SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.27 número5Motivos del pobre cumplimiento de la higiene de manos entre los trabajadores hospitalariosSíndrome de Inmunodeficiencia Adquirida VIH/SIDA índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Servicios Personalizados

Revista

Articulo

Indicadores

Links relacionados

Compartir


Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. v.27 n.5 Santiago oct. 2010

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182010000600012 

Rev Chil Infect 2010; 27 (5): 437-448

Antimicrobianos

 

Nuevos y viejos anti-retrovirales en pediatría: Nuevas dosis, presentaciones y asociaciones

New and “old” antiretroviral drugs in Pediatrics: New doses, formulations and associations

 

Julia Villarroel B.

Hospital Clínico Dr. Félix Bulnes Cerda, Servicio de Pediatría. Comité Nacional de SIDA Pediátrico. Santiago, Chile.

 

Dirección para correspondencia


Resumen

De los 25 anti-retrovirales disponibles en el mercado, sólo 16 están autorizados en la edad pediátrica. Los antiretrovirales, pertenecientes a las tres primeras familias, usados desde hace dos décadas, continúan vigentes y son parte importante de la terapia anti-retroviral en niños naïve. Se describen las dosis, presentaciones y asociaciones actuales de estos fármacos en la edad pediátrica y además se comentan las nuevas co-formulaciones que permitirán disminuir el número de dosis, mejorar la tolerancia y por lo tanto conseguir mejor adherencia de los pacientes pediátricos.

Palabras clave: VIH, terapia anti-retroviral, inhibidores de transcriptasa reversa, inhibidores no nucleósidos de transcriptasa reversa, inhibidores de proteasas.


Of the 25 antiretroviral drugs available in the market, only 16 are allowed for prescription in the pediatric patients. The antiretroviral, pertaining to the first three families, used for two decades, remain valid and are important components of antiretroviral therapy in naive children. We describe doses, presentations and current associations for these drugs in children, and also discuss new co-formulations that will reduce the number of doses, improve tolerance and therefore achieve better adherence of pediatric patients.

Key words: HIV, antiretroviral therapy, reverse transcriptase inhibitors, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors.


 

Introducción

La pandemia de SIDA ha ido en aumento a nivel mundial y Chile no está ajeno a esto; es así como el primer caso de infección por VIH en adultos se diagnosticó en 1984 y el primer caso pediátrico por mecanismo transfusional en 1987. En 1989 se reportan los primeros casos por transmisión vertical; desde entonces la incidencia se ha incrementado en nuestro país y actualmente 2.000 personas contraen la infección al año. Como país tenemos una prevalencia de 0,2 a 0,3% de la población general, siendo la principal vía de transmisión la sexual. Desde 1996 el número de mujeres infectadas ha crecido tanto en Chile como en el resto del mundo, llegando a una relación hombre: mujer de 3,6:1 para los infectados; esto implica que un mayor número de niños puede adquirir la infección por transmisión vertical.

Los importantes avances en la terapia anti-retroviral (TAR) al mejorar la efectividad asociando a lo menos tres anti-retrovirales (ARVs), han permitido suprimir la replicación viral, haciendo idealmente indetectable la carga viral (CV), recuperando el sistema inmune y reduciendo la morbi-mortalidad.

Después de tres décadas de inicio de la pandemia de SIDA y de una década desde la introducción de la TAR de gran actividad (TARGA) y de la llegada de nuevos medicamentos y familias de fármacos, hay 25 ARV disponibles, de los cuales 16 están autorizados para la edad pediátrica, existiendo formulaciones pediátricas en 15 de ellos. De los 25 ARV, tres han sido discontinuados, ellos son amprenavir (el que fue remplazado por fosamprenavir), delavirdina y zalcitabina. A continuación se revisarán los ARV más antiguos y los nuevos pertenecientes a las tres primeras familias, los que continúan vigentes y constituyen el pilar de la triterapia en pacientes pediátricos naïve.

Inhibidores nucleósidos y nucleótidos de transcriptasa reversa

La familia más antigua la constituyen los inhibidores nucleósidos/nucleótidos de transcriptasa reversa (INTR), actúan en una etapa anterior a la integración del ADN viral en el cromosoma de la célula hospedera, por lo que no tienen acción sobre las células crónicamente infectadas. Necesitan de la fosforilación por kinasas de la célula hospedera para transformarse en un fármaco activo1. Ocasionan una serie de toxicidades que se producen por la inhibición de la ADN polimerasa presente en las mitocondrias, lo que produce disminución de la síntesis de ADN. Las toxicidades más frecuentes son hematológicas (granulocitopenia, anemia), cefalea, náuseas, vómitos, anorexia, toxicidad hepática, pancreatitis, neuropatía periférica, redistribución de las grasas y, con el uso por tiempo prolongado se presentan, además, miopatías y mio-cardiopatías. Algunos efectos adversos son ocasionados por todos los fármacos de esta familia; sin embargo, otras son ocasionadas sólo por algunos de ellos1.

En esta familia se encuentran las enunciadas en la Tabla 1.


