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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. v.23 n.3 Santiago sep. 2006

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182006000300010 

 

Rev Chil Infect 2006; 23 (3): 249-256

Vaccinología

 

Vacunas en desarrollo: Helicobacter pylori

Vaccines under development: Helicobacter pylori

 

Paul Harris D., Carolina Serrano H. y Alejandro Venegas E.

Pontificia Universidad Católica de Chile Facultad de Medicina Departamento de Pediatría, Sección de Gastroenterología (PHD, CSH)
Facultad de Ciencias Biológicas
Departamento de Genética Molecular y Microbiología (AVE)

Dirección para correspondencia


Helicobacter pylori causes gastrointestinal disease including peptic ulcer and gastric cancer. An H. pylori vaccine is relevant because of the high prevalence of the infection and its associated complications. Extensive use of traditional antimicrobial therapies to eradicate H. pylori is not feasable, specially in developing countries, in part because of their high cost, associated adverse effects, the risk of reinfection, and the emergence of antimicrobial drug resistance. Numerous animal studies have been performed to determine infection outcomes and to explore the feasibility of a vaccine eradication or prevention of infection. These animal models with the possible exception of monkeys, have not been sufficient to address fundamental issues due to controversial results. A human model of H. pylori infection needs to be developed aimed to select an optimum vaccine candidate. The ultimate scientific goal will be to develop field studies using advanced vaccine candidates, but the current state of knowledge does is insufficient and has provided such candidates. These studies need to be designed in order to provide relevant information on immunity and pathogenesis associated to H. pylori.

Key words: vaccine, Helicobacter pylori, gastric cancer prevention.

Resumen

La infección con Helicobacter pylori es la causa de patologías gastrointestinales como úlcera péptica y cáncer gástrico. Una vacuna contra H. pylori es relevante debido a la alta prevalencia de la infección y a la morbi-mortalidad asociada a ésta en nuestro país. El uso masivo de terapias antimicrobianas actuales no es una estrategia factible, especialmente en países en desarrollo, en parte debido al alto costo, los múltiples efectos adversos, el riesgo de reinfección y la emergencia de resistencia a los antimicrobianos. Numerosos modelos animales han sido utilizados durante años para determinar el curso de la infección por H. pylori y explorar la factibilidad de una vacuna, ya sea para erradicar o prevenir la infección. Dichos modelos, con la posible excepción de los monos, no son suficientes para responder preguntas fundamentales debido a resultados contradictorios. Un modelo humano de infección por H. pylori debe ser desarrollado con el principal propósito de seleccionar vacunas óptimas. El objetivo final es el desarrollo de estudios de campos de vacunas candidatas, pero el estado actual del conocimiento no proporciona una metódica adecuada para seleccionar tales vacunas candidatas promisorias. Dichos estudios pueden ser diseñados para proporcionar información relevante sobre la inmunidad y patogénesis de la infección por H. pylori.

Palabras clave: vacuna, Helicobacter pylori, prevención cáncer gástrico.


Introducción

Helicobacter pylori es una bacteria gramnegativa que adquiere forma de S, en U, espiral o bacilar, microaerofílica y que cuenta con cuatro a siete flagelos polares. Es de crecimiento lento sobre medios suplementados con sangre o suero a 37 ºC y se caracteriza bioquímicamente por la presencia de ureasa, catalasa y oxidasa. Su hábitat es el antro gástrico de los seres humanos y otros primates, donde se distinguen dos poblaciones bacterianas, una no-adherente, envejecida y no replicante (98%) y una población adherente en activa replicación (2%). La bacteria es capaz de interactuar con células epiteliales pero no invade los tejidos. La transmisión de la infección es de persona a persona y por mecanismos que son aún motivo de controversia (gastro-oral, oral-oral y fecal-oral).

¿Por que una vacuna contra Helicobacter pylori?

