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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. v.25 n.2 Santiago abr. 2008

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182008000200001 

Rev Chil Infect 2008; 25 (2): 97-103

Artículo Original

 

Infección neumocóccica invasora y neumonía consolidante en lactantes: Un año de vigilancia en tres centros hospitalarios chilenos

Invasive pneumococcal disease and consolidated pneumonia in infants: One year of surveillance in three Chilean health care centers

 

Katia Abarca V., Rodrigo Vergara F., Enzo Tassara P., Isabel Ibáñez W., Cristian García B. y Marcela Potin S.

Pontificia Universidad Católica de Chile. Hospital Clínico (KAV, IIW, CGB). Santiago de Chile.
Hospital Carlos van Büren, Valparaíso y Escuela de Medicina Universidad de Valparaíso, Chile (RVF).
Hospital Herminda Martin, Chillan, Chile (ETP).
Glaxo SmithKIine Biologicals, Chile (MPS).

Dirección para correspondencia


Resumen

Objetivo: Describir la frecuencia y tipo de enfermedad neumocóccica invasora (ENI) y neumonía consolidante (NC) en lactantes chilenos. Pacientes y Métodos: Vigilancia prospectiva durante un año en tres centros. Vigilancia de ENI: hemocultivo en lactantes con sospecha clínica de enfermedad bacteriana invasora (EBI) o fiebre > 39 °C axilar, sin foco o con otitis media aguda. Vigilancia de NC: hemocultivo y evaluación independiente de la radiografía en lactantes con sospecha clínica de neumonía. Resultados: ENI: en 4.369 lactantes enrolados se detectaron 58 casos de EBI, 37 (64%) por Streptococcus pneumoniae. Tasas de ENI: 110/100.000 (Chillan) y 288/100.000 (Valparaíso). Serotipos de S. pneumoniae identificados: 18C (n: 8), 14 (n: 8), 19A (n: 5), otros (n: 12). NC: en 3.005 niños enrolados se detectaron 762 NC. Tasas de NC: 2.918/ 100.000 (Chillan) y 5.547/100.000 (Valparaíso). Discusión: Se confirma la relevancia de S. pneumoniae como agente de EBI así como la elevada frecuencia de NC en lactantes en Chile.

Palabras clave: Streptococcus pneumoniae, enfermedad neumocóccica invasora, epidemiología, neumonía neumocóccica, bacteriemia, vacunas bacterianas.


Objective: To describe frequency and type of invasive pneumococcal diseases (IPD) and consolidated pneumonia (CP) in Chilean infants. Patients and Methods: One-year prospective surveillance in three health care centers. PID surveillance: blood culture in infants with suspected invasive bacterial disease or with fever higher than 39°C axillary without focus or with acute otitis media. CP surveillance: blood culture and independent evaluation of chest X-ray in infants with suspected pneumonia. Results: IPD: in 4,369 infants studied, 58 cases of invasive bacterial diseases were identified, 37 (64%) due to S. pneumoniae. Rates of IPD: 110/100,000 (Chilian) and 288/100,000 (Valparaiso). Serotypes identified: 18C(n: 8), 14 (n: 8), 19A(n: 5), others (n: 12). CP: in 3,005 infants 762 CP were detected. Rates of CP: 2,918/100,000 (Chilian) and 5,547/100,000 (Valparaiso). Discussion: Results support the relevance of S. pneumoniae as the main cause of invasive bacterial disease and the high frequency of CP in this age group in Chile.

Key words: Streptococcus pneumoniae, invasive pneumococcal disease, epidemiology, pneumonia, bacteremia, bacterial vaccines.


 

Introducción

En países con vacunación sistemática contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib), Streptococcus pneumoniae constituye la principal causa de bacteriemia, meningitis bacteriana aguda, neumonía bacteriana e infecciones respiratorias altas como otitis media aguda en la población infantil1"4. La mayoría de los casos de enfermedad neumocóccica invasora (ENI) se concentra en niños bajo dos años de edad y se asocia a importantes tasas de mortalidad y secuelas5"9. Aspectos relevantes de estas infecciones son la variedad de serotipos involucrados3"710, las cifras de letalidad que varían entre 1,5 y 11,8%5610 siendo mayores en las edades extremas de la vida11 y la creciente resistencia a los antimicrobianos de uso ha-bitual41012-15.

