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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. v.27 n.2 Santiago abr. 2010

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182010000200011 

RevChil Infect 2010; 27(2): 155-159

CASO CLÍNICO

 

Criptococosis meníngea y lupus eritematoso sistémico: Reporte de un caso y revisión de la literatura

Cryptococcal meningitis and systemic lupus erythematosus: A case report and review

 

Antonio G. Tristano*

Caracas, Venezuela Hospital Dr. Domingo Luciani. Servicio de Medicina Interna
*Afiliación actual: Centro Médico Docente La Trinidad, Caracas, Venezuela

Dirección para correspondencia


Cryptococcal meningitis is an uncommon but well-known and frequently fatal complication of systemic lupus erythematosus (SLE). The clinical manifestations are unspecific and frequently are confused with lupus activity. A patient with cryptococcal meningitis and SLE, who responded well to amphotericin deoxycolate therapy, is reported. In a review through MEDLINE of the Spanish and English literature, 57 cases of SLE and cryptococcal meningitis were found. Simultaneous presentation of both diseases has been reported in only three cases. This temporal coexistence suggests that specific underlying immune defects associated with SLE directly predisposes to mycotic infections.

Key words: Amphotericin B deoxycolate, cryptococcal meningitis, Cryptococcus neoformans, steroids, systemic lupus erythematosus, meningitis.


Resumen

La meningitis por Cryptococcu neoformans es una inusual pero reconocida fatal complicación en los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES). Se presenta con un cuadro clínico inespecífico y frecuentemente se confunde con la actividad lúpica. Se reporta un caso de un paciente diagnosticado con meningitis por C. neoformans, al comienzo de LES, que fue tratada satisfactoriamente con anfotericina B deoxicolato. En la revisión de la literatura en español e inglés a través de MEDLINE, se encontró que han sido reportados 57 casos de pacientes con LES y criptococosis meníngea, de los cuales hay solamente 3 casos cuya infección se presentó simultáneamente con el LES. La presentación simultánea de criptococosis meníngea y LES enfatiza la posibilidad de que defectos inmunológicos intrínsecos en pacientes con LES sean los directamente responsables de la predisposición a adquirir infecciones micóticas.

Palabras clave: Anfotericina B deoxicolato, criptococosis meníngea, Cryptococcus neoformans, corticoesteroides, lupus eritematoso sistémico, meningitis.


Introducción

Entre 30 y 50% de la morbilidad y mortalidad de los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) son atribuidas a las infecciones, principalmente de la piel, pulmones y sistema genitourinario. Las infecciones del sistema nervioso central (SNC) solamente constituyen el 3% de todas las infecciones1-3.

Los pacientes con LES son susceptibles a contraer infecciones micóticas profundas, principalmente relacionadas a la terapia corticoesteroidal. Las más frecuentes son la criptococcosis y la histoplasmosis, pero también se han reportado casos de aspergilosis y coccidioidomi-cosis, todas las cuales responden apropiadamente tanto a anfotericina B como a 5-fluocitosina4. La meningitis por Cryptococcus. neoformans es inusual, pero una reconocida complicación y fatal en los pacientes con LES, quienes en la mayoría de los casos desarrollan esta infección oportunista como resultado de la terapia inmunosupresora5.

Aquí se reporta el caso de una paciente con diagnóstico de LES y criptococcosis meníngea y se realiza una revisión de la literatura de los casos reportados en inglés y español a través de MEDLINE.

Caso clínico

Mujer de 17 años que padecía de LES. En el momento del diagnóstico debutó con una nefritis lúpica manifestada por un síndrome nefrótico, con proteínas en orina de 24 horas de 3,3 g, colesterolemia de 280 mg% y albuminemia de 1,8 g/dL, por lo cual recibió tratamiento con metil-prednisolona succinato en bolos durante tres días (tres dosis), y se mantuvo con prednisona 1 mg/kg de peso/día, observándose mejoría del cuadro. Igualmente la paciente presentó una cefalea intensa que calmaba parcialmente con analgésicos y sin signos de irritación meníngea, que fue interpretada como un síntoma asociado al lupus.

Se mantuvo hospitalizada para realizar la biopsia renal, pero la paciente abandonó el hospital contraviniendo la opinión médica y continuó el tratamiento con prednisona hasta 15 días después de su egreso, cuando motu proprio disminuyó a una dosis de 35 mg/día.

Un mes después, la paciente acudió nuevamente al hospital para control y aceptó internarse para someterse a la biopsia renal.