H. pylori infecta al 50% de la población mundial, alcanzando tasas de infección hasta 90% en países en vías de desarrollo y 20% en países desarrollados. La prevalencia aumenta con la edad y con los indicadores de privación socioeconómica. A partir del Censo Nacional de Salud realizado en Chile en el año 2003, un grupo de investigadores de la Universidad Católica ha estudiado la prevalencia de H. pylori en esta población1 logrando determinar la concentración de anticuerpos de la clase IgG anti- H. pylori (AU/ml) y establecer una prevalencia de la infección en población chilena adulta de 72,9% (IC 95%: 70,0- 75,9%).
La infección por H. pylori es una causa importante de morbi-mortalidad, provocando patologías de consideración en 20% de los infectados. La mayoría de los infectados desarrolla una gastritis superficial crónica asintomática (80%). Por razones no bien comprendidas, aproximadamente 15% de los infectados desarrollará úlcera gastroduodenal. Un número menor de ellos desarrollará una enfermedad linfo-proliferativa asociada al tejido linfoide de las mucosas (MALT) y otro grupo de infectados desarrollará una gastritis crónica atrófica, lesión pre-neoplásica capaz de desencadenar un adenocarcinoma gástrico (0,1%). De hecho, H. pylori es considerado un carcinógeno tipo I desde 1994. Estudios epidemiológicos han demostrado la relación entre una serología positiva para H. pylori y el riesgo de adquirir un cáncer gástrico2-4. Dicha relación es probablemente temporal y progresiva, en la cual H. pylori es el primer evento y el cáncer gástrico el evento final. Entre ambos extremos sucede una serie de situaciones agravantes o atenuantes, destacando factores genéticos y ambientales (polimorfismos de citoquinas como IL-1b, factores de la dieta, vitamina C, nitrosaminas, autoinmunidad, sales, secreción ácida, presencia de otras bacterias). Si bien la secuencia temporal clásica (infección ® gastritis ® atrofia ® metaplasia ® displasia ® cáncer) ha sido puesta en duda, es claro que el elemento inicial es necesariamente la presencia de H. pylori.
Problemas del tratamiento antimicrobiano. La erradicación de la bacteria con antibacterianos requiere de la asociación de múltiples fármacos5, lo que se asocia a mal cumplimiento de la terapia por parte del paciente y desarrollo de resistencia antimicrobiana por parte del patógeno6. Adicionalmente, una eficacia inconsistente, fármacos que no son accesibles en la mayoría de la población, costos para su uso en gran escala7, efectos adversos y el riesgo de reinfección, hacen recomendable el desarrollo de una vacuna.

Factibilidad de una vacuna: Modelos animales

Numerosos modelos animales que incluyen hurones, ratones, cerdos gnotobióticos y monos, han sido utilizados durante años para determinar el curso de la infección por H. pylori y la factibilidad de una vacuna8. El primer modelo disponible estuvo basado en H. felis9, lo que generó múltiples estudios en ratones con sonicados de H. felis en combinación con la toxina colérica (TC) como adyuvante, resultando en 96% de protección contra la infección subsecuente por H. felis10. Años de trabajo permitieron identificar cepas de H. pylori que infectaban exitosamente al ratón11,12, evolucionando hasta establecerse la cepa Sydney SS113. En la Tabla 1 se resumen estudios relevantes publicados en el modelo de ratón. Lisados o sonicados de H. pylori, en conjunción con adyuvantes como TC, fueron capaces de provocar disminuciones significativas en la carga bacteriana14. Algunos grupos reportaron un efecto significativo en dicha reducción, asociado a la ruta de vacunación y al adyuvante empleado, siendo utilizada preferentemente la aplicación intranasal de los antígenos crudos15,16. La reciente utilización de los oligodesoxirribonucleótidos CpG como adyuvantes para evitar el efecto tóxico asociado a TC en humanos, ha sido evaluada por numerosos grupos observándose reducción significativa en la carga bacteriana16,17. Con respecto al mecanismo de dicha protección, Rahn y cols18 describieron un patrón diferencial de expresión proteica para ratones inmunizados versus infectados, caracterizándose los primeros en un aumento de IFN-g y una serie de genes asociados a la expresión de dicha citoquina18. Por otra parte, estudios realizados por distintos grupos indican que ratones knock out (KO) para el gen de IFN-g aún presentan protección al ser inmunizados15,17,18. Garhart y cols15 describieron una disminución significativa en la protección observada al inmunizar en ratones KO para IL-12 y una correlación positiva entre la disminución de la carga bacteriana y la presencia de sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS), aún cuando la protección asociada a la inmunización se mantuvo en ratones KO. Garhart reportó también una disminución significativa en la carga bacteriana luego de inmunizar con antígeno crudo y desafiar con la cepa SS1 en ratones KO para IL-4, IL-5 y la producción de anticuerpos15,19. Dicha disminución fue dependiente del background genético del ratón a inmunizar; en ratones BALB/c la ausencia de IL-12 da cuenta de una excesiva colonización en ratones infectados en contraposición al wild type (WT), observándose una reducción significativa de la carga bacteriana en protocolos de inmunización profiláctica20. La expresión de genes asociados a la vía Th1 se ve aumentada en los casos de inmunizaciones aunque los ratones KO para dichos genes sean capaces de mantener la protección, lo que lleva a pensar que son sistemas redundantes que permiten alcanzar la disminución de la carga bacteriana post inmunización.