Zidovudina (AZT): Es un análogo de timidina, fue el primer anti-retroviral formulado y desde 1990 ha sido autorizado para uso en niños. Se han podido determinar las dosis adecuadas en pediatría especialmente en prematuros2, los cuales presentan un aclaramiento menor y diferente biodisponibilidad. Las dosis se muestran en la Tabla 2. Es importante considerar que, en prematuros bajo 30 semanas de edad, la dosis se aumenta a cada 8 horas después de la cuarta semana de vida y en prematuros de más de 30 semanas de gestación, la dosis se debe incrementar cada 8 horas en la segunda semana de vida. En noviembre de 2009 fue aprobada por la FDA la dosificación de zidovudina según kilos de peso (Tabla 2)3. La formulación endovenosa se puede administrar en forma intermitente o en infusión continua; la administración en forma intermitente debe administrarse en una hora y en infusión continua debe ser infundida a una velocidad de 20 mg/m2 de superficie corporal por hora4. En 1997 apareció la formulación combinada con lamivudina (Combivir®: 300 mg AZT + 150 mg 3TC), la que fue aprobada para ser administrada cada 12 horas en niños sobre 12 años de edad. Antes de administrar Combivir® es fundamental conocer la función renal, ya que no puede ser dado en pacientes con depuración de creatinina menor a 50 ml/min x 1,73 m2, o en pacientes con compromiso hepático. En el año 2000 aparece Trizivir® (AZT 300 mg + 3TC 150 mg + ABC 300 mg), está autorizado para administrarlo cada 12 horas a adolescentes con más de 40 kg de peso; tampoco puede ser usado si la depuración de creatinina es menor de 50 ml/min x 1,73 m2, o hay compromiso hepático.



Didanosina (ddI): Es un análogo de purina. Fue aprobada en 1991 para uso en adultos y lactantes sobre 6 meses de edad. Es conocido que ddI es inestable a ph ácido, por lo que debe ser administrado con antiácidos; sin embargo, un estudio reciente (PAGTG 144) sugiere que las concentraciones sistémicas de ddI en niños son semejantes, tanto en presencia como en ausencia de alimentos. Faltan aún estudios que permitan afirmar con certeza esto, lo que sería de gran ayuda en la terapia de los lactantes, quienes reciben alimentación cada 4 horas5. Se han estudiado las concentraciones obtenidas en niños con diferentes dosis y se han podido determinar las más adecuadas6. Recientemente se han creado cápsulas de liberación retardada (VIDEX EC®), aprobadas para usar en niños sobre 6 años de edad o con más de 20 kg de peso. VIDEX EC® dado en una dosis de 240 mg/m2 de superficie corporal administrado una vez por día, alcanza concentraciones semejantes a las dadas cada 12 horas de las tabletas con tampón. En la Tabla 2 se muestran las dosis pediátricas7.

Lamivudina (3TC): Es un análogo de citidina, también requiere de fosforilación intracelular para ser activa, actúa sobre VIH-1, VIH-2 y el virus de hepatitis B. Fue aprobada en 1995 para uso en niños sobre 3 meses de edad. En el año 2004 aparece Kivexa® (Abacavir + 3TC) en formulación para mayores de 18 años y adultos, el cual debe ser administrado dos veces por día. En 2008 aparecen tabletas ranuradas de lamivudina de 150 mg para niños con más de 14 kg de peso. Se ha evaluado la administración de 3TC en niños una vez por día; sin embargo, las concentraciones obtenidas en pacientes entre 2 y 6 años son bajas8, por lo que actualmente sólo se recomienda su uso cada 24 horas en adolescentes mayores de 16 años o con más de 50 kg de peso. La Tabla 2 muestra las dosis de lamivudina en la edad pediátrica. En general, es bien tolerada y los efectos adversos serios como pancreatitis y neuropatías periféricas han disminuido con las nuevas combinaciones de anti-retrovirales.

Abacavir (ABC): Es un análogo de guanosina, se convierte a trifosfato por vías enzimáticas diferentes a los otros inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa, atraviesa la barrera remato-encefálica. No es metabolizado en el citocromo P450, sino por la dehidrogenasa alcohólica, por lo cual el uso de alcohol aumenta los niveles plasmáticos de ABC en más del 40%. Fue aprobado por la FDA en 1998 para uso en niños sobre 3 meses de edad y en adultos. En noviembre de 2000 se aprobó el antes mencionado Tricivir®, para ser administrado en adultos cada 12 horas. En 2004 apareció la formulación de ABC unido a 3TC (Kivexa®) que permite la administración una vez por día y en el año 2009 se presentaron tabletas de 300 mg para uso pediátrico. Se ha estudiado la posibilidad de darlo una vez por día, versus dos veces por día; los ensayos efectuados mostraron que las concentraciones plasmáticas disminuían en niños bajo 6 años de edad al ser ingerido en dosis única8. Al administrarlo en conjunto con AZT y 3TC se apreció una modesta supresión de la carga viral (10%)9. Se ha demostrado también una potencia mayor al asociar ABC más 3TC versus AZT más 3TC (estudio PENTA 5)10,11. En un tercio de los casos ocasiona náuseas y vómitos; menos frecuentes pero más graves son la acidosis láctica y el compromiso hepático. Además, se presentan reacciones de hipersensibilidad en 5% de los casos; en este caso, la sintomatología es semejante a un cuadro de influenza con compromiso respiratorio, fiebre, erupciones de piel, fatiga, decaimiento, náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal, síntomas que pueden llevar a la muerte. Esta reacción es más frecuente en pacientes de raza caucásica, aparece entre una y dos semanas después de iniciado el tratamiento y está relacionada con los antígenos de histocompatibilidad (HLA-B5701), por lo cual, en la actualidad se contraindica administrar este medicamento sin haber efectuado previamente la determinación de estos antígenos; este test se encuentra disponible en Chile y es gratuito12-14. Las dosis pediátricas se muestran en la Tabla 2.

Stavudina (d4T): Es un análogo de timidina. En 1996 fue aprobada para uso en niños a partir de los 6 meses de edad. Se ha demostrado que AZT es un potente inhibidor de la fosforilación intracelular de d4T y actuarían como antagonistas, por lo que no se recomienda usarlos juntos15. Se asocia a gran cantidad de eventos adversos como neuropatía periférica, acidosis láctica, compromiso hepático y lipodistrofia (28%)16,17. Desde el año 2006 la OMS ha revisado la administración de d4T debido a la mayor frecuencia de eventos adversos que presenta y es así como recomendó bajar las dosis de 40 mg a 30 mg cada 12 horas, con lo que se observó una disminución de la neuropatía; sin embargo, no ocurrió lo mismo con la acidosis láctica, la que persistió. Además, al disminuir las dosis, aumenta el riesgo de usar dosis sub óptimas, por lo cual, la OMS recomendó en 2010 la eliminación paulatina de d4T de la terapia anti-retroviral. En Chile no se indica como primera línea; sin embargo, en otros países en desarrollo está vigente aún y, en general, se utiliza en terapias de segunda línea. En la Tabla 2 se describen las dosis pediátricas.

