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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. vol.31 no.4 Santiago ago. 2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182014000400001 

Artículo Original

 

Vigilancia de laboratorio de enfermedad meningocóccica invasora en Chile, 2006-2012

Laboratory surveillance for invasive meningococcal disease in Chile, 2006-2012

 

Pamela Araya, Janepsy Díaz, Mabel Seoane, Jorge Fernández, Solana Terrazas, Andrea Canals, Alejandra Vaquero, Gisselle Barra, Juan C. Hormazábal, Paola Pidal y M. Teresa Valenzuela

Instituto de Salud Pública de Chile.
Departamento de Laboratorio Biomédico Nacional y de Referencia Sub-departamento de Enfermedades Infecciosas (PA, MS, JCH, PP).
Subdepartamento de Genética Molecular (JF, GB). Departamento de Asuntos Científicos (JD, ST, AC, AV). Dirección (MTV).

Este artículo se realizó con información recopilada por el Laboratorio Biomédico Nacional de Referencia del Instituto de Salud Pública de Chile, sin financiamiento externo.

Los autores de este artículo declaran no tener conflictos de interés.

Correspondencia a:


Background: Laboratory surveillance of Invasive Meningococcal Disease (IMD) is performed by the Institute of Public Health of Chile. It confirms identification, classifies in serogroups and analyzes the genetic profiles of Neisseria meningitidis isolates from laboratories throughout the country. Aim: To show the results of this surveillance from 2006 to 2012. Methods: A descriptive data analysis of the confirmed cases of IMD and serological characterization, susceptibility and genetic profiles of the isolates. The analysis was disaggregated by serogroup, age and region. Results: From 2006 to 2012, 486 isolates of N. meningitidis were confirmed. In 2011 a rise in IMD rates was observed due to an increase in W serogroup cases, mainly affecting children aged 5 years or less. Serogroup W became the most prevalent during 2012 (58.3%), replacing the historically prevalent serogroup B. Predominating strains belonged to ST-32 complex/ET-5 complex (40, 4% of strains) and ST-41/44 complex/ Lineage 3 (45, 9% of strains). Conclusions: Laboratory surveillance has allowed the early detection of increasing IMD caused by serogroup W, which is emergent in Chile. This information has reinforced the daily monitoring of new cases, in collaboration with all the clinical laboratories of the country.

Key words: Meningococcal invasive disease, surveillance, Neisseria meningitidis, Serogroup W.


Resumen

Introducción: La vigilancia de laboratorio de enfermedad meningocócica invasora (EMI) que realiza el Instituto de Salud Pública de Chile, confirma, seroagrupa y estudia el perfil genético de las cepas de Neisseria meningitidis provenientes de los laboratorios del país. Objetivo: En este artículo se muestra los resultados de esta vigilancia entre los años 2006 a 2012. Materiales y Métodos: Se realizó un análisis descriptivo de los casos confirmados de EMI, caracterización serológica, el análisis de susceptibilidad antimicrobiana y el estudio de subtipo genético de la cepa. El análisis se desagregó por serogrupo, edad y región. Resultados: En el período 2006-2012 fue confirmado un total de 486 cepas de N. meningitidis. A partir del año 2011 se observó un alza en la tasa de EMI dado por el número de casos del serogrupo W, afectando principalmente a niños bajo 5 años de edad. El W se transformó en el serogrupo prevalente el año 2012 (58,3%), desplazando al serogrupo B, el cual históricamente había sido prevalente. Predominaron principalmente las cepas pertenecientes al complejo clonal ST-32 complex/ET-5 complex (40,4% de las muestras) y el ST-41/44 complex/Lineage 3 (45,9% de las muestras). Conclusiones: El sistema de vigilancia de laboratorio ha permitido la identificación del serogrupo W, emergente en Chile. Esta información nos ha obligado a estar en permanente alerta y monitoreo de casos diarios, mediante la participación activa de todos los laboratorios clínicos del país.

