muestran un aumento de aislados de Acinetobacter resistentes a los antimicrobianos requieren la búsqueda de nuevas terapias. Lamentablemente, existen pocos modelos adecuados de infección por A. baumannii en animales.

Un estudio comparó la actividad de colistín, sulbactam, imipenem, tobramicina y rifampicina contra aislados de A. baumannii en un modelo de neumonía murina77. Se utilizaron tres cepas diferentes de A. baumannii con diferentes CIMs a imipenem (1, 8, 512 µg/ml) y otros antimicrobianos. Las tres cepas fueron susceptibles a colistín (CIM 0,5 µg/ml). Cuando se evaluó el impacto en el conteo bacteriano pulmonar de cepas susceptibles o medianamente susceptibles a imipenem, la terapia más eficaz fue el mismo imipenem y el sulbactam. En el modelo de neumonía murina, colistín mostró tener la menor actividad bactericida de todos los antimicrobianos testeados (p < 0,05).

En este mismo modelo animal se compararon diversas terapias combinadas contra A. baumannii (b-lactámicos, inhibidores de b-lactamasas, rifampicina)78, se utilizaron dos cepas de aislados clínicos de A. baumannii: una productora de cefalosporinasa y otra PMR. Las cepas con cefalosporinasa fueron susceptibles a imipenem (CIM 0,5 µg/ml), ticarcilina (32 µg/ml) y sulbactam (CIM 0,5 µg/ml), pero resistentes a aminoglucósidos y fluoroquinolonas. La cepa MR tuvo una CIM de 8 µg/ml para imipenem y fue resistente a todos los otros antimicrobianos, con excepción de rifampicina (CIM 4 µg/ml). En este modelo, sulbactam e imipenem individualmente produjeron un efecto bactericida sobre las cepas productoras de cefalosporinasa. La combinación de imipenem/rifampicina y ticarcilina/clavulanato/sulbactam fueron bactericidas, pero no más efectivas que los agentes individuales. Todos los agentes prolongaron la sobrevida en los ratones tratados versus los controles (p < 0,001), pero ticarcilina/clavulanato/sulbactam obtuvo la mejor tasa de sobrevida.

Las cepas MR obtuvieron diferentes resultados. Imipenem y rifampicina solas, al igual que las combinaciones imipenem/rifampicina, rifampicina/sulbactam, imipenem/sulbactam, ticarcilina/sulbactam y rifampicina/ticarcilina/clavulanato/sulbactam, obtuvieron excelente acción bactericida. Empero, los regímenes combinados no fueron mejores que un único agente eficaz. Rifampicina prolongó la sobrevida significativamente mejor que imipenem (p = 0,01). Todas las combinaciones mejoraron la sobrevida comparadas con los controles (p < 0,01), pero los regímenes que contenían rifampicina obtuvieron mejores tasas de sobrevida78.

Otro reciente estudio en el modelo de neumonía murina, comparó la actividad de imipenem, sulbactam y rifampicina como monoterapia o en combinación frente a AB-MR79. La mortalidad del grupo control (69%) fue reducida en los grupos con imipenem/sulbactam (14%, p = 0,006) y rifampicina (28%, p = 0,03). La concentración (UFC/gr) de A. baumannii en el pulmón se redujo significativamente en los grupos de imipenem/rifampicina (p = 0,04) y rifampicina (p = 0,01), sulbactam con imipenem o rifampicina redujo no significativamente este parámetro e imipenem o sulbactam solos no disminuyeron el conteo de colonias. Sólo rifampicina permitió una esterilización significativa de los hemocultivos versus control (78 vs 27%, p = 0,01). Según esto, se concluye que la monoterapia con rifampicina o la combinación de imipenem/sulbactam sería eficaz en el tratamiento de la neumonía experimental por AB-MR.

También se ha evaluado en el modelo de neumonía murina la actividad de levofloxacina como terapia única o en combinación con imipenem o amikacina80; para ello se utilizaron dos cepas de aislados clínicos, una con CIM a levofloxacina de 0,06 µg/ml y otra con CIM de 4 µg/ml. Ambas cepas fueron sensibles a imipenem y amikacina. Levofloxacina sola o combinada con imipenem y amikacina redujo el conteo bacteriano pulmonar versus sus controles, pero la terapia combinada no fue superior a la monoterapia.

