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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. v.26  supl.1 Santiago abr. 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182009000300004 

Rev Chil nfect 2009; 26(Supl 1): 17-22

EXPERIENCIAS CLÍNICAS

 

La experiencia clínica con tigeciclina. Una breve revisión

Clinical experience with tygecicline. A brief review

 

Alexis Diomedi P.

Hospital Del Salvador. Santiago, Chile. Unidad de Infectología
Instituto Nacional de Oncología
y Clínica Los Coihues, Santiago, Chile.

Dirección para correspondencia


The available clinical experience with tigecycline is analyzed under the perspective of a systematic review of the hterature, related to the already approved indications reported in the recent hterature. The safety profile is checked in the above mentioned clinical trials. The available information allows supporting tigecycline efficiency in the managing of complicated skin and soft tissues infections, complicated intrabdominales infections and in community acquired pneumonias.

Key words: Tigecycline, bacterial resistance, treatment.


Resumen

Se analiza, bajo la perspectiva de una revisión sistemática de la literatura médica, la experiencia clínica con tigeciclina, en las indicaciones ya aprobadas por las entidades reguladoras reportadas en la literatura reciente. Se revisa el perfil de seguridad y tolerabilidad en dichos ensayos clínicos. La información disponible permite avalar su eficacia en el manejo de infecciones de piel y tejidos blandos complicadas, infecciones intra-abdominales complicadas y neumonías adquiridas en la comunidad.

Palabras clave: Tigeciclina, resistencia bacteriana, tratamiento.


La tigeciclina es el primer representante licenciado de las glicilciclinas, análogos de las tetra-ciclinas descubiertos en 1993, con la particular propiedad de superar los principales mecanismos de resistencia bacteriana de sus antecesores, fundamentalmente relacionados con mecanismos de eflujo y protección ribosomal1. Dado el potencial de su uso en infecciones por microorganismos multi-resistentes parece relevante sopesar su real eficacia en los estudios clínicos controlados que llevaron a su licénciamiento, de allí el objeto de esta breve revisión. Se revisará adicionalmente el perfil de seguridad y tolerabilidad de tigeciclina en dichos ensayos clínicos.

Estrategia de búsqueda. Se analizaron todas las referencias citadas en MEDLINE y LILACS desde el 1 de enero de 2003 al 31 de enero de 2008, considerando el término clave tigecycline versus los demarcadores clinical trial y randomized controlled trial. Sólo se revisaron trabajos hechos en adultos sobre 18 años de edad. Se incluyó además la información de los resúmenes de conferencias como la Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), el Meeting of Infectious Diseases Society of América (IDSA) y el European Congress of Clinical Micro-biology and Infectious Diseases (ECCMID), desde 2006 a la fecha. Finalmente se obtuvo reseña adicional de internet de revistas con edición electrónica adelantada y de otros documentos de acceso libre.

Resumen de estudios clínicos

La tigeciclina se ha evaluado tanto en el tratamiento de infecciones de piel y tejidos blandos como de infecciones intra-abdominales complicadas y en un estudio fase 22 y en cuatro estudios clínicos de fase 33-6. El resultado de estos estudios se resume en las Tablas 1 y 2, respectivamente. Recientemente se ha comunicado el resultado de dos estudios de uso de tigeciclina en neumonía adquirida en la comunidad (NAC)7,8; sin embargo, esta indicación aún no se encuentra aprobada. Tales estudios se resumen en la Tabla 3. Actualmente, otros ensayos clínicos en curso evalúan la eficacia del antimicrobiano en NAC, neumonía nosocomial (versus imipenem/cilastatina), infecciones de piel y tejidos blandos de manejo ambulatorio (versus ampicilina/sulbactam o amoxicilina /ác. clavulánico), infecciones intra-abdominales complicadas (versus ceftriaxona más metronidazol) y en infecciones causadas por patógenos multi-resistentes9. Una revisión más extensa al respecto está próxima a publicarse en este mismo medio10. A continuación el detalle de los estudios.