Emtricitabina (FTC): Es un análogo de citosina, con estructura química muy semejante a 3TC, pero con una
potencia cinco veces mayor, también requiere de fosforilación intracelular para ser activa. Tiene acción sobre el VIH-1, VIH-2 y el virus de hepatitis B. No se encuentra en nuestro país. En 2005 fue aprobada para uso en niños entre 3 meses y 18 años. Viene en co- formulación con tenofovir (Truvada®) y también unida a tenofovir y efavirenz (ATRIPLA®)18. En general, es bien tolerada y sólo en un bajo porcentaje se han apreciado efectos adversos.

Actualmente se está probando su uso en niños bajo 3 meses de edad. La Tabla 2 muestra las dosis pediátricas.

Tenofovir (TDF): Otro inhibidor de nucleótidos, fue aprobado en el año 2001 para uso en adultos. En agosto de 2004 apareció unido a emtricitabina (Truvada®). En el año 2006 se asoció en una tableta a emtricitabina y efavirenz (ATRIPLA®). En marzo de 2010 la FDA lo aprobó para ser usado en niños sobre 12 años de edad, con TANNER avanzado y con más de 35 kgs. de peso. Produce toxicidad renal, que aparece más frecuentemente en pacientes con bajo peso, insuficiencia renal y en pacientes en los que se administran concomitantemente fármacos nefrotóxicos.

Sobre el tejido óseo produce osteomalacia y desmineralización ósea, por lo cual no se recomienda su uso en
niños con TANNER 1 a 320,21. Las dosis se muestran en la Tabla 2.

Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa reversa (INNTR) También impiden que el ARN viral se transforme en ADN, ocasionando la terminación prematura de la síntesis de ADN viral; al inhibir la ADN polimerasa por unión no competitiva rompen un único sitio catalítico de la enzima transcriptasa reversa. Se metabolizan en el citocromo P450, por lo que pueden ocasionar bastantes interacciones con otros fármacos, también requieren de fosforilación intracelular para activarse No actúan sobre el VIH 2 u otros retrovirus. Ocasionan erupciones de piel que pueden ser graves y constituir un síndrome de Stevens-Johnson; toxicidad hepática, la que puede terminar en insuficiencia hepática, (nevirapina), alteraciones del sistema nervioso central (confusión, alucinaciones, mareos) efectos teratogénicos (efavirenz). Los fármacos que pertenecen a este grupo se mencionan en la Tabla 3.


Nevirapina (NVP): Fue aprobada para uso en niños desde los 15 días de vida. Se administra como parte de la profilaxis en el recién nacido, en una o dos dosis. En relación a esto no se han reportado alteraciones hepáticas en niños o en las madres que recibieron este fármaco como profilaxis en el parto22-24. Es importante recordar que cuando se administra nevirapina en madres gestantes durante el parto, se debe seguir dando a la madre, AZT + 3TC por 7 días post parto, para disminuir el riesgo de desarrollar resistencia a nevirapina. El estudio P1060 permitirá demostrar si el uso de nevirapina en el parto pudiera o no generar resistencia posteriormente, al usarlo como parte de la triterapia. Uno de los efectos adversos serios es la toxicidad hepática, la que se ve con mayor frecuencia en adultos y especialmente en mujeres con CD4 mayores de 250 céls/mm3 o en hombres con CD4 mayores de 400 céls/mm3; afortunadamente este compromiso se aprecia con menor frecuencia en la edad pediátrica23,24.

Las dosis se muestran en la Tabla 4. En dos estudios se ha medido la eficacia de nevirapina en formulación de liberación sostenida de 400 mg y demostraron que era segura, bien tolerada y no se observó mayor toxicidad, incluyendo la hepática, en relación a las formulaciones administradas cada 12 horas. Se demostró también, que la formulación de liberación sostenida mantuvo concentraciones constantes entre las dosis. Estaría indicada en adultos que están recibiendo nevirapina por más de 12 a 18 semanas26,27.


Efavirenz (EFV): Fue aprobado en 1998 para ser usado en niños a partir de los 3 años de edad, en adolescentes y adultos. Produce bastantes efectos adversos; en adultos son más frecuentes las alteraciones del SNC (50%), tales como trastornos del sueño, alucinaciones, mareos, agitación y en personas con ideas suicidas puede acentuar estos impulsos. Afortunadamente en niños, se ha observado alteración del sueño sólo en 14% de los casos28; por lo anterior, se recomienda ingerirlo al momento de acostarse. En la edad pediátrica es mucho más frecuente la erupción de piel (27%)29, la que puede ser máculo-papular y, en raros casos, puede constituir un síndrome de Stevens-Johnson. Existen personas con una mutación genética (G516T), que permite que estos pacientes tengan altos niveles plasmáticos del fármaco y, por lo tanto, mayor posibilidad de efectos secundarios30.

Por otra parte, estudios en monos y en fetos humanos cuyas madres recibieron efavirenz en el primer trimestre del embarazo se observaron malformaciones del SNC, tales como mielomeningocele31. Se ha visto que el uso de efavirenz versus inhibidores de proteasas (IP) como parte de la triterapia demostró excelentes resultados para ambos grupos; no obstante, el grupo que recibió IP tuvo mejor eficacia inmunológica32,33. Estudios en adultos con la formulación líquida han demostrado que el líquido presenta ~20% menos de biodisponibilidad que las cápsulas, por lo cual en el estudio PACTG 382 se debió administrar dosis 20% mayores34. Existen datos limitados de farmacocinética en niños bajo 3 años de edad o con menos de 13 kg, por lo que no se debe administrar bajo de esa edad. Además está en co-formulación unido a emtricitabina y efavirenz (ATRIPLA®: EFV 600 mg + FTC 200 mg + TDF 300 mg).