En otro estudio de terapia combinada de infecciones por A. baumannii en neumonía murina, se evaluó el uso de imipenem, doxiciclina y amikacina solos o combinados81. En este estudio, la cepa elegida era susceptible a imipenem (CIM 0,12 µg/ml), amikacina (2 µg/ml) y doxiciclina (0,5 µg/ml). Los grupos tratados con imipenem solo, imipenem/amikacina, imipenem/doxiciclina o doxiciclina/amikacina tuvieron mejor aclaramiento bacteriano pulmonar que los grupos tratados solamente con doxiciclina o amikacina (p < 0,05). No hubo diferencia en el aclaramiento bacteriano pulmonar entre los grupos de imipenem, imipenem/amikacina o doxiciclina/amikacina (2,42 vs 2,7 vs 1,5 UFC/gr, respectivamente). Si bien las tasas de sobrevida en los grupos tratados fueron mayores que en los controles, no se vieron diferencias entre los grupos de terapia combinada.

El inhibidor de b-lactamasas sulbactam se han evaluado en modelos experimentales de neumonía murina y de endocarditis en conejos82. Se evaluaron dos cepas de A. baumannii; la cepa utilizada en el modelo de endocarditis tenía susceptibilidad intermedia a sulbactam e imipenem. En el modelo de neumonía, se evaluaron dos dosis de sulbactam comparados con imipenem; en el modelo de endocarditis sólo se evaluó una dosis de sulbactam. Las tasas de sobrevida fueron similares entre los grupos tratados y mejores que en los respectivos controles. Los grupos con alta dosis de sulbactam e imipenem obtuvieron mejor aclaramiento bacteriano pulmonar (1,95 y 1,25 UFC /gr respectivamente) que el grupo con baja dosis de sulbactam (3,68 UFC/gr, p < 0,05). En el modelo de endocarditis, ambos grupos tratados mostraron mayor esterilización de las válvulas cardíacas que los controles (p < 0,05), pero no existieron diferencias entre los tratados y no tratados respecto de la esterilización de los hemocultivos.

La combinación de cefoperazona/sulbactam, junto a imipenem y meropenem, han sido evaluados en un modelo de absceso de muslo en ratas83. Se inocularon 18 cepas de aislados clínicos de A. baumannii, todas susceptibles a los antibacterianos testeados, en 54 ratas. Un primer grupo recibió imipenem, otro meropenem y un tercero cefoperazona/sulbactam. Luego de cuatro días de tratamiento se sacrificaron las ratas y se procesó el material obtenido de los abscesos mediante conteo de UFC/gr más búsqueda de mutantes resistentes. La media de UFC/gr (media ± desviación estándar x 104) fue de 9,14 (25,24), 2,11 (3,78), 1,20 (1,70) en los grupos de imipenem (n =17), meropenem (n =18), y cefoperazona/sulbactam (n = 17), respectivamente. No hubo diferencias significativas. Tampoco se detectaron mutantes resistentes. Según este modelo cefoperazona/sulbactam tendría una eficacia bactericida a carbapenémicos.

Los estudios in vivo discutidos anteriormente plantean la necesidad de realizar estudios clínicos para identificar los regímenes más apropiados en el tratamiento de infecciones por Acinetobacter.

Estudios clínicos

Acinetobacter sp puede causar diversas infecciones como neumonía nosocomial, bacteriemia, infecciones del tracto urinario, meningitis secundaria y, más raramente, endocarditis. Lamentablemente, como la resistencia se ha incrementado, pocos antimicrobianos pueden ser usados confiablemente para un tratamiento efectivo de infecciones por AB-PMR. Puesto que escasos antimicrobianos son consistentemente eficaces en la terapia de infecciones nosocomiales por Acinetobacter, la búsqueda de nuevos fármacos y la reevaluación de antiguos agentes son prioritarias. Se han comunicado recientes reportes de éxito para el tratamiento de estas infecciones en un limitado número de estudio clínicos no aleatorios con dos antiguos agentes: colistín y sulbactam. Los estudios detallados a continuación, se resumen en la Tabla 4.





Colistín

El colistín o colistina es un polipéptido catíonico integrante de la familia de las polimixinas (colistimetato - sulfometato de colistina - o polimixina E). Las polimixinas fueron descubiertas en 1947, reconociéndose cinco componentes (polimixinas A-E)84. Sólo polimixina B y E han sido utilizadas en clínica. Colistín fue descrito por Koyama en 1949, sintetizado por el Bacillus polymyxa subespecie colistinus85. Este agente se utilizó originalmente durante las décadas del sesenta y setenta, pero dada su nefro y neurotoxicidad su prescripción era infrecuente. Su rol en el manejo de infecciones graves por bacilos gramnegativos se ha reposicionado gracias a su potente actividad contra estas bacterias. La mayoría de los estudios clínicos que investigan el uso de polimixinas frente a microorganismos multiresistentes utilizan más bien colistín que polimixina B86,87. Se componen de un anillo peptídico policatíonionico que contiene 10 aminoácidos y una cadena lateral de ácidos grasos. Ambos agentes son bactericidas, al actuar sobre la pared celular bacteriana alteran su permeabilidad, llevando a la muerte celular por lisis. Son moléculas anfipáticas, lo que permite su distribución entre compartimientos acuosos y no acuosos. Se absorben pobremente en el tracto gastrointestinal.