En protocolos de vacunación terapéutica los resultados son bastante menos concluyentes. En ratones BALB/c, Kim y cols21 reportaron reducción significativa de la carga bacteriana asociada a la inmunización con lisados de SS1 más TC, reducción no observable en ratones C57BL/6. Por otro lado, Ravhagan y cols22 observaron con protocolos de inmunización terapéutica similares, una reducción significativa de la carga bacteriana al utilizar ratones con el mismo background (C57BL/6)22, sugiriendo que es indispensable que la cepa vacuna tenga el mismo antígeno de Lewis en su LPS que la cepa empleada en el desafío, para lograr algún efecto protector23.

La utilización de cepas atenuadas de Salmonella que expresan antígenos a elección es una alternativa a los protocolos de vacunación con lisados totales. Koesling y cols24 observaron una reducción significativa de la carga bacteriana al inmunizar profilácticamente con una dosis única de Salmonella enterica serovar Typhimurium con un sistema de expresión constitutivo de las subunidades A y B de la ureasa (UreAB) en ratones C57BL/6 y BALB/c. En modalidad terapéutica sólo se observa reducción de la carga en ratones C57BL/624. Por otro lado, Londoño y cols25 obtuvieron resultados similares en protección y aumento de la respuesta humoral y celular, caracterizada esta última por un aumento inespecífico en la secreción de citoquinas, al utilizar S. enterica serovar Typhi con un sistema de expresión para UreAB inducible, en modalidad profiláctica. Dicha protección y aumento en la respuesta inmune estaría asociada a la inmunización primaria más la presencia de un booster luego de varias semanas25.
La administración de vacunas de ADN utilizando antígenos como ureasa, catalasa y proteínas de shock térmico (heat shock protein-hsp) A y B, mostraron también reducción significativa de la carga bacteriana en administraciones intracutáneas e intranasales de los plásmidos vacuna26,27.

La búsqueda de modalidades de vacuna ha llevado al desarrollo de sistemas bastante novedosos como son vectores virales para la expresión de antígenos de H. pylori. Smythies reportó la utilización de poliovirus al cual se le han remplazado los genes de la cápside con UreB, tanto en modalidades profilácticas como terapéuticas de inmunización; con esta estrategia se observa reducción de la carga bacteriana y en el caso de vacunación profiláctica, modificación además de los patrones de secreción de citoquinas28.

En conjunto, estos estudios demuestran la factibilidad de la reducción en la carga bacteriana de manera significativa, aunque generalmente no es posible lograr la desaparición completa de H. pylori. Aún cuando se observan modificaciones en los patrones de secreción de citoquinas y un aumento en la respuesta humoral asociada a las inmunizaciones, todavía es controversial si estos resultados son reproducibles en seres humanos.

Ensayos de vacunas en seres humanos

Aún cuando varios antígenos de H. pylori protectores en ratones son capaces de gatillar respuestas humorales y celulares, no se ha podido identificar un marcador inmune de protección. Así los estudios de campo en humanos son la mejor alternativa para evaluar potenciales vacunas, utilizando el porcentaje de erradicación o protección contra H. pylori como variables a analizar. La Tabla 2 resume los estudios efectuados en humanos y publicados a la fecha de redactar este artículo.


Vacunas con bacterias inactivadas. Kotloff y cols29 estudiaron vacunas basadas en bacterias enteras inactivadas en formalina (Helivax®). Se han realizado dos estudios fase I, en los cuales la vacuna es administrada vía oral usando como adyuvante la toxina termo lábil de Escherichia coli (LT). En el primer estudio, 23 sujetos adultos con o sin infección por H. pylori fueron estudiados en base a un esquema dosis-respuesta. En la segunda fase, 18 pacientes infectados, en forma randomizada recibieron placebo o vacuna, vía oral, en tres dosis. Si bien ninguno de ellos fue capaz de erradicar H. pylori, se observó un aumento en la secreción de IgA específica salival y fecal, tanto en infectados como no infectados, y un aumento en IFN-g en 70% en los sujetos no infectados, así como también se observaron respuestas linfoproliferativas en los pacientes no infectados. La presencia de efectos adversos significativos como diarrea (26%), fiebre (22%) y vómitos (9%) sugiere que LT posee numerosos efectos adversos29.