Inhibidores de proteasa

Las enzimas proteasa se requieren para unir los precursores de proteínas y generar nuevas proteínas virales. Los IPs actúan inactivando esta enzima, tanto en las células recientemente infectadas, así como en las crónicamente infectadas. En pediatría está aprobado el uso de lopinavir/r, atazanavir, fosamprenavir, darunavir y tripanavir (Tabla 5). Los IPs se metabolizan en el citocromo P450, por lo cual es necesario conocer las interacciones que éstos pueden presentan con otros múltiples fármacos. Además ocasionan diversos efectos adversos, tales como, diabetes mellitus35, lipodistrofia, alteraciones óseas (osteoporosis, necrosis a-vascular), riesgo de hiperlipidemia y de enfermedad cardiovascular. Tienen excelente potencia viroló-gica y alta barrera de resistencia. Se deben administrar asociados a ritonavir como potenciador (booster), con lo cual aumenta la vida media del fármaco y mejoran sus concentraciones plasmáticas; el uso de booster aumenta también el riesgo de hiperlipidemia.

Lopinavir/ritonavir (LPV/r). Aprobado en el año 2000 para pacientes sobre 6 años de edad y desde junio de 2008 puede ser usado en recién nacidos sobre 14 días de vida. Al administrarlo con alimentos aumentan las concentraciones sanguíneas de la formulación en jarabe y cápsulas. Varios estudios han permitido determinar que en lactantes bajo 6 meses de edad las dosis deben ser superiores a las estipuladas (230/50 mg) para conseguir niveles en sangre semejantes a los adultos. Algunos autores recomiendan usar dosis superiores a LPV/r 300/75 mg, ya que el estudio P1030 demostró que esa dosis no lograba concentraciones plasmáticas adecuadas en niños bajo 6 meses de edad y las concentraciones en sangre eran aún menores en lactantes bajo 6 semanas de vida36,37. Es importante considerar que al usar LPV/r con nevirapina, efavirenz, fosamprenavir o nelfinavir se deben administrar dosis mayores de LPN/r38. En la Tabla 5 se detallan las dosis de LPV/r actualmente aceptadas, con y sin uso de los ARVs antes mencionados. En niños previamente tratados con IP se podría considerar el uso de LPV/r, excepto si tuvieran más de tres mutaciones de resistencia, especialmente en el codón 54 y 8239. En un estudio efectuado con pacientes adultos tratados con una o dos dosis de LPV/r, se observó que administrarlo en una toma diaria mejoró la adhesión. Además, en general, los resultados, en términos de eficacia virológica fueron similares en los dos grupos; sin embargo, las personas que presentaron cargas virales mayores a 100.000 copias ARN/mL tuvieron una mejor respuesta virológica sostenida, con la pauta de tratamiento de dos veces al día que con la de una vez al día, lo que sugiere, según los autores del estudio, una posible ventaja de la dosificación más frecuente en esta población de pacientes40. En niños no se recomienda su administración una vez por día41.

Nelfi navir (NFV). Aprobado en marzo de 2007 para uso en niños a partir de los 2 años de edad. Es activo para VIH-1 y VIH-2. Se metaboliza en el citocromo P450, por lo que puede presentar interacciones con diferentes medicamentos. Ocasiona diarrea secretoria, diabetes mellitus y lipodistrofia. En el año 2007 el laboratorio Pfizer comunicó la presencia de una impureza (etilmetano sulfato); sin embargo, en 2008 se estableció que todo el nelfinavir manufacturado y liberado por Pfizer satisfacía los límites establecidos por la FDA para el metilmetano sulfato, por lo cual podía ser indicado a toda la población, incluidas las mujeres embarazadas y los niños. Posee diferente biodisponibilidad en niños que en adultos y también presenta problemas de adherencia, ya que el jarabe es mal tolerado42. Tiene un menor efecto en bajar las cargas virales que otros IP y la respuesta antiviral es menor en los lactantes que en niños mayores. La Tabla 5 muestra las dosis recomendadas en pediatría.



Atazanavir (ATV). Aprobado en 2003 para uso en adolescentes, a partir de los 16 años de edad, en 2008 se aprobó para uso en niños sobre 6 años de edad, unido a ritonavir como booster. El uso de ATV sin booster sólo se acepta en niños sobre 13 años de edad o con más de 39 kg, los cuales presentan intolerancia a ritonavir. El uso asociado a ritonavir presenta mayores alteraciones con los lípidos. Uno de los efectos adversos más notorios es la ictericia, ya que ATV inhibe la enzima hepática que conjuga la bilirrubina, ictericia que no se acompaña de elevación en las transaminasas y es reversible al suspender el fármaco43. Se debe conocer la interacción con antiácidos, con inhibidores de la bomba de protones, estos disminuyen las concentraciones plasmáticas de ATV y los antagonistas de H2 interfieren con la absorción de este ARV44. Las dosis se muestran en la Tabla 5.

Darunavir (DRV). Aprobado en 2008 para ser utilizado en niños a partir de los 6 años de edad, se debe indicar siempre unido a ritonavir. No está indicado para inicio de TAR, ya que el estudio que motivó su aprobación en niños fue realizado en niños experimentados, por lo que se debe reservar para pacientes que han fallado a terapias previas y porque además se cuenta con excelentes fármacos para iniciar TAR45. Las dosis se muestran en la Tabla 5.