Palabras clave: Enfermedad meningocóccica invasora, vigilancia, Neisseria meningitidis, meningococo serogrupo W.


 

Introducción

La enfermedad meningocóccica invasora (EMI) causada por Neisseria meningitidis continúa siendo un problema de salud pública de distribución mundial, debido a su potencial epidémico y su alta morbimortalidad a corto y largo plazo1-5. La EMI se presenta en la mayoría de los casos como meningitis o como meningococcemia. Es una enfermedad que puede dejar secuelas, alterando la calidad de vida de los que la padecen y tiene una letalidad de alrededor de 10%6.

Neisseria meningitidis es un diplococo gramnegativo, con 12 serogrupos identificados7. De ellos, A, B, C, Y, W y X son los más frecuentes y se han identificado en importantes brotes en los últimos años8. Los serogrupos B y C son los de mayor ocurrencia en el mundo, sobre todo en Europa y América. En África predomina el serogrupo A, pero también se han reportado brotes por los serogrupos W y X y en Asia predominan los serogrupos A y C9. En el último tiempo se ha observado un aumento en la incidencia del serogrupo Y en Estados Unidos de América (E.U.A.), Suecia e Israel10-12.

La presentación de esta enfermedad como endemia y como brotes ha permitido observar su comportamiento epidemiológico, así como ha motivado el desarrollo de nuevas tecnologías para la prevención, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad8,13. Se han descrito importantes brotes durante la Primera y Segunda Guerra Mundial8,14 y durante las peregrinaciones religiosas de musulmanes a la zona de La Meca15,16, las que causaron preocupación debido a que favorecieron la diseminación del brote a otras regiones, e incluso otros continentes, identificándose un aumento de casos por nuevos serogrupos en varios países. Así se dio explicación al cambio en la epidemiología en los brotes ocurridos en E.U.A., donde se presentaron casos de EMI por el serogrupo W en peregrinos que regresaron del Hajj en La Meca, Arabia Saudita15,17-21. Las causas de estas epidemias aún no han sido completamente definidas. Sin embargo, su rápida diseminación se ha asociado a factores como el hacinamiento22-24, el desplazamiento de poblaciones25, factores climáticos26 y la virulencia de las cepas circulantes27.

Durante los últimos años se ha observado un aumento de los casos de EMI causados por los serogrupos Y y W en varias regiones del mundo y en América Latina28,29.

En Chile, se ha mantenido una vigilancia del comportamiento de N. meningitidis desde 1976, donde se registraba un predominio endémico del serogrupo C (90% de los casos)30. Sin embargo, hacia 1990 se presentó un aumento en los casos por el serogrupo B, convirtiéndose en el responsable de cerca de 80% de los casos de EMI. Esta vigilancia permitió la detección de brotes y cambios de serogrupos causantes de EMI en la población, como por ejemplo lo sucedido en 1994 cuando la EMI por serogrupo C se consideró una enfermedad re-emergente en Chile31 y la detección de los brotes de los años 2000 y 2002, lo cual permitió la implementación temprana de una campaña de vacunación para su control32. La vigilancia universal e inmediata de la enfermedad meningocóccica se estableció en Chile el año 200433 y tiene como objetivo la detección temprana de aumento de casos y la toma precoz de medidas de control.

La vigilancia de laboratorio es parte de la vigilancia universal y se realiza en el Laboratorio Biomédico Nacional y de Referencia del Instituto de Salud Pública de Chile (ISP), encargado de la confirmación de las muestras de casos sospechosos provenientes desde los laboratorios clínicos públicos y privados del país. Una vez confirmadas como N. meningitidis, se realiza la seroagrupación, el estudio de susceptibilidad antimicrobiana y el estudio genético33. El objetivo de esta publicación es dar a conocer los resultados de la vigilancia de laboratorio desde el año 2006 a 2012 en Chile.