La importancia de S. pneumoniae en pediatría ha motivado el desarrollo de vacunas anti-neumocóccicas conjugadas, el cual se ha visto complicado por la necesidad de incluir múltiples serotipos en una sola vacuna. La primera vacuna anti-neumocóccica conjugada que se registró para uso en lactantes demostró

alta eficacia en E.U.A. y Finlandia, y fue introducida al Programa Nacional de Inmunización de E.U.A. a partir del año 20001617. El uso programático de esta vacuna ha producido una notable reducción del número de casos de ENI en población vacunada y adicionalmente en población no vacunada18"21. Esto último ha sido atribuido principalmente a la disminución en la portación nasofaríngea de S. pneumonaie en sujetos inmunizados22. Además, se ha observado una importante reducción en la resistencia antimicrobiana de las cepas aisladas1123 así como una disminución en las hospitalizaciones por neumonías en niños vacunados2124. Al mismo tiempo, se ha observado la emergencia de infecciones causadas por serotipos no incluidos en la vacuna25, situación que continúa en estrecha observación.

Las variaciones geográficas y temporales en los serotipos de S. pneumoniae causantes de ENI indican que la eficacia reportada con la primera vacuna anti-neumocóccica registrada no es necesariamente aplicable a otros países1226. Para poder estimar la real utilidad de esta vacuna y de otras similares en desarrollo, es necesario conocer la epidemiología de las infecciones invasoras por este agente, su frecuencia y los serotipos circulantes en distintas zonas geográficas. Una buena aproximación a la real carga de enfermedad neumo-cóccica en una población es realizar una vigilancia prospectiva de estas infecciones, tanto en pacientes hospitalizados como ambulatorios, en la población con mayor riesgo de adquisición.

El objetivo de este estudio fue describir la frecuencia y tipo de ENI y de neumonía consolidante (NC) en lactantes, en tres hospitales chilenos, mediante un estudio prospectivo. Considerando los diferentes agentes etiológicos y el manejo recomendado en cuadros febriles en lactantes bajo 2 meses de edad27 se decidió enfocar la vigilancia en el grupo etario entre 2 y 24 meses de edad.

Pacientes y Método

Diseño del estudio y centros participantes: Estudio prospectivo realizado durante un año en tres centros pediátricos en Chile: un hospital privado de la Región Metropolitana (Hospital Clínico de la Pontificia Universidad Católica de Chile - PUC) y dos hospitales públicos de otras regiones (Hospital Clínico Herminda Martin de Chillan del Servicio de Salud Nuble y Hospital Carlos van Büren, del Servicio de Salud Valparaíso), entre mayo de 2001 y abril de 2002. El estudio fue aprobado por los Comités de Ética de la Dirección de Investigación de la Escuela de Medicina de la PUC, del Hospital Clínico Herminda Martin en Chillan y del Hospital Carlos van Büren en Valparaíso, y fue realizado de acuerdo con la declaración de Helsinki y con las pautas de Buenas Prácticas Clínicas de la ICH28,29.

El centro privado corresponde a un hospital universitario de alta complejidad30 con 53 camas pediátricas, que atiende en forma abierta a pacientes de distintas áreas de la Región Metropolitana. El Hospital de Chillan es un hospital de alta complejidad30 con 90 camas pediátricas; dispone de un servicio de urgencia y consultorios adosados. Su población asignada, de 2 a 24 meses de edad, es de 6.339 niños, con 6,2% de ruralidad (Servicio de Salud Nuble, Subdirección Médica, Sección Estadística). La ciudad es pre-cordillerana, está ubicada en la zona centro-sur del país y su clima es templado-cálido. El Hospital de Valparaíso es un hospital de alta complejidad30, con 120 camas pediátricas, un servicio de urgencia y un policlínico de infecciones respiratorias agudas adosados. Su población asignada, de 2 a 24 meses de edad, es de aproximadamente 7.300 niños; más de 99% de su población es de origen urbano31. La ciudad es costera, está ubicada en la zona central del país y su clima es templado-cálido. En ambas ciudades, prácticamente la totalidad de los pacientes que requiere radiografía de tórax o hemocultivo es derivada a estos hospitales.