 


Infecciones de piel y tejidos blandos complicadas

En un primer estudio de tipo prospectivo, abierto, multicéntrico, fase 22, se enrolaron 169 adultos hospitalizados con infecciones de piel y tejidos blandos complicadas (IPTBC) (edad media 49 años) entre septiembre de 1999 y marzo de 2001, siendo randomizados en proporción 1:1 para recibir una dosis de carga de 100 mg de tigeciclina y luego 50 mg cada 12 hr, o una dosis de carga de 50 mg de tigeciclina y luego 25 mg cada 12 hr, durante 7 a 14 días.

La población en el análisis de intención de tratamiento (ITT) incluyó 160 sujetos, 81 que recibieron tigeciclina 50 mg y 79 que recibieron tigeciclina 25 mg2. La población clínicamente evaluable (CE) incluyó 109 individuos. Se incluyeron 99 sujetos con cultivo basal positivo en el análisis microbiológico. En la visita de Test de Cura (TC), no hubo diferencias significativas de la tasa de curación clínica entre los grupos de la población CE (74%) tigeciclina 50 mg, 67%> tigeciclina 25 mg). En forma similar, no hubo diferencias significativas en las tasas de erradicación microbiológica (69 y 56‰, respectivamente). Los autores concluyeron que tigeciclina fue eficaz y bien tolerada en el tratamiento de IPTBC.

Se han publicado en forma individual y conjunta11 dos estudios internacionales fase 3, ambos de tipo aleatorios, prospectivos y doble ciego; los estudios IPTBC tigeciclina 3003 e IPTBC tigeciclina 3054. Estos estudios comparaban la eficacia y seguridad en IPTBC con una dosis de carga de 100 mg iv de tigeciclina seguida de 50 mg iv cada 12 hrs versus vancomicina 1 g iv cada 12 hrs por 5 a 14 días. El estudio IPTBC tigeciclina 300 enroló 583 sujetos y el estudio IPTBC tigeciclina 305 enroló 545 sujetos. El estudio fue diseñado para establecer una no inferioridad entre tigeciclina y sus comparadores (vancomicina más aztreonam). Si la diferencia de eficacia entre las ramas de tratamiento excedía el 15% usando el menor limite del intervalo de confianza, se podía considerar que los tratamientos satisfacían el criterio de no inferioridad. En el análisis conjunto de los tres estudios11, no hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de curación clínica entre tigeciclina y vancomicina más aztreonam, ya sea en el análisis de ITT modificado (mITT) (79,7 y 81,9%, respectivamente; 95% CI, -7,1 a 2,8) o de la población CE (86,5 y 88,6%; 95% CI, -6,8 a 2,7).

El éxito del tratamiento no se vio afectado por el diagnóstico clínico, ni enfermedades subyacentes o patógeno causal (ej., Staphylococcus aureus meticilina-sensible, S. aureus meticilina resistente). En los eva-luables microbiológicamente, las tasas de éxito fueron comparables para tigeciclina y vancomicina más aztreonam (82,1 y 86,2%, respectivamente; 95% CI, -10,6 a 2,4). Es interesante consignar que se identificaron 26 aislados de Bacteroides fragilis (13 en cada grupo) siendo incluidos en el análisis de las tasas de curación clínica, aun cuando vancomicina y aztreonam carecen de actividad intrínseca sobre anaerobios.

Basados en los resultados de estos estudios, se concluyó que tigeciclina tenía una eficacia no inferior a vancomicina más aztreonam en el tratamiento de IPTBC11.

Infecciones intra-abdominales complicadas

La eficacia de tigeciclina en infecciones intra-abdominales complicadas (IIAC) se estudió en dos ensayos multicéntricos fase 3, aleatorios y doble ciego; el estudio tigeciclina 3015 y tigeciclina 3066. El primer estudio enroló 834 y el segundo, 824 pacientes. Babinchak realizó un análisis conjunto de eficacia y tolerabilidad para tigeciclina y sus comparadores en ambos estudios12.

Una vez estratificados por gravedad de su enfermedad (índice APACHE II menor de 15 o de 16 a 30), los sujetos fueron randomizados en una proporción 1:1 para recibir una dosis de carga de tigeciclina de 100 mg iv seguida de 50 mg cada 12 hrs o imipenem/cilastatina 500 mg cada 6 hrs (ajustado a función renal) por 5 a 14 días85,86,90.