Fosamprenavir (f-APV). Es una pro-droga de am-prenavir, enteramente hidrolizada a amprenavir en el intestino. Fue aprobada en 2007 para uso en niños sobre 6 años de edad. Es una sulfamida por lo que se debe usar con precaución en pacientes con alergia a sulfas. Se administra dos veces por día en pacientes pediátricos46. Las dosis se muestran en la Tabla 5.

Tripanavir (TPV): Actúa sobre el VIH-1, fue aprobado en junio 2008 para uso en niños sobre 2 años de edad. Contiene 116 UI/ml de vitamina E, dosis mayor a la recomendada por día, tanto en adultos como en niños. Se debe usar siempre unido a dosis potenciadoras de RTV47. Las dosis se muestran en la Tabla 5.

Asociaciones terapéuticas

Desde el año 1991 en Chile se inicia la TAR con el uso de AZT, luego se agrega ddI y 3TC (biterapia) y desde 1996 se inicia la TAR tri-asociada con IP (nelfinavir y ritonavir). Posteriormente se agregan los INNTR y LPV/r con lo que se produce un gran cambio en relación a la morbilidad y mortalidad de la infección por VIH, cambia el concepto de enfermedad mortal por el de infección crónica, disminuyen en forma importante la morbilidad por infecciones oportunistas, los cánceres asociados al VIH y por otra parte aumenta la sobrevida.

El uso de terapia triasociada ha permitido disminuir la CV a límites indetectables, recuperar el déficit inmunológico que la infección ocasiona y actuar, tanto en células recientemente infectadas como en células crónicamente infectadas.

Actualmente se acepta el uso de al menos tres fármacos activos de dos diferentes familias, ya que proporciona la mejor oportunidad de preservar la función inmune y retardar la progresión de la enfermedad. Distintos estudios han demostrado que la asociación de ARVs de la misma familia presenta menor eficacia que el uso de fármacos de diferentes familias, por lo que en este momento se recomienda indicar moléculas de la familia de INTR junto a INNTR o a IP. Con la creciente investigación en este campo se han podido determinar las interacciones entre los distintos ARVs y también con otros fármacos. A continuación se revisan las diferentes asociaciones de ARVs y los antagonismos existentes entre ellos.

La monoterapia con AZT está indicada sólo en profilaxis de transmisión vertical de la infección por VIH en el recién nacido. También se puede asociar AZT más una a dos dosis de NVP como tratamiento profiláctico. La monoterapia o biterapia como tratamiento no son recomendados actualmente.

Como la terapia en los niños necesita ser administrada por muchos años, se deben considerar varios factores al iniciar TAR tales como, adherencia, palatibilidad, cantidad de fármacos a ingerir, potenciales limitaciones en subsecuentes opciones de tratamiento a futuro, además del desarrollo de resistencia.

En Chile se recomienda en la edad pediátrica iniciar triterapia con dos INTR y un INNT (AZT + 3TC + NVP o AZT + 3TC + EFV, dependiendo de la edad) o la combinación de dos INTR unidos a un IP. Sólo en casos especiales se podría usar la combinación de tres INTR (AZT + 3TC + ABC), ya que son de la misma familia y presentan mayor falla virológica. En las guías europeas (Pediatric European Network for Treatment of AIDS-PENTA) se recomienda el inicio con dos INTR asociados a un INNTR o a un IP, LPV/r en los menores o asociado a atazanavir o fos-amprenavir en los niños mayores, siempre unido a bajas dosis de RTV48. En estas guías se prefiere iniciar terapia con IP a INNTR en niños en los cuales se piensa que habrá pobre adherencia. La asociación de dos INTR ideal sería ABC + 3TC en los niños con test de hipersensibilidad negativo para ABC, o AZT + 3TC en los pacientes con test de hipersensibilidad positivo en las guías europeas. En las guías americanas se recomienda, tanto el uso de INTR asociado INNTR para inicio, como dos INTR unidos a un IP49. En la Tabla 6 se describen las ventajas y desventajas del uso de triterapia con INNTR versus IP.


Existen otras opciones terapéuticas como:

• d4T + 3TC + NVP como terapia de segunda línea, especialmente en pacientes que han desarrollado anemia con tratamientos previos que emplearon AZT49.
• AZT + 3TC + LPV/r. Ha demostrado potente actividad, tanto en pacientes naïve como en pacientes ya tratados, además de una prolongada actividad virológica y baja
toxicidad49
• ABC + 3TC + NVP o EFV. Se ha demostrado que la asociación de ABC + 3TC unido a un INNTR es
superior que la asociación de AZT + 3TC también unido a INNTR. Las guías europeas promueven el uso
de ABC + 3TC en niños con test de hipersensibilidad negativo para ABC y sólo AZT + 3TC en niños con
test de hipersensibilidad positivo48,50.
• ddI + EFV + FTC, administrado una vez por día en niños naïve entre 3 y 21 años demostró que 72% de
los pacientes mantuvieron CVs menores a 50 copias ARN/ml a la semana 96 de seguimiento51.
• FTC + TDF + EFV (ATRIPLA®) demostró no inferioridad en relación a la asociación de AZT + 3TC + EFV
a las 48 semanas de seguimiento de adultos naïve52.

Hay ciertas fármacos que no se pueden administrar juntos por presentar efectos antagónicos; en otros casos,
se ha demostrado alteraciones en las concentraciones plasmáticas de algunas de ellos. Estos son:

• AZT + d4T. No se recomienda la asociación debido a que se produce efecto antagónico entre ambos53.
• TDF+ 2 INTR en niños con TANNER 1 a 3, ya que ocasiona mayor toxicidad ósea54 y, por otra parte,
favorece mayor falla virológica.
• d4T + ddI. Ocasiona mayor compromiso hepático, acidosis láctica y pancreatitis55.
• 3TC + FTC. Con esta asociación se genera mayor resistencia y no se producen efectos sinérgicos49.
• El uso de EFV o NVP administrado con ATZ produce disminución de las concentraciones plasmáticas de
ATZ49.
• TDF+ ddI. Induce el aumento en las concentraciones de ddI, por lo que, en pacientes con más de 60 kg de peso, se recomienda usar una dosis de ddI en cápsulas de liberación prolongada de 250 mg una vez por día.