Procedimientos de la vigilancia: Antes de iniciar el estudio, se evaluó en los tres centros participantes la infraestructura de los laboratorios, los sistemas de registro y las necesidades de equipamiento e insumos. Se capacitó al personal del laboratorio de microbiología para lograr una estandarización en las técnicas de cultivo, identificación y antibiograma. Se habilitaron equipos automatizados de cultivos y se implemento metodología de estudio de sensibilidad antimicrobiana por epsilometría (E-test®) en los centros que no lo tenían.

Se realizó una vigilancia activa de ENI y de NC en los servicios de urgencia y de hospitalización pediátrica de los tres centros participantes durante las 24 horas del día y los siete días de la semana. En la PUC, se implemento además la vigilancia en su principal centro de atención ambulatoria de morbilidad, durante su horario de atención habitual (8 a 17 horas, días hábiles).

Vigilancia de ENI: Se consideró ENI la identificación de S. pneumoniae en sangre y/o líquido estéril mediante cultivo o prueba de aglutinación por látex.

Previa firma de consentimiento informado por los padres o tutores del niño, se tomó un hemocultivo a niños de 2 a 24 meses de edad que consultaban por cuadro compatible con infección bacteriana, eventual-mente neumocóccica (meningitis, sepsis, peritonitis primaria, pericarditis, artritis, celulitis), o con fiebre > 39,0 °C axilar o 39,5 °C rectal, sin foco aparente o con probable foco ótico por diagnóstico clínico del médico tratante. Se excluyeron niños con infecciones intrahos-pitalarias, síndromes febriles de causa viral conocida (ej, varicela, estomatitis herpética, etc) y fiebre durante las 48 horas post vacunación. Además, se registró todo cultivo de líquido estéril solicitado por el médico tratante.

Los hemocultivos fueron procesados en los laboratorios locales utilizando metodología automatizada (BacT Alert® de Organon Teknica, Netherland, y Bactec® 9000, de Becton Dickinson, E.U.A.). Los hemocultivos positivos fueron informados, inmediatamente de efectuada la tinción de Gram del frasco de hemocultivo, al médico de turno del servicio de origen, quien asumió la conducción clínica de los pacientes según la práctica habitual. Se definió tiempo de positividad de los hemocultivos al lapso (horas y minutos) transcurrido entre el inicio de la incubación de la botella de hemocultivo y la detección de crecimiento bacteriano por el equipo automático. Una alícuota del sobrenadante del frasco de hemocultivo con crecimiento bacteriano fue sembrada en agar sangre e incubada en aerobiosis con 5% de C02 por 48 horas. La identificación presuntiva de S. pneumoniae se basó en la prueba de inhibición de crecimiento con optoqui-na32. Las cepas de S. pneumoniae aisladas fueron procesadas para sensibilidad antimicrobiana por técnica de CIM mediante epsilometría en el laboratorio local; la serotipificación se realizó por método de hin-chamiento capsular (Quellung)33 en el Instituto de Salud Pública de Chile, utilizando 12 sueros de pool (Pneumitest Kit Plus®, Statens Serum Institute, Dinamarca). Se consideró hemocultivo contaminado aquel con aislamiento de agentes contaminantes habituales. Los métodos microbiológicos se desarrollaron de acuerdo a los procedimientos del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS).

Vigilancia de NC: Se consideró NC a la presencia de infiltrado alveolar (consolidación) de una porción importante de un lóbulo pulmonar, con o sin bronco-grama aéreo y/o efusión pleural asociada.