Materiales y Métodos

Se realizó un análisis descriptivo de los datos registrados por el Laboratorio Biomédico Nacional y de Referencia del ISP durante los años 2006 a 2012. Toda la información fue registrada en bases de datos, asegurando que cada cepa reportada perteneciera a un caso único. Se realizó un análisis descriptivo de los casos confirmados de enfermedad por N. meningitidis, los cuales se desagregaron por año, edad y región. Los análisis de resultados fueron procesados con el software estadístico Stata 11.0.

Vigilancia de laboratorio

Las cepas identificadas como N. meningitidis por los laboratorios clínicos públicos y privados del país son derivados al Laboratorio de Meningitis Bacteriana-Sección Bacteriología del ISP, donde se realiza la confirmación de este agente, la caracterización serológica y el análisis de susceptibilidad antimicrobiana según protocolos internacionales de vigilancia de laboratorio y de la Red SIREVA de la Organización Panamericana de la Salud3435. Se define caso confirmado de EMI como aquel en el cual se logra el aislamiento de N. meningitidis a partir del cultivo de líquido cefalorraquídeo (LCR), sangre u otro fluido o tejido de sitio estéril, o se confirma la presencia de N. meningitidis por técnicas de reacción de polimerasa en cadena (RPC) en tiempo real desde el LCR o plasma. Los casos sospechosos que tengan nexos epidemiológicos con casos confirmados, también se consideran casos confirmados36.

Susceptibilidad in vitro

Todas las cepas confirmadas son sometidas a análisis de susceptibilidad in vitro, para penicilina, ceftriaxona, cloranfericol, rifampicina y ciprofloxacina. Se determinó la concentración inhibitoria mínima (CIM) mediante el método de microdilución en caldo y epsilometría según los estándares del Clinical and Laboratory Standards Institute vigente (CLSI)37. En este informe se reportan las susceptibilidades obtenidas para las cepas confirmadas durante el período 2010-2012.

Análisis genético

El estudio del subtipo genético se realizó con electro-foresis en gel de campo pulsado (EGCP) para establecer relaciones filogenéticas38,39, y con secuenciamiento de multilocus (en inglés multilocus sequence typing-MLST) que permite identificar y diferenciar los distintos linajes genéticos que componen la estructura poblacional en una base de datos (http://pubmlst.org/). En N. meningitidis se analizan 7 locis: abcZ, adk, aroE, fumC, gdh, pdh y pgm40. Se caracterizó un total de 223 cepas correspondientes a los años 2010 a 2012.

Resultados

En el período 2006-2012 fue confirmado un total de 507 cepas de N. meningitidis en el ISP. Entre los años 2006 y 2010 se observó una disminución en el número de casos confirmados y en las tasas de EMI en la población (valor p para tendencia: 0,01). Sin embargo, esta tendencia se revertió a partir del año 2011, observándose un aumento significativo (valor p para tendencia: < 0,001) (Figura 1).

 

 

Figura 1. Número y tasas por 100.000 habitantes de casos confirmados de enfermedad invasora por Neisseria meningitidis, por año. Chile, 2006-2012.

 

Del total de casos confirmados durante este período, se obtuvo el dato de procedencia de 486 casos. El 52,1% provenían de la Región Metropolitana (RM) y le seguían en frecuencia las regiones del Bío-Bío y de Valparaíso con porcentajes de 11,9 y 10,3%, respectivamente. Durante el período, se observó una disminución de las tasas de EMI en la zona centro sur del país, la cual tuvo un leve aumento durante el 2012. Por otro lado, se observó un aumento de las tasas de EMI principalmente en la RM y en la zona centro norte (Figura 2). Sin embargo, al comparar los serogrupos de los casos confirmados por región, se observó que el aumento de la tasa de casos de EMI en la RM estuvo dado principalmente por el aumento del serogrupo W, mientras que en las zonas Centro Norte y Centro Sur, el aumento de los casos confirmados se debió al serogrupo B (Tabla 1).