Para pacientes con menos de 60 kg de peso se recomienda el uso de cápsulas de liberación prolongada de ddI de 200 mg por día56.

• TDF disminuye las concentraciones plasmáticas de ATZ, sólo se recomienda administrar ATZ reforzado
con ritonavir, en conjunto con TDF.

• NVP o efavirenz disminuyen las concentraciones plasmáticas de ATZ, por lo que se recomienda no usarlos
juntos. Finalmente podemos decir que en los últimos años se han creado nuevas mezclas que pueden ser de utilidad en niños mayores como ABC + 3TC (Kivexa®), TDF + FTC + EFV (ATRIPLA®) y TDF + FTC (Truvada®).

Por otra parte, se están efectuando ensayos que permitan disminuir las dosis de efavirenz, AZT, 3TC y
LPV/r, sin alterar su eficacia y se está efectuando una serie de ensayos clínicos cuyo objetivo es demostrar si
dosis menores pueden ser tan eficaces como las dosis estándares, ya que al usar dosis menores manteniendo la eficacia se disminuyen los riesgos de toxicidad y los costos de los medicamentos. El estudio ENCORE verá eficacia de efavirenz 400 mg versus 600 mg. También hay ensayos destinados a disminuir la dosis de ritonavir como booster57.

Un análisis de la Escuela de Salud Pública de Boston demostró que si todas las dosis de medicamentos de
primera línea pudieran reducirse sin comprometer la eficacia, el ahorro permitiría triplicar el número de
pacientes que reciben tratamiento en países en vías de desarrollo y se podrían abaratar los costos de los
medicamentos entre 25 y 50% con esta disminución.

Se ha creado el concepto de “dosis fija combinada pediátrica” y en base a esto se han fabricado formulaciones en tabletas que permitan mejorar la adherencia, al disminuir el número de fármacos que se ingieren y espaciar las dosis en pediatría, tales como: AZT 60 mg + 3TC 30 mg + NVP 50 mg; AZT 60 mg + 3TC 30 mg; ABC 60 mg + 3TC 30 mg; ABC 60 mg; ddI EC 125 mg; ddI EC 250 mg.

Referencias

1.- Martin J, Brown C, Matthews-Davis M, Reardon J. Effects of antiviral nucleoside analogs on human DNA polymerases and mitochondrial DNA synthesis. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 2743-9.        [ Links ]

2.- Capparelli E, Mirochnick M, Dankner W, Blanchard S, Mofenson L, Mc Sherry G. Pharmacokinetics and tolerance of zidovudine in preterm infants. J Pediatr 2003; 142: 47-52.        [ Links ]

3.- Klein R, Struble K. New dosing recommendations Retrovir (zidovudine) syrup for HIV-infected infants. Office of Special Health Issues Food and Drug Administration. Division of Antiviral Drug Products Food and Drug Administration.        [ Links ]

4.- Balis F, Pizzo P, Murphy R, Eddy J, Jasosinski P, Falloon J, et al. The pharmacokinetics of zidovudine administered by continuous infusion in children. Ann Intern Med 1989; 110: 279-85.        [ Links ]

5.- Stevens R, Rodman J, Yong F, Carey V, Knupp G, Frenkel L. Effect of food and pharmacokinetic variability on didanosine systemic exposure in HIV-infected children. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 144 Study Team. AIDS Res Hum Retroviruses 2000; 16: 415-21.        [ Links ]

6.- McKinney R, Rodman J, Hu C, Britto P, Hughes M, Smith M, et al. Long-term safety and efficacy of a once-daily regimen of emtricitabine, didanosine, and efavirenz in HIV-infected, therapy-naive children and adolescents: Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol P1021. Pediatrics 2007; 120: e416-23.        [ Links ]

7.- King J, Nachman S, Yogev R, Hodge J, Aldrovandi G, Damli B, et al. Single-dose pharmacokinetics of enteric-coated didanosine in HIV-infected children. Antivir Ther 2002; 7: 267-70.        [ Links ]

8.- Bergshoeff A, Burger D, Verweij C, Farrely L, Flynn J, Le Prevost M, et al. Plasma pharmacokinetics of once- versus twice-daily lamivudine and abacavir: simplification of combination treatment in HIV-1-infected children (PENTA-13). Antivir Ther 2005; 10: 239-46.        [ Links ]

9.- Sáez-Llorens X, Nelson R, Emmanuel P, Wisnia A, Mitchell C, Church J. A randomized, double-blind study of triple nucleoside therapy of abacavir, lamivudine, and zidovudine versus lamivudine and zidovudine in previously treated human immunodeficiency virus type 1-infected children. The CNAA3006 Study Team. Pediatrics 2001; 107: E4.        [ Links ]

10.- Green H, Gibb DM, Walker AS, Pillay D, Butler K, Candeias F. Paediatric European Network for the Treatment of AIDS (PENTA) Lamivudine/abacavir maintains virological superiority over zidovudine /lamivudine and zidovudine/abacavir beyond 5 years in children. AIDS 2007; 21: 947-55.        [ Links ]

11.- Paediatric European Network for Treatment of AIDS (PENTA). Comparison of dual nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitor regimens with and without nelfinavir in children with HIV-1 who have not previously been treated: the PENTA 5 randomised trial. Lancet 2002; 359 (9308): 733-40.        [ Links ]

12.- Mallal S, Nolan D, Witt C, Masel G, Martin A, Moore C, et al. Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet 2002; 359 (9308): 727-32.        [ Links ]

13.- Mallal S, Phillips E, Carosi G, Molina J, Workman C, Tomazic J, et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med 2008; 358: 568-79.        [ Links ]