Los exámenes demostraron deterioro de la función renal, asociado a un síndrome nefrótico impuro, con hipertensión arterial (160/110). Se aumentó la dosis de prednisona a 1 mg/kg de peso/día y se agregó captopril 50 mg cada 8 horas. La paciente refería persistencia de la cefalea frontoparietal, opresiva, de fuerte intensidad, que ya no mejoraba con analgésicos y que era exacerbada por los movimientos de la cabeza, sin otros signos y síntomas asociados. Se sospechó una vasculitis del SNC. A los pocos días del ingreso presentó fiebre de 40 °C, náuseas, vómitos y fotofobia. Se le realizó una punción lumbar, obteniéndose LCR a una presión inicial de 37 cm H2O y final de 16 cm H2O, de aspecto turbio, incoloro, con 0 cél/mm3, glucorraquia 5 mg%, proteinorraquia 76,4 mg%, Pandy 2++. La tinción de Gram directa evidenció blastosporas abundantes y la coloración con tinta china fue positiva para levaduras encapsuladas. Tanto el cultivo de LCR como el hemocultivo fueron positivos para C. neoformans. Se suspendió el tratamiento con corticoes-teroides y se inició terapia con anfotericina B deoxicolato en una dosis de 0,7 mg/kg de peso/día. Alcanzada una dosis acumulada de 1 gramo, se observó su recuperación completa. Luego de obtener un cultivo negativo del LCR para hongos se inició tratamiento con ciclofosfamida i.v (500 a 1.000 mg mensual) y corticoesteroides a bajas dosis, para el manejo de su nefropatía.

Discusión

La criptococcosis es una infección que aparentemente afecta tanto a individuos inmunocompetentes como inmunocomprometidos; de estos últimos, los más susceptibles son aquellos pacientes con deficiencias de linfocitos T. Es generalmente aceptado que la infección se adquiere por vía aérea y, una vez depositado en los pulmones, a través de la vía hematógena produce infección en otros tejidos, principalmente el cerebro4.

Numerosos estudios han demostrado que la terapia corticoesteroidal (prednisona 20 mg diarios o su equivalente) incrementa la susceptibilidad a las infecciones a través de su efectos sobre la inmunidad celular36. Adicionalmente los corticoesteroides inhiben el reclutamiento de neutrófilos y monocitos-macrófagos al sitio de la inflamación y deprimen la actividad bactericida de los monocitos y neutrófilos. Sin embargo, antes de iniciarse su uso regular en pacientes con LES, se reportaban infecciones hasta en 40% de estos pacientes, atribuyéndolo a las anormalidades inmunológicas intrínsecas de la enfermedad7.

Datos recientes han sugerido que una variante específica de genes que codifican una proteína llamada lectina que une mañosa (MBL del inglés mannose-binding lectin) y receptores Fcg podrían aumentar el riesgo de infecciones oportunistas en pacientes con LES8,9. MBL es una proteína sérica que juega un rol importante en la defensa inmunológica, particularmente durante la fase de contacto primaria entre el patógeno y el organismo. Ciertos polimorfismos genéticos que producen niveles bajos o deficiencias de MBL están asociados con un incremento en la susceptibilidad para infecciones y para el riesgo de desarrollar LES10,11. Sin embargo, niveles bajos de MBL pueden ser encontrados en 4 a 10% de la población adulta sana. Garredy cols12, reportaron una incidencia de infecciones cuatro veces mayor en pacientes con LES que fueron homocigóticos para la variante alélica del MBL. Igualmente, polimorfismos genéticos que afectan la afinidad de los receptores Fe para unir las inmunoglobulinas podrían aumentar el riesgo de infección. Yee y cols13, encontraron que en 5 pacientes con LES e infección por Streptococcus pneumoniae, 4 eran homocigóticos para el alelo RI3I del FCgRIIA. Este polimorfismo resultó en una baja afinidad para unir la IgG2, una subclase de la IgG específica para la cápsula bacteriana13.

Por otro lado, se ha reportado que los pacientes con LES tienen anormalidades en la inmunidad mediada por células. Dado que la resistencia a la infección por C. neoformans depende principalmente de la inmunidad mediada por células incluyendo células CD4, linfocitos citotóxicos, natural killer, macrófagos activados, y citoquinas como interleuquina 12 (IL-12) y y interferón, los defectos inmunológicos intrínsecos observados en pacientes con LES los tornan susceptibles a infecciones oportunistas por hongos, incluso si estos pacientes no están recibiendo agentes inmunosupresores14.

Mentras Sieving y cols4, comunicó 33 paciente con LES e infección profunda por hongos, todos relacionados al tratamiento corticoesteroidal, Hung y cols14, Huston y cols15 y Mok y cols5, describieron pacientes con LES e infección del SNC por C. neoformans, simultánea al momento de diagnosticarse el LES.