En un segundo estudio se administró Helivax® en conjunto con LT mutante menos tóxica (LTR 192G) a cinco adultos no infectados en base a un diseño de tres dosis. De ellos, dos voluntarios presentaron respuestas celulares y se demostró que esta respuesta era mayor en las biopsias duodenales que en las antrales, constituyéndose en la primera demostración en seres humanos de una respuesta inmune contra H. pylori de tipo B en mucosa30.

Vacunas con adyuvantes de mucosa. El grupo de Michetti y cols administraron UreAB sin adyuvante en un diseño doble ciego, placebo controlado, randomizado y con una dosis semanal durante cuatro semanas a 12 adultos infectados y asintomáticos. Ninguno de los pacientes erradicó H. pylori y no tuvo diferencias histológicas, clínicas o bioquímicas antes y después del ensayo, lo que demostró que UreAB en ausencia de adyuvantes, no producía ningún cambio en el curso de la infección31.

En un segundo estudio de este grupo, se administró UreAB más LT a 26 adultos en un esquema similar al descrito previamente. No se pudo demostrar erradicación de H. pylori en ninguno de los pacientes, pero se observó el aumento de IgA anti ureasa con las dosis mayores de UreAB y una disminución en la densidad de la bacteria en el estómago con las dosis más bajas. La alta tasa de diarrea observada sugiere que el uso de LT hace poco practicable el desarrollo de una vacuna en estas condiciones32.

En un tercer trabajo de los mismos autores, exploraron el uso de UreAB con LT en dosis inferiores (0-2,5 µg) en 42 adultos no infectados con H. pylori. En este estudio doble ciego, placebo control, randomizado, los pacientes recibieron una dosis oral de 60 mg de antígeno semanal, durante cuatro semanas. Se observó respuesta inmune (IgG e IgA) en 22% de los pacientes y una disminución en la densidad de H. pylori. Hubo cerca de 50% de efectos adversos atribuibles a LT33.

Finalmente, en un estudio reciente, el mismo grupo de investigadores entregó UreAB por vía rectal con o sin adyuvante (LT 5-25 mg). Se estudiaron 18 sujetos asintomáticos no infectados en forma randomizada, doble ciego, con dosis ascendentes de UreAB, en tres dosis de vacuna repartidas a lo largo de un mes. Se observó una seroconversión a LT en 60 a 80% de los vacunados y 8 a 25% a ureasa34.

Vacunas con vectores vivos. La utilización de Salmonella Typhi modificada con una deleción de la región de virulencia phoP/phoQ ha demostrado ser segura e inmunogénica en dosis única y oral como vacuna contra fiebre tifoidea. En un primer estudio por Dipetrillo y cols35, S. Typhi fue modificada con la introducción de la UreAB (S. Typhi TY1033). En este estudio 7 sujetos no infectados recibieron una dosis única oral de TY1033 y un octavo voluntario recibió dos dosis tres meses más tarde. Los efectos adversos fueron similares a lo observado con el vector no modificado. Los 8 pacientes presentaron una fuerte respuesta inmune de mucosa dirigida contra antígenos del vector pero ninguno tuvo respuesta detectable a ureasa después de la inmunización. Un subgrupo de 3 voluntarios recibió un refuerzo oral consistente de UreAB más LT, 15 días después de la inmunización; ninguno tuvo una respuesta detectable a la ureasa35 Angelakopoulos y cols36 utilizaron una S. enterica serovar Typhimurium atenuada (delección phoP/phoQ) y modificada de la misma manera con UreAB. En este estudio, 6 sujetos no infectados fueron vacunados, observándose 50% de seroconversión en los sujetos que recibieron vacunación profiláctica. Cinco voluntarios presentaron una respuesta serológica al vector y 3 de ellos respuesta a UreAB. Sólo 2 voluntarios presentaron fiebre. La modesta mejoría en la respuesta inmune comparada con el ensayo anterior podría explicarse por diferencias en la colonización por el vector o mejoría en la expresión antigénica.