14.- Saag M, Balu R, Phillips E. High sensitivity of human leukocyte antigen-b*5701 as a marker for immunologically confirmed abacavir hypersensitivity in white and black patients. Clin Infect Dis 2008; 46: 1111-8.        [ Links ]

15.- Hoggard P, Kewn S, Barry M, Khoo S, Back D. Effects of drugs on 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrothymidine phosphorylation in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 1231-6.        [ Links ]

16.- Joly V, Flandre P, Meiffredy V, Leturque N, Harel M, Aboulker J, et al. Increased risk of lipoatrophy under stavudine in HIV-1-infected patients: results of a substudy from a comparative trial. AIDS 2002; 16: 2447-54.        [ Links ]

17.- Haugaard S, Andersen O, Pedersen S, Dela F, Richelsen B, Nielsen J, et al. Depleted skeletal muscle mitochondrial DNA, hyperlactatemia, and decreased oxidative capacity in HIV-infected patients on highly active antiretroviral therapy. J Med Virol 2005; 77: 29-38.        [ Links ]

18.- Rousseau F, Wakeford C, Mommeja-Marin H, Saune I, Moxham C, Harris J, et al. Prospective randomized trial of emtricitabine versus lamivudine short-term monotherapy in human immunodeficiency virus-infected patients. J Infect Dis 2003; 188: 1652-8.        [ Links ]

19.- Wang L, Wiznia A, Rathore M, Chittick G, Bakshi S, Emmanuel P, et al. Pharmacokinetics and safety of single oral doses of emtricitabine in human immunodeficiency virus-infected children. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 183-91.        [ Links ]

20.- Giacomet V, Mora S, Martelli L, Merlo M, Sciannamblo M, Viganò A. A 12-month treatment with tenofovir does not impair bone mineral accrual in HIV-infected children. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40: 448-50.        [ Links ]

21.- Papaleo A, Warszawski J, Salomon R, Jullien V, Veber F, Dechaux M, et al. Increased beta-2 microglobulinuria in human immunodeficiency virus-1-infected children and adolescents treated. Pediatr Infect Dis J 2007; 26: 949-51.        [ Links ]

22.- Bardsley-Elliot A, Perry C, Bardsley-Elliot A, Perry C. Nevirapine: a review of its use in the prevention and treatment of paediatric HIV infection. Paediatr Drugs 2000; 2: 373-407.        [ Links ]

23.- Baylor MS, Johann-Liang R. Hepatotoxicity associated with nevirapine use. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004; 35: 538-9.        [ Links ]

24.- Stern J, Robinson P, Love J, Lones S, Imperiale M, Mayers D. A comprehensive hepatic safety analysis of nevirapine in different populations of HIV infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr, 2003; 34 (Suppl 1): S21-33.        [ Links ]

25.- Battegay M, Arasteh K, Plettenberg A, Bogner J, Brockmeyer N. Assessment of the steady state PK parameters of two extended release (XR) nevirapine (NVP) tablets 400 mg and 300 mg QD compared with immediate release (IR) NVP tablets 200 mg BID I HIV-1 infected patients- The ERVIR study.12th European AIDS Conference. Cologne, Germany. November 11-14, 2009.        [ Links ]

26.- Podzamczer D, Olmo M, Sanz J. Safety of switching nevirapine twice daily to nevirapine once daily in virologically suppressed patients. J Acquir Immun Def Syndr 2009; 50: 390-6.        [ Links ]

27.- Gathe J, Bogner J, Santiago S, Horban A, Nelson M. Comparison of 48 week efficacy and safety of 400 mg OD nevirapine immediate release formulation (VIRAMUNE XR) versus 200 mg BID nevirapine immediate release formulation (VIRAMUNE IR) in combination with TRUVADA in antiretroviral naïve HIV-1 infected patients. XVIII International AIDS Conference 18-23 July 2010 Vienna. Abstract THL BB 202.        [ Links ]

28.- Treisman G, Kaplina A. Neurologic and psychiatric complications of antiretroviral agents. AIDS 2002; 16: 1201-15.        [ Links ]

29.- Mehta U, Maartens G. Is it safe to switch between efavirenz and nevirapine in the event of toxicity?. Lancet Infect Dis 2007; 7: 733-8.        [ Links ]

30.- Gatanaga H. Successful genotype-tailored treatment with small-dose efavirenz. AIDS. 2009; 23: 433.        [ Links ]

31.- Saitoh A, Hull A, Franklin P, Spector S. Myelomeningocele in an infant with intrauterine exposure to efavirenz. J Perinatol 2005; 25: 555-6.        [ Links ]

32.- Torti C, Maggiolo F, Patroni A, Suter F, Ladisa N, Paraninfo G. MASTER Cohort Exploratory analysis for the evaluation of lopinavir/ritonavir-versus efavirenz-based HAART regimens in antiretroviral-naive HIV-positive patients: results from the Italian MASTER Cohort. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 190-5.        [ Links ]

33.- Pulido F, Arribas J, Miró J, Costa M, González J, Rubio R. EfaVIP Cohort Study Group Clinical, virologic, and immunologic response to efavirenz-or protease inhibitor-based highly active antiretroviral therapy in a cohort of antiretroviral-naive patients with advanced HIV infection (EfaVIP 2 study).J Acquir Immun Defic Syndr 2004; 35: 343-50.        [ Links ]

34.- Starr S, Fletcher C, Spector S, Brundage R, Yong F, Douglas S, et al. Efavirenz liquid formulation in human immunodeficiency virus-infected children. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 659-63.        [ Links ]

35.- Eastone J, Dicker C. New-onset diabetes mellitus associated with use of protease inhibitor. Ann Intern Med 1997; 127 (100): 948.        [ Links ]