Adicionalmente se ha sugerido que el compromiso renal, como sucedió en el caso presente, se asocia con una frecuencia mayor de infecciones más allá del grado atribuible a la dosis empleada de corticoesteroides16.

El compromiso del SNC es la mayor causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes con LES; no obstante, la infección del SNC se considera una complicación inhabitual. En un estudio reciente de 3.165 pacientes con LES, se probó infección del SNC en 17 pacientes; en 59% se identificó C. neoformans, en23%Listeriamonoytogenes, en 6% Enterobacter aerogenes y en 12% S. pneumoniae14.

La criptococcosis meníngea es una de las principales causas de infección del SNC en pacientes con LES y generalmente se presenta con un cuadro clínico inespecífico, que puede confundirse con manifestaciones de actividad lúpica del SNC (vasculitis) o ser enteramente asintomáti-ca. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son fiebre y cefalea, seguidas de náuseas, vómitos, convulsiones, trastornos del estado de conciencia, rigidez de nuca y diplopía, entre otras14,16,17.

El análisis citoquímico del LCR arroja hallazgos semejantes a los observados en la tuberculosis o la meningitis viral. El examen microscópico es positivo entre 50 y 60% de los casos. Sin embargo, aunque el estudio del LCR muestre un recuento de leucocitos normal, no debe descartarse el diagnóstico de criptococcosis meníngea en pacientes con LES, por lo que las preparaciones con tinta china son necesarias para completar el estudio diagnóstico18. De los nueve pacientes con LES y criptococcosis meníngea reportados por Hung y cols14,4 de ellos mostraron recuento de leucocitos normal en el análisis del LCR. En casos donde el estudio microscópico sea negativo, el cultivo en el medio de Sabouraud puede dar el diagnóstico en 2 a 4 días. En conjunción se pueden utilizar pruebas serológicas18. Una prueba serológica útil, es la aglutinación en látex para el antígeno de C. neoformans, el cual detecta concentraciones tan bajas como 25-60 ng del antígeno por mi de fluido del cuerpo y puede ser positivo cuando el cultivo y la tinta china son negativos3. El tratamiento se basa en la utilización de anfotericina B la que mejora a ~ 80% de los pacientes, aunque es esperable hasta 30% de recaídas17,18. La dosis promedio recomendada es de 1 mg/kg/día, hasta acumular entre 1 y 1,5 gr18. El otro medicamento utilizado es 5-fluocitosina la cual es mejor tolerada, menos tóxica y penetra mejor en el SNC; se describe, sin embargo, la emergencia de resistencia durante el tratamiento19. Se recomienda la utilización de ambos medicamentos en combinación, para luego seguir con fluconazol. La óptima duración del tratamiento no ha sido determinada y dependerá de los resultados de las repetidas punciones lumbares o de las pruebas serológicas. Anfotericina B podría prevenir la multiplicación de hongos resistentes a 5-fluocitosina, mientras que las altas dosis iniciales de 5-fluocitosina, producen una actividad anticriptococcósica sin efectos tóxicos mientras la anfotericina B aumenta gradualmente su actividad en el transcurso de los días; además se ha reportado efectos sinérgicos entre los dos medicamentos19. La mortalidad alcanza hasta 54% y la mayoría de los fallecimientos ocurren en las primeras semanas de la infección14,17. En la revisión de la literatura científica se encontró que han sido reportados 57 casos de pacientes con LES y criptococcosis meníngea, de los cuales junto con el reportado aquí, hay solamente 4 casos cuya infección no estuvo necesariamente relacionada al tratamiento inmunosupresor (Tabla 1).

Conclusiones

Se presenta un caso de una paciente con LES, quien contrajo precozmente en su evolución una meningitis por C. neoformans, que fue tratada satisfactoriamente con anfotericina B deoxicolato. Además de los corticoesteroides, los defectos inmunológicos subyacentes en los pacientes con LES contribuyen a su susceptibilidad a la infecciones. La criptococcosis meníngea en pacientes con LES es una complicación inusual pero bien reconocida y el diagnóstico precoz y el tratamiento antimicótico efectivo mejoran el pronóstico de estos pacientes.

 

Referencias

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Nota del Editor: Con posterioridad a la aceptación de este artículo se ha publicado una guía clínica cuya lectura recomendamos a los lectores. John R. Perfect, William E. Dismukes, Francoise Dromer, David L. Goldman, John R. Graybill, Richard J. Hamill et al, en representación de IDSA. Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of América. Clin Infect Dis 2010; Feb 1; 50: 291-322.

 

Recibido: 2 de de marzo de 2009 Aceptado: 15 de noviembre de 2009

Correspondencia a: Antonio G Tristano mjtristano@cantv.net

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