El colistimetato sódico no esta disponible como producto parenteral en Chile, pero puede ser importado desde Argentina (Alficetin® de Bristol Myers Squibb, frasco ampolla 100 mg). El sulfato de colistín sólo esta disponible para el uso oral o tópico86. Dos recientes y estupendas artículos de Li84 y Falagas85 revisan exhaustivamente el rol de este antimicrobiano en el manejo de infecciones por bacilos gramnegativos multiresistentes.

Colistín se concentra en el hígado, riñón, músculo, corazón y pulmones, pero no penetra consistentemente la barrera hematoencefálica ante meninge inflamada. En dosis repetidas, colistín puede acumularse en los tejidos, desde los cuales luego difunde cuando el fármaco ha sido discontinuado. Su ruta primaria de excreción es el riñón; por lo mismo, la dosis debe ser reducida en pacientes con insuficiencia renal88. El rango de dosificación es de 2,5 a 5,0 mg/kg/día en pacientes con función renal normal, administrándose 2 a 4 veces al día86.

Los mayores efectos adversos de colistín son nefrotoxicidad, neurotoxicidad reversible y bloqueo neuromuscular. Puede causar un efecto tóxico directo que resulte en necrosis tubular aguda. Los efectos neurotóxicos incluyen parestesia perioral, ataxia, vértigo, disturbios visuales, confusión e inestabilidad vasomotora. Además puede causar bloqueo neuromuscular generador de falla respiratoria. Para evitar estos efectos indeseables, pudieran explorarse rutas de administración alternativas, como la vía inhalatoria e intraventricular. Colistín inhalatorio se ha utiliza

do para disminuir la colonización con agentes gramnegativos multi-resistentes en fibrosis quística89,90. El colistimetato sódico se ha utilizado exitosamente por administración intraventricular en ventriculitis debida a A. baumannii resistente a carbapenémicos91.

En un estudio prospectivo no aleatorio se comparó el tratamiento de la neumonía asociada a ventilador (NAV) debida a AB-MR con colistín endovenoso versus imipenem92. El diagnóstico microbiológico de NAV se basó en muestras de cepillo protegido o aspirado traqueal. En caso que A. baumannii fuese susceptible, se utilizó imipenem reservándose colistín para aquellos aislados sólo susceptibles a este fármaco. El objetivo primario de análisis evaluado fue la cura clínica de NAV. Se monitorizó diariamente la función renal y en los últimos días de terapia antimicrobiana se realizaron estudios electrofisiológicos en ambos grupos. Las características basales de ambos grupos (puntuación Apache II, diagnóstico primario, enfermedad de base) no tenían diferencias estadísticamente significativas. El 57% de cada grupo finalizó tratamiento al considerarse que su NAV estaba curada. Las tasas de mortalidad intrahospitalaria fueron similares 61,9% (n 13) en el grupo de colistín y 64,2% (n 9) para imipenem. Veinte pacientes en el grupo de colistín se sometieron a evaluación neurofisiológica. No se encontró evidencia de bloqueo neuromuscular pero la mitad de los pacientes tuvo neuropatía de enfermedad crítica. Este estudio demostraría que colistín es una opción eficaz para la NAV debida a AB-MR92.

Otro estudio evalúa el uso de colistín en aislados de P. aeruginosa y A. baumannii MR. Se identificaron pacientes con cepas sólo susceptibles a colistín de enero de 1993 a diciembre de 199493. Hubo 60 infecciones en 59 pacientes; 39 (65%) por A. baumannii y 21 (35%) producidas por P. aeruginosa. El diagnóstico incluía neumonía (33%), ITU (20%), bacteriemias (15%), infecciones del SNC (7%), infecciones del sitio quirúrgico (8%), peritonitis (7%), infecciones asociadas a catéter (7%) y otitis media (2%). De ellas, 56 (93%) se habían tratado previamente con otros antimicrobianos. Evolucionaron favorablemente 35 pacientes (58%), falleciendo 22 (37%). La dosis diaria media de colistín fue 152,8 ± 62,8 mg (60-300 mg) y la duración media de la terapia fueron 14 ± 5,1 días. El tratamiento con colistín fracasó en 15 de 20 neumonías ocasionadas por ambos microorganismos, pero este resultado no fue diferenciado por agente bacteriano. El resultado se consideró bueno para otras infecciones con 4/5 infecciones

. del SNC (meningitis, ventriculitis) y 7/9 infecciones del torrente circulatorio con evolución favorable. Un 27% de los pacientes (11/41) con función renal basal normal mostró deterioro de la creatininemia durante el tratamiento. De 19 pacientes con creatininemia alterada al inicio del tratamiento, 58% (n 11) tuvo un deterioro adicional de la función renal. El tratamiento no fue descontinuado por nefrotoxicidad. No se observó neurotoxicidad clínica, pero no se realizaron mediciones objetivas de función neurológica93.