36.- Verweel G, Burger D, Sheehan N, Bergshoeff A, Warres A, van der Knaap L, et al. Plasma concentrations of the HIV-protease inhibitor lopinavir are suboptimal in children aged 2 years and below. Antivir Ther 2007; 12: 453-8.        [ Links ]

37.- Chadwick E, Capparelli E, Yogev R, Pinto J, Robbins B, Rodman JH, et al. P1030 team Pharmacokinetics, safety and efficacy of lopinavir/ritonavir in infants less than 6 months of age: 24 week results. AIDS 2008; 22: 249-55.        [ Links ]

38.- Bershoeff A, Fraaij P, Ndagijimana J, Verwell G, Hartwig N, Niehues T, et al. Increased dose of lopinavir/ritonavir induced drug-drug interaction in HIV-1 infected children. J Acquir Immun Defic Syndr 2005; 39: 63-8.        [ Links ]

39.- Jiménez J, Resino S, Martinez-Colom A, Bellon J, Muñoz-Fernandez M. Mutations at codons 54 and 82 of HIV protease predict virological response of HIV-infected children on salvage lopinavir/ritonavir therapy. J Chemotherapy 2005; 56: 1081-6.        [ Links ]

40.- Flexner C, Tierney C, Gross R. Comparison of once-daily versus twice-daily combination antiretroviral therapy in treatment-naive patients: results of AIDS clinical trials group (ACTG) A5073, a 48-week randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2010; 50: 1041-52.        [ Links ]

41.- Sáez-Llorens X, Violari A, Deetz C, Rode R, Gomez P, Hansdelman E, et al. Forty-eight-week evaluation of lopinavir/ritonavir, a new protease inhibitor, in human immunodeficiency virus-infected children. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: 216-24.        [ Links ]

42.- Fletcher CV, Brundage RC, Fenton T, Alvero CG, Powell C, Mofenson LM. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of efavirenz and nelfinavir in HIV-infected children participating in an area-under-the-curve controlled trial. Clin Pharmacol Ther 2008; 83: 300-6.        [ Links ]

43.- Smith D, Jeganathan S, Ray J. Atazanavir plasma concentrations vary significantly between patients and correlate with increased serum bilirrubin concentrations. HIV Clin Trials 2006; 7: 34-8.        [ Links ]

44.- Tomilo D, Smith P, Ogundele A, Difrancesco R, Berenson C, Eberhardt E. Inhibition of atazanavir oral absorption by lansoprazole gastric acid suppression in healthy volunteers. Pharmacother 2006; 26: 341-6.        [ Links ]

45.- Neely M, Kovacs A. Managing treatment-experienced pediatric and adolescent HIV patient: role of darunavir. Ther Clin Risk Manag 2009; 5: 595-615.        [ Links ]

46.- Palladino C, Briz V, Policarpo S N, Silveira L F, de José M I, González-Tomé M I, et al. Long-term efficacy and safety of fosamprenavir in human immunodeficiency virus-infected pediatric patients. Pediatr Infect Dis J 2010; 29: 563-6.        [ Links ]

47.- Croom K. Tipranavir: a ritonavir-boosted protease inhibitor. Drugs 2005; 65: 1669-77.        [ Links ]

48.- PENTA Steering Committee. Penta 2009 guidelines for the use of antiretroviral therapy in paediatric HIV infection. HIV Medicine (2009); 10: 591-613.        [ Links ]

49.- Working Group on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection. February 23, 2009; pp 1-139.        [ Links ]

50.- McKinney R, Rodman J, Hu C, Britto P, Hughes M, Smith M, et al. Long-term safety and efficacy of a once-daily regimen of emtricitabine, didanosine, and efavirenz in HIV-infected, therapy-naive children and adolescents: Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol P1021. Pediatrics 2007; 120: e416-23.        [ Links ]

51.- Gallant J, DeJesus E, Arribas J, Posniak A, Gazzard B, Campo R, Tenofovir DF. emtricitabine and efavirenz vs. zidovudine lamivudine and efavirenz for HIV. N Engl J Med 2006; 354: 251-60.        [ Links ]

52.- Van-Dyke R, Wang L, Williams P. Toxicities associated with dual nucleoside reverse-transcriptase inhibitor regimens in HIV infected children. J Infect Dis 2008; 198: 1599-608.        [ Links ]

53.- Pérez-Elias M, Moreno S, Gutierrez C, Lopez D, Abraira V, Moreno A, et al. High virological failure rate in HIV patients after switching to a regimen with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors plus tenofovir. AIDS 2005; 19: 695-8.        [ Links ]

54.- de Mendoza C, Ramos J, Ciria L, Fortuny C, García F, de José M, et al. Efficacy and safety of stavudine plus didanosine in asymptomatic HIV-infected children with plasma HIV RNA below 50,000 copies per milliliter. HIV Clin Trials 2002; 3: 9-16.        [ Links ]

55.- Pecora Fulco P, Kirian M. Effect of tenofovir on didanosine absorption in patients with HIV. Ann Pharmacother 2003; 37: 1325-8.        [ Links ]

56.- Murphy M, O' Hearn M, Chou S. Fatal lactic acidosis and acute renal failure after addition of tenofovir to an antiretroviral regimen containing didanosine. Clin Infect Dis 2003; 36: 1082-5.        [ Links ]

57.- Hill A, van der Lugt J, Boffito M. How much ritonavir is needed to boost protease inhibitors? Systematic review of 16 dose-ranging PK trials. 10th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, April 15-17, 2009, Amsterdam. Abstract O_07.        [ Links ]

Correspondencia a: Julia Villarroel B. julia.villarroel@vtr.net

Recibido: 30 de junio de 2010 Aceptado: 31 de agosto de 2010

Conflictos de interés: la autora declara no tenerlos.

Creative Commons License Todo el contenido de esta revista, excepto dónde está identificado, está bajo una Licencia Creative Commons