De los 1.658 pacientes randomizados, 1.642 (817 tigeciclina, 825 imipenem/cilastatina) recibieron tratamiento del estudio siendo incluidos en el análisis de mITT5612. En la población CE, la tasa de curación en la visita TC fue 86,7% para tigeciclina y 87,1% para imipenem/cilastatina (95% CI, -4,1 a 3,3; p = NS); las tasas correspondientes en la población ¿....(c-mITT)? fueron 79,8 y 82,0% (95% CI, -6,2 a 1,8; p = NS)11. No hubo diferencia significativa en las tasas de curación clínica entre las ramas de tratamiento en la población de análisis ITT microbiológicamente modificado (m-mlTT) (80,2 y 81,5%, respectivamente; 95% CI, -5,8 a 3,2) y en la población microbiológicamente evaluable (ME) (86,1 y 86,2%; 95% CI, -4,5 a 4,4). Algunos sujetos (40 tigeciclina/50 imipenem/cilastatina) desarrollaron bacteriemia como complicación de sus IIAC. En general, estos sujetos tuvieron resultado exitoso independiente del tratamiento recibido (82,5 y 80,0%>; 95% CI, -16,0 a 19,6; p = NS). En la población ME no hubo diferencia significativa entre las tasas de erradicación de los brazos de tigeciclina y de imipenem/cilastatina en general (86,1 y 86,2%; 95% CI, -4,5 a 4,4) en infección monomicrobiana (92,8 y 90,2%; 95% CI, -3,7 a 8,7) o pohmicrobiana (82,5 vs 83,7%; 95% CI, -7,1 a 4,8). Tanto tigeciclina como imipenem/cilastatina tenían buenas tasas de erradicación contra Escherichia coli (86,2 y 87,l‰) y Klebsiella pneumoniae (88,5 y 90,0%>), los dos patógenos aislados más comúnmente (665 y 111 aislados, respectivamente). Nótese que tigeciclina erradica 80‰ (12/15) de las cepas productoras de BLEE recuperadas (77,8% en E. coli (7/9) y 83,8% en K. pneumoniae (5/6)). Los resultados de estos ensayos sugieren que tigeciclina tiene una eficacia similar a imipenem/cilastatina en IIAC.

Neumonía adquirida en la comunidad

Durante el período junio de 2003 a julio de 2005 se efectuaron dos ensayos clínicos con tigeciclina en NAC7,8. Se trata de los estudios TGC 308 y TGC 313, ambos ensayos fase III, multicéntricos, aleatorios y doble ciego.

En estos estudios se enrolaron 846 pacientes, que estuvieron disponibles para el análisis de mITT, todos habiendo recibido al menos una dosis del antimicrobiano en estudio.

La dosis de tigeciclina, de carga y mantención diaria, fue la estándar. La dosis de levofloxacma fue de 500 mg iv diarios, en un estudio y de 500 mg iv cada 12 ó 24 hrs en otro, según practicas discrecionales de cada centro. Con ese mismo criterio, ciertos pacientes al menos con tres días de terapia endovenosa cumplida y evidenciando mejoría clínica, podían pasar a tratamiento oral con levofloxacma. En ambos estudios la duración del tratamiento era de 7 a 23 días.

En la población mITT (846 pacientes) las características demográficas, de evaluación clínica y co-morbi-lidades básales eran similares en ambas ramas de estudio. Casi la mitad de los pacientes tuvo un índice de gravedad PSI de Fine entre III y V (46, 5‰ tigeciclina; 47,2%) levofloxacma). La duración media de la terapia fue 10 días para cada rama del estudio. En el estudio TGC 308, 124/138 (89,9%) pacientes bajo tigeciclina cambiaron a terapia oral y lo que ocurrió en 137/156 (87,9‰) bajo levofloxacma; el número de días promedio para tal cambio fue 3,9 y 3,3 días, respectivamente. Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Para la población CE tampoco hubo diferencias en la tasa de curación entre tigeciclina (253/282; 89,7%) y levofloxacma (252/292; 86,3%). En la población cmITT la tasa de curación fue de 321/394 (81,0%) en la rama de tigeciclina, no estadísticamente diferente a la del grupo de levofloxacma con 321/403 (79,7%). El análisis estadístico demostró que tigeciclina no fue inferior a levofloxacma (p < 0,001).