Este estudio sugiere que colistín es una opción eficaz para infecciones multi-resistentes, como meningitis y bacteriemia, pero tal vez no para neumonía. Si bien esto contradice estudios previos, se desconoce si este resultado insuficiente se debe a un patógeno específico (P. aeruginosa o A. baumannii) puesto que las fallas de tratamiento no se estratificaron por etiología93.

Beltrán y cols27 reportan una serie de 14 pacientes, de los cuales 12 tenían infección por AB-PDR, tratados con colistín en dos centros chilenos. Once pacientes tuvieron neumonía, 1 ITU y 2 ambas infecciones. La dosis estándar de 100 mg cada 8 horas se dio a la mitad de los pacientes. En promedio los pacientes se trataron por 18,4 días, (mediana 17 días). La mitad de los pacientes mejoró clínicamente y erradicó el microorganismo. Otro 14,3% mejoró sin erradicación bacteriológica. Un 35,7% presentó deterioro reversible de la función renal. Fallecieron 4 pacientes (28,6%). Estos resultados confirman lo reportado en estudios extranjeros.

Berlana94 comunicó una serie reciente de 80 pacientes, 50 de los cuales tenían infecciones por AB-PR y 19 por AB-MR. Dos tercios de los pacientes tenían aislado de A. baumannii desde vía aérea. Para infecciones por A. baumannii se reportan 60 cursos de tratamientos inhalatorios con colistín, 12 endovenosos y 2 intratecales. El 73% de los pacientes recibió concomitantemente otro agente antimicrobiano endovenoso, el más comúnmente asociado fue un carbapenémico (35%) La duración media del tratamiento fueron 12 ± 8 días. Un 98% de los pacientes erradicó el agente bacteriano. La mortalidad fue de 18%.

Recientemente Petrosillo y cols95 presentaron una serie de 14 pacientes de unidad critica, infectados con AB-PR (10 varones, edad promedio 49 años). Todos fueron ventilados mecánicamente y desarrollaron NAV, en dos hubo además bacteriemia y en otros dos infección de herida operatoria. Todos recibieron colistín más rifampicina por un tiempo promedio de 12 días (mediana 12, rango 2 - 24 días). Cinco de diez pacientes con cepas susceptibles a ampicilina/ sulbactam recibieron además tal antimicrobiano. Sólo un paciente experimentó deterioro de función renal y no requirió medidas de reemplazo. La mitad de los pacientes (7) falleció, 5 de ellos por AB-PR y los otros por diferente sobre infección. La cura microbiológica se obtuvo en 9 pacientes (64%). Se concluyó que la combinación de colistín más rifampicina pudiera ser una alternativa terapéutica a considerar en infecciones por AB-PR.

Se ha publicado dos reportes de caso de terapia exitosa de meningitis ocasionada por A. baumannii con colistín endovenoso96,97. El primer paciente fue sometido a una craneotomia por un meningioma recidivado. En el vigésimo día postoperatorio, el paciente experimentó compromiso de conciencia y fiebre96. Se obtuvo aislado de A. baumannii PR, sólo susceptible a colistín (CIM 1 mg/dl) en LCR. El paciente se trató por 15 días con colistín endovenoso. Luego del cuarto día de tratamiento el cultivo de LCR se negativizó y el examen citoquímico de LCR se normalizó a los diez días de terapia. La creatininemia y el nitrógeno ureico permanecieron normales durante el tratamiento. Tras cuatro días de terapia se midieron concentraciones de colistín en suero y LCR una hora luego de su administración. La concentración de colistín en LCR fue 1,25 mg/l y la concentración sérica concomitante fue 5 mg/l.

En otro caso, se trató a un adolescente con TEC grave, asociado a fractura occipital, hematomas subdural y frontales bilaterales, hidrocéfalo y severa hipertensión endocraneana97. En el cuadragésimo día postoperatorio, se realizó un shunt ventrículo peritoneal. Dos días después el paciente inició fiebre, cefalea, náuseas, vómitos, dolor abdominal y somnolencia. Se aisló A. baumannii PR en LCR, sólo susceptible a colistín (CIM 0,3125 mg/dl). El paciente se trató con 5 mg/kg/día de colistín. Luego de cinco días el LCR se hizo estéril. Los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos se determinaron al cuarto día de tratamiento. Las concentraciones de colistín en el LCR permanecieron iguales o mayores que la CIM de las cepas durante todo el periodo de dosificación. El paciente recibió colistín endovenoso durante 30 días.