Se ingresó a la vigilancia a niños, entre 2 y 24 meses de edad, con diagnóstico radiológico de neumonía o pleuroneumonía adquirida en la comunidad y consentimiento informado escrito obtenido de los padres/ cuidadores del niño. Si bien la sospecha de neumonía se dejó a criterio del médico tratante, se sugirió la realización de radiografía de tórax antero-posterior y lateral ante los siguientes síntomas/signos: taquipnea para la edad, retracción de pared torácica, hipoxemia, quejido respiratorio, crepitaciones o reducción del murmullo pulmonar a la auscultación, o sospecha de infección sistémica con al menos un síntoma respiratorio. El único criterio de exclusión fue la neumonía intra-hospitalaria. En estos niños se obtuvo un hemocultivo, cuyo procesamiento fue el mismo que en la vigilancia de ENI y una radiografía de tórax en proyecciones posteroanterior y lateral. Para ello se usó doble placa al momento del examen o se efectuó una copia por scanner en forma diferida (equipo marca AGFA, modelo Arcus 1200™ plano). Las radiografías fueron evaluadas por el pediatra tratante y por un radiólogo local. Un radiólogo pediatra independiente, de amplia experiencia, revisó las radiografías originales de todos los pacientes de Santiago y las copias de las placas de los pacientes de Chillan y Valparaíso, sin conocer el diagnóstico de los otros profesionales. Para considerar el caso como NC se exigió que hubiese concordancia entre la opinión del pediatra y al menos uno de los dos radiólogos. En los casos de discordancia con la interpretación del pediatra, se consideró la opinión del radiólogo experto.

Análisis estadístico: Se ingresó la información en base de datos computacional Access. El análisis estadístico se realizó con programa SPSS. Se realizó análisis descriptivo de la cohorte total y de los centros por separado. Las variables continuas fueron analizadas por promedio, medianas y desviaciones estándar. Se calculó la frecuencia de episodios de bacteriemia, ENI y neumonía por centro. Se calculó la tasa de ENI y NC (N° de casos/100.000 lactantes de 2 a 24 meses de edad) en los centros con población asignada conocida (Chillan y Valparaíso).

Resultados

Vigilancia de ENI: De un total de 4.726 niños elegibles, se obtuvo hemocultivo en 4.369 (92%). Mediana de edad: 11,6 meses. La distribución por género y edad no mostró diferencias en los diferentes centros.

Se aisló algún patógeno bacteriano en 58 de los 4.369 niños en que se realizó hemocultivo (1,3%). La Tabla 1 muestra los niños estudiados y los agentes bacterianos aislados por cada centro. De los 58 patógenos identificados, 42 se aislaron en sangre, cuatro en LCR, tres en líquido articular, dos en líquido pleural y siete en sangre y LCR. En Santiago y Valparaíso predominó S. pneumoniae frente a otras bacterias, mientras que en Chillan se observó similar incidencia de S. pneumoniae y N. meningitidis.



El tiempo de positividad de los hemocultivos con aislamiento de S. pneumoniae tuvo una media de 12,5 horas (rango 2 a 65,5), siendo en 31/37 (84%) menor a 24 horas. No hubo diferencias por centro en el tiempo de positividad de los hemocultivos. La frecuencia de hemocultivos contaminados fue, en promedio, de 1% (0,7-1,6% según el centro).

Se detectaron 37 casos de ENI, 36 mediante cultivo y uno por prueba de aglutinación de látex en líquido pleural. La mediana de edad de los niños con ENI fue de 12 meses. La tasa de ENI en lactantes entre 2 y 24 meses de edad fue de 288/100.000 en Valparaíso y de 110/100.000 en Chillan. No se observó variación estacional en la presentación de las ENI. La Tabla 2 muestra la presentación clínica de los casos de ENI y el número de pacientes que fueron hospitalizados. El sitio de aislamiento para las neumonías fue: sangre (n: 7) y líquido pleural (n: 2); para meningitis: LCR (n: 1), sangre y LCR (n: 2); para artritis séptica: líquido articular (n: 1); y para el resto de las localizaciones: sangre (n:24).