No hubo diferencias entre ambos grupos en términos de duración de la estadía hospitalaria (media de días para tigeciclina 9,8 vs levofloxacma 9,8 días) ni en la media de días de tratamiento (9,8 vs 10 días, respectivamente). Los autores concluyen que tigeciclina es eficaz, con tasas de curación similar y no inferior a levofloxacma en pacientes hospitalizados por NAC, alcanzando buenas tasas de cura en pacientes con co-morbilidades, factores de gravedad y bacteriemia7. A pesar de la mayor incidencia de efectos adversos asociados al fármaco, ello no redunda en la tasa de descontinuación, eventos adversos graves o muerte.

Reacciones adversas a medicamentos

Los datos de tolerabilidad sometidos a consideración de la FDA como parte de su proceso de registro consistían en una información conjunta de los estudios fase III efectuados en IPTBC3,4 y en IIAC5,6 más datos de un estudio comparativo con linezolid en infecciones graves causadas por Enterococcus resistente a vancomicina (ERV) no publicado13, que representan una población conjunta de 1.415 pacientes. A estos pacientes habría que sumar lo observado en 424 pacientes incluidos en el análisis mITT de los estudios fase III en NAC8. El resumen de los eventos adversos asociados a tratamiento en pacientes tratados con tigeciclina de todos estos estudios se muestra en la Tabla 4. En el análisis global claramente son predominantes los eventos adversos gastrointestinales, tal como náuseas (27,5%), vómitos (18,2%) y diarrea (11,5‰), luego un poco menos frecuentes son las reacciones en el sitio de infusión (7,5%) y la cefalea (3,5%).


En los estudios en IPTBC e IIAC 1.383 sujetos recibieron al menos una dosis de tigeciclina. Sólo 58 (4,2‰) discontinuaron tigeciclina a raíz de un evento adverso, siendo lo más común la presencia de náuseas y vómitos. De los 30 (2,2%) fallecidos en estos estudios, sólo dos muertes presumiblemente se asociaron a la medicación de estudio. En los estudios de NAC8 203 (47,9%) pacientes reportaron eventos adversos; sin embargo, sólo 12 casos (2,8%) discontinuaron terapia en número similar al grupo comparador. No hubo muertes asociadas a la medicación de estudio.

Discusión

La prevalencia de infecciones nosocomiales por bacterias multi-resistentes muestra una tendencia creciente en las últimas décadas, especialmente bacilos gramnegativos productores de ß-lactamasas de espectro expandido y/o carbapenemasas. Por otro lado, el desarrollo de nuevas clases de antimicrobianos con cobertura específica sobre tales agentes está lejos de ser adecuada. La introducción de tigeciclina, la primera glicilciclina, podría proveernos de una opción adicional para el manejo de estas complejas infecciones.

Además de la bien demostrada eficacia de tigeciclina en IPTBC e IIAC3,4, indicaciones ya licenciadas del fármaco, se espera que prontamente se autorice su indicación en NAC. Sin embargo, probablemente su nicho real de utilización estaría orientado hacia el manejo de infecciones del ámbito intrahospitalario, sobretodo en el contexto de cuidados críticos. Por lo demás, si bien el fármaco muestra un perfil de eventos adversos gastrointestinales algo frecuentes, a pesar de ello, es bien tolerado y son escasos los abandonos o fracasos clínicos en infecciones complejas.

En suma, tigeciclina es un fármaco eficaz en el tratamiento de infecciones de piel y tejidos blandos complicadas, infecciones intra-abdominales complicadas y neumonías que fueron adquiridas en la comunidad. Salvo los eventos adversos gastrointestinales, es un fármaco muy bien tolerado. Su amplio espectro antibacteriano, que incluye agentes altamente resistentes a otros antimicrobianos, la hace una alternativa particularmente útil en el manejo de infecciones debidas a estos patógenos.

 

Referencias

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El autor declara no tener conflictos de interés

Correspondencia a:
Alexis Diomedi Pacheco adiomedip@gmail.com adiomedip@terra.cl

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