Estos dos reportes de casos sugieren que colistín endovenoso sería una posible opción para la meningitis causada por cepas de A. baumannii susceptibles.

Diversos estudios reportan series de pacientes con infecciones por otros bacilos gramnegativos multiresistentes tratados con colistín98,99 o con polimixina B100-103, u otras combinaciones de antimicrobianos dentro de los cuales se incluyen casos de AB-MR o AB-PR. Estos reportes también se resumen en la Tabla 4.

Sulbactam

Sulbactam, un inhibidor de b-lactamasas, sería otra opción para el manejo de infecciones por AB-MR. Sulbactam ha mostrado tener además de su actividad como inhibidor de b-lactamasas, cierta actividad antimicrobiana intrínseca. Los inhibidores de b-lactamasas son utilizados para proteger antimicrobianos b-lactámicos de la hidrólisis de enzimas bacterianas. Actualmente existen tres tipos de inhibidores: ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam. Sulbactam tiene actividad contra Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Burkholderia cepacia y Acinetobacter sp. Los otros inhibidores de b-lactamasas tienen menor actividad que sulbactam frente a Acinetobacter sp105. La actividad antibacteriana de sulbactam es consecuencia de su unión irreversible con PBP 2.

En Chile, sulbactam se expende comercialmente en combinación con ampicilina (Unasyn®), amoxicilina (Sulbamox®) o cefoperazona (Sulperazon®). Unasyn® está formulado en combinación fija 2:1 de ampicilina/sulbactam dosificándose cada seis horas en pacientes con función renal normal. Se distribuye en forma amplia en el organismo, pero penetra en forma pobre al LCR con meninge no inflamada. Las concentraciones de sulbactam en LCR aumentan cuando la meninge está inflamada. El fármaco se excreta sin modificaciones a través de la orina. La vida media del sulbactam es aproximadamente una hora106. Valcke y cols107 comunicaron una concentración media de 26,6 ± 7,6 µg/ml de sulbactam luego de una hora de terminada la infusión, en fluido alveolar de pacientes con infección del tracto respiratorio.

En general, ampicilina/sulbactam es bien tolerada, siendo sus efectos adversos más frecuentes diarrea y dolor en el sitio de infusión. Dado que sulbactam tiene actividad in vitro contra Acinetobacter sp, se ha utilizado en el manejo de infecciones por AB-MR.

Hasta enero de 2005 no existen estudios clínicos aleatorios publicados que evalúen la eficacia de sulbactam en el tratamiento de infecciones nosocomiales por Acinetobacter. Los datos disponibles en relación a sus resultados clínicos provienen de unos pocos reportes de casos y estudios no controlados. El primer reporte publicado del uso de sulbactam data de 1993108. En un reporte de un brote neoyorquino de A. calcoaceticus biotipo anitratus resistente a imipenem, 10 pacientes se trataron con ampicilina/sulbactam. Seis de ellos tenían neumonía, 3 traqueo bronquitis y uno bacteriemia. Solamente 5 tratados más de tres días presentaron mejoría clínica o mostraron erradicación del agente resistente desde el sitio de infección. Los exámenes de susceptibilidad in vitro mostraron que ampicilina/sulbactam tenía la mejor actividad, mientras que amoxicilina/clavulánico y piperacilina/tazonam sólo tenían actividad moderada. Todos los aislados eran susceptibles a polimixina. Cuando los inhibidores de b-lactamasas fueron testeados individualmente, sulbactam mostró tener actividad antibacteriana versus clavulanato o tazobactam/piperacilina.

En una serie de casos retrospectiva se evaluó la evolución de pacientes politraumatizados críticos con NAV asociada a A. baumannii tratados con ampicilina/sulbactam o imipenem/cilastatina106. Posterior a la realización de lavado broncoalveolar se inicio antibioterapia empírica. Cuando A. baumannii era resistente o de susceptibilidad intermedia a imipenem se utilizó ampicilina/sulbactam. Imipenem se utilizó cuando las cepas eran susceptibles a éste; sin embargo, la elección de la terapia definitiva era discrecional del médico tratante. También fue a discreción del tratante el uso de terapia combinada; sin embargo, esto fue excepcional. Se pesquisaron 77 episodios de NAV por Acinetobacter. Las características basales de los pacientes no fueron significativamente diferentes. El éxito en el tratamiento de la NAV fue similar en ambos grupos, al igual que la morbilidad, pero la estadía hospitalaria y de UCI fue más larga en el grupo tratado con ampicilina/sulbactam. La mortalidad global no fue significativamente distinta en ambos grupos, pero el uso de terapia combinada fue más común en el grupo que recibió ampicilina/sulbactam (p = 0,01). Los resultados clínicos entre ambos grupos no fueron diferentes, empero este estudio se ve limitado en la relevancia de sus conclusiones por el escaso número de pacientes que recibió ampicilina/sulbactam y por el efecto confundente de la terapia combinada109. Se demostraría entonces que ampicilina/sulbactam es una opción de manejo de la NAV por A. baumannii resistente a imipenem, pero que tal alternativa requeriría un uso combinado con este último antimicrobiano.