Otro estudio del grupo inicial utilizó el mismo antígeno UreAB en la cepa mutante de S. enterica serovar Typhi contenida en la vacuna Ty21a37. Nueve sujetos no infectados recibieron la vacuna con antígenos y 3 voluntarios no infectados recibieron sólo el vector bacteriano. Ninguno de ellos presentó efectos adversos. Diez de 12 presentaron una respuesta inmune humoral contra Salmonella, pero sólo 2 voluntarios seroconvirtieron. Cinco de 12 presentaron respuesta en 1 o 2 de los 3 ensayos para respuesta celulares al carrier (proliferación, secreción de IFN-g). Tres de 12 presentaron una débil pero significativa respuesta celular frente a la ureasa de H. pylori, mientras que ningún voluntario tuvo una respuesta humoral detectable a la ureasa. Finalmente, en un estudio reciente del año 200438, 13 voluntarios no infectados fueron preinmunizados con la cepa vaccinal para posteriormente recibir un esquema de tres dosis de vacunas viva Ty21a más UreAB. Nueve pacientes recibieron cepa vacuna con los antígenos y 4 sujetos con la cepa vaccinal sin los antígenos. Nuevamente no se observaron efectos adversos y 5 de 9 pacientes que recibieron vacunas con antígenos presentaron respuesta inmune celular al antígeno.

Vacunas parenterales. Las proteínas purificadas son pobremente inmunogénicas por vía oral y no obstante, la mayoría de los estudios a la fecha han sido realizados por esta ruta y con un solo antígeno simultáneo. Los pobres resultados obtenidos con las metodologías previas han estimulado el desarrollo de vacunas parenterales basadas en la utilización de múltiples antígenos. Es así como en el año 2002 y 2003 se publicaron estudios clínicos en humanos para una vacuna intramuscular basada en tres antígenos (VacA, CagA, NAP) en dosis variable de 10 a 25 µg, empleando hidróxido de aluminio como adyuvante. En ellos se intentaron distintos esquemas de tres dosis cada uno con resultados positivos, comprobándose la presencia de IgG sérica contra los tres antígenos en todos los sujetos, respuesta inmune celular contra CagA y ausencia de efectos adversos, pero no se estudió la eficacia contra la colonización39.

Nuevas estrategias

Estudios más recientes del año 2003, sugieren que la iniciación de respuestas inmune vía mucosa con mutantes de LT como adyuvantes, ya sea vía oral o intranasal, pudiera ser una primera etapa para una posterior ruta parenteral con emulsión de aceite-agua como adyuvantes40. También se estudia activamente la mejor vía para inducir respuesta en humanos donde estudios preliminares sugieren que la ruta oral o intrayeyunal es claramente mejor que la rectal o nasal41.

El desarrollo de vacunas se ha enlentecido por la búsqueda de antígenos protectores. En este sentido, el análisis bio-informático y experimental de proteomas proporciona información global sobre propiedades antigénicas relevantes. Así se ha establecido una lista de factores de virulencia de los cuales varios se han identificado y analizado en ensayos preclínicos de inmunización. El análisis de proteomas permite evaluar propiedades como abundancia, localización y seroreactividad. Parece lógico, por tanto, combinar los tres criterios mencionados para seleccionar antígenos potenciales para vacunas42.

Sin embargo, el mayor desarrollo a futuro parece estar dado por la implementación de protocolos de infecciones experimentales con H. pylori en humanos voluntarios43. El año 2004 aparecen publicados los primeros modelos de desafío de H. pylori en seres humanos lo cual ha permitido estudiar aspectos histológicos, fisiología de la secreción ácida, y que en un futuro cercano permitirán estudiar potenciales vacunas44.

Conclusiones

El desarrollo de una vacuna contra H. pylori continúa estando en un plano hipotético. La vacuna profiláctica basa sus fundamentos en que la infección se adquiere en la niñez, y que las secuelas son el resultado de la infección crónica. Al mismo tiempo, el desarrollo de una vacuna terapéutica cobra validez al considerar que 50% de la población mundial está infectada y que la utilización de una vacuna puede ser una alternativa frente a la falla de tratamiento y evitando la reinfección.

La ausencia de correlato inmunológico de protección sugiere con fuerza la necesidad de realizar estudios clínicos fase III. Muchos temas permanecen sin resolver, entre ellos la dificultad de lograr una completa erradicación en animales, la ausencia de adyuvantes seguros y potentes en seres humanos y la preocupación por el eventual riesgo de exacerbar patologías en pacientes ya infectados.

 

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Financiamiento parcial: Fondecyt 1030401 y 1030894, Fondef D02l-1067 y NIH  DK54495.

Recibido: 8 agosto 2005
Aceptado: 10 octubre 2006

Correspondencia a:

Paul Harris Diez
pharris@med.puc.cl

 

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