La duración de la hospitalización fue significativamente más corta en los niños con bacteriemia sin foco que en los pacientes con otras ENI. La mayoría de los pacientes (89,2%) tuvo una evolución favorable. Dos niños fallecieron (5,4%): un lactante de 2 meses con neumonía y sepsis y un lactante de 18 meses con meningitis. Dos pacientes (5,4%) presentaron secuelas al alta: uno resultó con daño neurológico grave posterior a una meningitis y otro con atelectasias persistentes post neumonía.

Se dispuso de 33 cepas de S. pneumoniae para tipificación. Los serotipos obtenidos fueron: 18C (n: 8), 14 (n: 8), 19A (n: 5), 6B (n: 2) y una cepa de cada uno de los siguientes serotipos: 1, 4, 6A, 8, 11, 19F, 23A, 23F y dos cepas no tipificables.

Se realizó estudio de sensibilidad en las 36 cepas obtenidas por cultivo. Se encontraron siete cepas (19,4%) con resistencia intermedia a penicilina, cuatro provenientes de Valparaíso y tres de Santiago; no se encontraron cepas con alta resistencia. Todas fueron sensibles a cefotaxima.

Vigilancia de NC: De un total de 3.005 niños con radiografía de tórax por sospecha de neumonía, se detectaron 762 pacientes con NC, (mediana de edad: 11,2 meses). Cuarenta y siete por ciento de los pacientes con NC requirió hospitalización. Las tasas de NC fueron de 2.918 y 5.547/100.000 lactantes entre 2 y 24 meses en Chillan y Valparaíso, respectivamente. La Tabla 3 muestra los niños ingresados a esta vigilancia, los niños con NC y la frecuencia de hemocultivos positivos en estos niños, en cada centro.


Discusión

El conocimiento del impacto de las infecciones por S. pneumoniae en un país requiere de una vigilancia activa de los casos, con criterios de pesquisa altamente sensibles, que incorporen aspectos clínicos y de laboratorio microbiológico, y que incluya tanto pacientes ambulatorios como hospitalizados, idealmente de diferentes zonas geográficas. El diseño prospectivo, con criterios de inclusión muy exigentes, con una adecuada uniformación en los aspectos clínicos, radiológicos y microbiológicos, la participación de centros de distintas ciudades chilenas, sumado a un escaso número de sujetos elegibles no ingresados, apoyan que la información obtenida en este estudio se ajusta a la realidad epidemiológica chilena en el período estudiado. Por otro lado, para obtener datos de tasas de ENI y NC confiables, es deseable estudiar una población geográficamente limitada, que se atienda en un solo sistema de salud, con un mínimo de pacientes que acudan a otros sistemas de atención, criterios que cumplían las ciudades de Chillan y Valparaíso en este estudio.

Los resultados confirman que S. pneumoniae es el principal agente causal de enfermedad bacteriana in-vasora (EBI) en niños entre 2 y 24 meses de edad en Chile, tal como se ha observado en otros países con vacunación universal contra Hib14,34. Si bien en uno de los tres centros estudiados se observó un número similar de enfermedades invasoras causadas por S. pneumoniae y N. meningitidis, situación explicable por el carácter hiper-endémico de este último agente, en los otros dos predominó sustancialmente S. pneumoniae. Las tasas de ENI obtenidas en este grupo etario variaron sustancialmente en los dos centros estudiados; un estudio realizado en Córdoba, Argentina, con similar metodología, mostró tasas de valor intermedio entre éstas35. Las tasas reportadas en otros estudios chilenos56 son menores a las nuestras; sin embargo, el diseño diferente de estos últimos, incluyendo distintas edades de la población en vigilancia, no los hace completamente comparables.