Otro grupo de investigadores reportó su experiencia en el tratamiento de 40 pacientes con infecciones nosocomiales debidas a AB-MR con ampicilina/sulbactam entre mayo 1996 y enero 1998110. Todas las cepas fueron resistentes a penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos, fluoroquinolonas, imipenem y aztreonam, pero fueron susceptibles a colistín. Las infecciones incluían bacteriemia primaria (32,5%), neumonía (30%), ITU (15%), peritonitis (7,5%), infecciones del sitio operatorio (7,5%), meningitis (5%) y sinusitis (2,5%). Veintisiete pacientes (67,5%) se consideraron curados o mejorados por su tratante luego de la terapia con ampicilina/sulbactam, 7 (17,5%) se consideraron fracaso de tratamiento y 6 (15%) de resultado incierto. No se reportaron efectos adversos. Los pacientes con evolución favorable tenían un índice APACHE II mejor versus aquellos donde la terapia fracasó (media ± DS 12,4 ± 7, 1 versus 19,6 ± 4,7, p = 0,0015).

Cisneros y cols13 comunicaron la evaluación de resultados relativos a 79 pacientes con bacteriemia por A. baumannii. Veintiún paciente fueron tratados inapropiadamente según los resultados de la susceptibilidad in vitro. De los restantes pacientes, 8 fueron tratados con ampicilina/ sulbactam y 42 con imipenem, con tasa de respuesta de 83 y 88% respectivamente. Otros 8 pacientes fueron tratados con ceftazidima (n = 7) o netilmicina (n = 1). El 99% de los pacientes tenía aislados resistentes a imipenem, mientras que sólo 7 % era resistente a ampicilina/sulbactam.

Otro estudio retrospectivo de pacientes con bacteriemia por A. baumannii tratados al menos por tres días con ampicilina/sulbactam (n = 30) o imipenem (n = 18) ha sido reportado; en ambos grupos el tracto respiratorio fue el sitio de infección más común111. Al 44% de los pacientes del grupo de imipenem y a 37% del grupo de sulbactam/ampicilina se le asoció un aminoglucósido. La erradicación de la bacteriemia se consiguió en 97% de los pacientes con ampicilina/sulbactam y en 100% de los tratados con imipenem. La estadía en UCI fue significativamente más prolongada en el grupo de imipenem con terapia combinada versus el tratado con monoterapia, 57 versus 33 días respectivamente (p = 0,03). No hubo diferencia de resultados clínicos entre los grupos tratados con la combinación de ampicilina/sulbactam y los tratados con monoterapia. Este estudio demostraría la utilidad potencial de ampicilina/sulbactam en pacientes con bacteriemia por A. baumannii.

En 2003, investigadores israelitas reportaron su experiencia con ampicilina/sulbactam en el manejo de AB-MR comparándolo con el estándar de cuidados en 94 pacientes con bacteriemia48. La mayoría de los pacientes fueron tratados con ampicilina/sulbactam. Comparados con el grupo estándar, el grupo de ampicilina/sulbactam no mostró diferencias significativas en la mortalidad global (40,5 versus 42,4%, respectivamente). En los pacientes más gravemente enfermos, ampicilina/sulbactam se asoció con mortalidad significativamente menor.

Horianopoulou y cols utilizaron ampicilina/sulbactam parenteral e inhalatoria en una serie de 20 pacientes con NAV por AB-MR112. Se asignó en forma aleatoria la mitad de los pacientes para recibir terapia endovenosa con ampicilina/sulbactam, asociada o no a su administración inhalatoria. La dosis parenteral fue de 3 gr cada 8 horas y la dosis nebulizada fue de 3 gr en 3 ml de agua estéril cada 8 hrs. Se tomaron estudios cuantitativos de secreciones bronquiales diariamente hasta el día séptimo de terapia. En el grupo con terapia inhalatoria el conteo de cepas viables de A. baumannii se redujo de un basal de 107-108 UFC/ml a menos de 102 UFC/ml al segundo o tercer día de tratamiento. En contraste, en el grupo con terapia parenteral exclusiva no hubo reducción en el conteo bacteriano a los 2-3 días y sólo se constató reducción a 105-106 UFC/ml al séptimo día de tratamiento. Estos hallazgos sugerirían que la adicción de ampicilina/sulbactam nebulizada a la terapia antibacteriana endovenosa estándar es una medida eficaz para reducir la colonización del tracto respiratorio por AB-MR en UCI, disminuyendo el riesgo de NAV por tal agente.

Otros estudio pequeño113 reportó el tratamiento de meningitis ocasionada por AB-MR con ampicilina/sulbactam. Siete de 8 pacientes recibieron ampicilina/sulbactam. Todas las cepas identificadas en estos pacientes eran resistentes a ciprofloxacina, gentamicina y ceftazidima; sólo una era susceptible a imipenem. No se menciona si se estudió susceptibilidad para colistín. La mayoría de los pacientes obtuvo mejoría.

Cawley y cols114 comunicaron el caso de un pacientes de 52 años con meningitis causada por A. baumannii. La cepa era resistente a amikacina e imipenem. El paciente recibió ampicilina/sulbactam 4gr/2gr cada seis horas por tres días y luego se cambió a 2gr/1gr cada tres horas. Luego de 35 días de terapia, la infección se resolvió sin efectos adversos.

Según Bello y cols115, la susceptibilidad de 280 cepas nacionales de A. baumannii para ampicilina/sulbactam ha caído de 100% en el periodo 1990-92 a sólo 43,7% en los años 1997-98. Atribuyen ese hecho al excesivo uso de esta combinación en pacientes con infecciones o colonizaciones por A. baumannii.

Sulperazon® es cefoperazona/sulbactam mezcla que se comercializa en Europa, Asia y Latinoamérica, pero no esta licenciada por la FDA en E.U.A. Está formulada en proporciones fijas de 2:1 y 1:1 para cefoperazona y sulbactam respectivamente. En base a cefoperazona se dosifica para adultos 2 a 4 gr cada 12 horas116. En Chile sólo se dispone de la formulación 2:1. Esta combinación es más resistente al ataque de las b-lactamasas de clase A de Ambler pero se mantiene vulnerable a cepas productoras de AmpC clase D Ambler-117.

Existe abundante información de estudios in vitro que sugiere mejor actividad de cefoperazona/sulbactam que cefoperazona sola frente a A. baumannii118. Sin embargo, los criterios para definir cepas susceptibles son disímiles, dado que no existen concentraciones estándares del NCCLS para test de dilución en agar o discos de difusión para la mezcla. Muchos estudios consideran sólo la CIM para cefoperazona, algunos usan proporciones 2:1 y otros no mencionan la concentración de sulbactam utilizada118. La mezcla parece ser más activa in vitro que muchos otros b-lactámicos, con la salvedad de los carbapenémicos119.

Para esta revisión se encontró sólo un estudio que evalúa la eficacia clínica de cefoperazona/sulbactam en infecciones por AB-MR112. De 19 pacientes, en 79% (n = 15) se obtuvo resolución clínica de la infección a los 10 días de terapia con la combinación. Sin embargo, en 7 pacientes (37%) se adicionó rifampicina 300-600 mg/día. Todas las cepas, salvo una, eran susceptibles a cefoperazona/sulbactam y sólo una resistente a imipenem. La dosis media diaria de cefoperazona/sulbactam utilizada fue de 3gr/1,5gr respectivamente. Hubo fracaso de tratamiento en 10,5% de los casos (n = 2) y falleció un número similar de pacientes. Los autores plantean que cefoperazona/sulbactam sería una apropiada opción terapéutica previa al uso de carbapenémicos frente a infecciones graves causadas por A. baumannii.

Dada la escasa y disímil información sobre eficacia clínica de cefoperazona/sulbactam en infecciones por AB-MR, cuesta formarse una idea clara de su real papel en su manejo, aun cuando debe ser la asociación de b-lactámico/inhibidor de b-lactamasa más usada para infecciones nosocomiales producidas por A. baumannii en nuestro país, dependiendo de los diferentes centros hospitalarios.

Sulbamox® es una combinación 2:1 de amoxicilina/sulbactam desarrollada en Argentina y que se comercializa fundamentalmente en Latinoamérica121. No existen artículos relativos a eficacia in vitro o in vivo de esta combinación frente a infecciones por A. baumannii, ni tampoco estudios clínicos pertinentes publicados. Por tanto, hasta que surja información al respecto, debiera desaconsejarse su uso para infecciones por AB-MR o AB-PR.