Aproximadamente la mitad de los casos de ENI requirió hospitalización, lo que concuerda con otros datos nacionales6. Coincidiendo con lo encontrado por otros autores, la presentación clínica más frecuente de las ENI, en globo, y en pacientes ambulatorios correspondió a bacteriemia sin foco aparente o con foco ótico asociado, mientras que en las ENI de los pacientes hospitalizados predominaron las infecciones más graves, como neumonía y meningitis6810. La letalidad de las ENI en esta serie fue de 5,4%, cifra intermedia comparada con lo publicado por otros in-vestigadores8,10,14,35.

Son escasos los reportes de cuantificación de la frecuencia de NC en lactantes. La tasa de NC en niños entre 2 y 24 meses obtenida en la ciudad de Chillan es semejante a la observada en Córdoba, Argentina, donde se implemento un sistema de vigilancia similar35. Destaca la más elevada tasa de NC en la ciudad de Valparaíso, para la cual no tenemos una explicación. Se requieren mayores estudios para determinar si estas

diferencias geográficas se repiten todos los años y si se relacionan a variables climáticas, ciclo luz/oscuridad u otras36. La estacionalidad observada en la presentación de NC, con un claro incremento en los meses fríos, se observó en los tres centros estudiados y es característica de países con clima templado como el nuestro36. La positividad de los hemocultivos en niños con NC en este estudio es baja, similar a lo comunicado por otros autores13537. Por tanto, este resultado no apoyaría la recomendación de solicitar hemocultivos en forma rutinaria en pacientes pediátricos con NC no complicada.

Si bien el número de cepas estudiadas es reducido, observamos el predominio del serotipo 14, situación similar a la reportada por otros autores chilenos, pero con una menor proporción del serotipo 5 y ningún aislamiento del serotipo l56. La ausencia de cepas de S. pneumoniae altamente resistentes a penicilina o resistentes a cefalosporinas en esta serie difiere de reportes previos nacionales, que mostraban 15 a 18% de alta resistencia, alrededor de 14% con resistencia intermedia a penicilina y 6 a 14% con resistencia a cefalosporinas, en cepas provenientes, en su mayoría, de la Región Metropolitana613. La ausencia de cepas con alta resistencia a penicilina y a cefalosporinas en esta serie podría explicarse por la existencia de variaciones temporales, regionales y/o ser resultado de un mayor control en el expendio de antimicrobianos, medida implementada en nuestro país a partir de 199938.

En esta muestra, la cobertura teórica de la vacuna conjugada heptavalente actualmente disponible sería de 66%. Sin embargo, el reducido número de cepas estudiadas y la variabilidad epidemiológica de las infecciones neumocóccicas, obligan a interpretar con cautela estos cálculos teóricos39,40.

En conclusión, este estudio confirma la importancia de S. pneumoniae como la principal causa de EBI en lactantes entre 2 y 24 meses de edad. Al comparar entre los centros participantes en este estudio y con otros estudios nacionales destaca la existencia de variaciones tanto en las cifras de incidencia de ENI y de NC, así como de resistencia antimicrobiana y distribución de serotipos. Estos hechos apoyan la necesidad de mantener una vigilancia continua de estas infecciones, idealmente a lo largo del país. La información proveniente de dicha vigilancia permitiría evaluar más adecuadamente la real utilidad de las vacunas disponibles o en desarrollo y, eventualmente, decidir su incorporación en el calendario rutinario de inmunizaciones del niño.

Agradecimientos. A Sofía Navarro, Marcela Urzúa, Daniela Fernández y Leila Habash por su participación en la ejecución del estudio. Al personal de salud de los servicios clínicos, microbiología y radiología de los tres centros en que éste se realizó. A Soledad Prat y Aurora Maldonado, del Laboratorio de Bacteriología del Instituto de Salud Pública de Chile, quienes realizaron la tipificación de las cepas.

 

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Este estudio fue financiado por el Laboratorio Glaxo SmithKIine, entidad que participó en el diseño del estudio y en la aprobación del manuscrito

Recibido: 24 abril 2007, Aceptado: 2 enero 2008.

Correspondencia a: Katia Abarca Villaseca katia@med.puc.cl

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