Otra forma de uso de sulbactam frente a AB-MR es como agente individual en asociación con otros agentes antimicrobianos. Recientemente Lee y cols24 reportaron el uso combinado de sulbactam más imipenem o meropenem en un estudio retrospectivo de 89 pacientes. Cincuenta y nueve fueron tratados con un carbapenémico más sulbactam en proporción 1:1 y 30 con una asociación de cefalosporina de 2ª ó 3ª generación, penicilina anti-pseudomonas o fluoroquinolona más amikacina. No hubo diferencias significativas en las ramas del estudio respecto de cura o mejoría clínica ni sobrevida (59 vs 60% y 59 vs 57% respectivamente). En la erradicación bacteriológica el grupo de carbapenémico/sulbactam alcanzó 36 versus 47% del comparador. Se concluyó que la combinación carbapenémico/sulbactam no mejoraría el éxito clínico en infecciones por AB-PR.

Tetraciclinas

Las tetraciclinas también se han evaluado para el tratamiento de AB-MR. Wood y cols122 reportaron una pequeña serie de casos de NAV por A. baumannii tratados con doxiciclina y minociclina. Se diagnosticó NAV ante síntomas y signos clínicos de neumonía (por ejemplo: fiebre, leucocitosis, esputo purulento, hallazgos radiológicos torácicos, etc.) y cultivo de LBA con más de 105 UFC. Cinco pacientes tenían cepas resistentes a todos los antimicrobianos salvo minociclina y doxiciclina. Seis pacientes se consideraron con mejoría clínica después del tratamiento. En cuatro pacientes se repitió el cultivo de LBA no evidenciando crecimiento de A. baumannii. Los investigadores concluyeron que estas tetraciclinas podrían ser eficaces para tratar NAV por AB-PR.

La tigeciclina, en rigor una glicilciclina, ha mostrado una estupenda actividad in vitro frente a A. baumannii. En 155 cepas de distintas colecciones internacionales de seguimiento de resistencia, tigeciclina fue activa en 98,7% (CIM > 2 µg/ml)123. En cepas clínicas de AB-MR, de las cuales 72% eran resistentes a imipenem (AB-PR), todas fueron susceptibles a tigeciclina (CIM > 16 µg/ml, según puntos de corte NCCLS para minociclina); sin embargo, en el estudio de curvas de muerte en el tiempo la tigeciclina mostró ser sólo bacteriostática124.

El uso de tetraciclinas y sus derivados para NAV u otras infecciones por A. baumannii requiere mayor información para definir un rol definitivo en clínica.

Manejo práctico de AB-PR

El aislado de A. baumannii multi-resistente es un problema que desafortunadamente se hará cada vez más frecuente en la medida que no controlemos los factores de riesgo asociados a su emergencia. La restricción en el uso de cefalosporinas de amplio espectro y carbapenémicos es una probable herramienta de intervención al respecto14,40,42,45. Por lo demás, siempre que se aísle A. baumannii debemos evaluar si se trata de una verdadera infección o de una simple colonización. Esta premisa es aún más importante en el caso de cepas pan-resistentes. De todas formas, si decidimos que debemos tratarlo y no se dispone de algún antibacteriano según el antibiograma, ni siquiera colistín, pudiéramos tener algunas otras opciones.

Según Garnacho125 en primer lugar, deberíamos determinar la CIM para imipenem. Si la CIM está en niveles de resistencia pero no es muy elevada (16 ó 32 µg/ml), es muy posible que según los datos de modelos experimentales, la infección se erradique con dosis elevadas de imipenem77. Si por el contrario la CIM es muy elevada (216 ó 532 µg/ml), se pueden intentar tratamientos sinérgicos combinando imipenem más colistín, imipenem más rifampicina, colistín más rifampicina e incluso los tres antibacterianos78,126. Hay que decir, que en un modelo in vitro se ha demostrado un efecto sinérgico de la combinación de estos tres antimicrobianos sobre cepas de A. baumannii MR127. Se especula que un posible mecanismo de esta sinergia es la permeabilización de la membrana externa por acción de colistín, lo que permitiría la penetración y actuación de los otros dos antimicrobianos. Esto sería válido si el mecanismo de resistencia a imipenem es por alteraciones de las porinas y no por b-lactamasas.

El conocimiento de los diversos aspectos epidemiológicos, clínicos, microbiológicos y de los antimicrobianos reseñados en el presente artículo puede ayudarnos a un correcto diagnóstico y tratamiento de las infecciones causadas por AB-PR.

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Correspondencia a: Alexis Diomedi Pacheco
adiomedip@entelchile.net

adiomedip@gmail.com

Recibido: 18 mayo 2005
Aceptado: 10 julio 2005

 

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