 

 

Figura 2. Distribución regional de los casos confirmados de enfermedad invasora por Neisseria meningitidis en Chile, período 2006-2012.

 

Tabla 1. Frecuencia de casos de serogrupos B y W por zona, año 2012
 

 

El 50,9% de las cepas confirmadas de N. meningitidis en el período 2006-2012 correspondía a niños bajo 5 años de edad. En este grupo, las tasas fueron más altas que en el resto de la población durante todo el período, presentando un incremento a partir del año 2010. La distribución de las tasas de casos confirmados de N. meningitidis en los niños de 4 años o más fue similar en los distintos años del período, registrándose un aumento en la tasa el año 2012 (Figura 3).

 

 

Figura 3. Tasa específica por grupos de edad de casos confirmados de Neisseria meningitidis, por año.

 

Las tasas de incidencia de casos confirmados de N. meningitidis, reveló que el serogrupo B predominó en la población durante el período 2006-2012, aun registrándose un descenso significativo en las tasas durante el período (valor p para tendencia: < 0,001). A pesar del marcado descenso en la incidencia de casos confirmados de serogrupo B, se observó una pequeña alza en la tasa en año 2012. Por otro lado, el serogrupo W presentó una alza significativa en su tasa de incidencia anual a partir del año 2010 (valor p para tendencia: < 0,001), alcanzando a ser el serogrupo con mayor incidencia en la población durante el año 2012 (Figura 4).

 

 

Figura 4. Porcentaje de casos confirmados de Neisseria meningitidis, por serogrupo y por año.

 

El total de casos confirmados de N. meningitidis en el período 2010-2012 fue sometido a análisis de susceptibilidad in vitro. Todos los casos resultaron sensibles a ceftriaxona, cloranfenicol, rifampicina y ciprofloxacina. Se encontró un mayor porcentaje de casos de sensibilidad intermedia a penicilina en los años 2010 y 2011, lo cual se revirtió para el año 2012. Las cepas confirmadas como serogrupo W presentaron una mayor sensibilidad a penicilina (Tabla 2).

 

Tabla 2. Análisis de susceptibilidad del total cepas confirmadas de Neisseria meningitidis y de cepas confirmadas como serogrupo W, por año, 2010-2012
 

 

El análisis genético de las cepas serogrupo B reveló que éstas tenían una distribución heterogénea en las clasificaciones con EGCP, sin destacar algún grupo en particular. Sin embargo, al analizar los complejos clonales, predominaron principalmente las cepas pertenecientes al complejo clonal ST-32 complex/ET-5 complex (40,4% de las muestras) y el ST-41/44 complex/Lineage 3 (45,9% de las muestras).

Por otro lado, las cepas del serogrupo W revelaron un predominio del grupo Cl-Nm-Spe-031 con una marcada tendencia al aumento el año 2012. Este grupo pertenece al complejo clonal ST-11 complex/ET 37 complex, el que se identificó en 95,5% de las muestras analizadas (Tabla 3).

 

Tabla 3. Análisis genético de las cepas confirmadas de Neisseria meningitidis, 2010-2012

 

 

Discusión

El sistema de vigilancia de laboratorio de N. meningitidis que realiza el ISP de Chile, permitió una temprana detección del aumento de casos de EMI y de la emergencia del serogrupo W41. Al igual que otros países de América Latina, Chile ha presentado un aumento sostenido, tanto en los casos de EMI por W como en la letalidad de las EMI en los últimos tres años. En Brasil, Argentina y Uruguay se ha descrito un aumento de los casos por el serogrupo W a partir del año 200229. En Argentina se registró un incremento el año 200642, alcanzando a 49% de los casos de EMI en el año 2010 y el serogrupo aislado con mayor frecuencia el año 201143. Brasil ha presentado gran variabilidad en el serogrupo prevalente; sin embargo, también ha registrado un alza en los casos por el serogrupo W, alcanzando a 5,6% de los aislados analizados35.

El mayor aumento de las tasas de EMI se registró en la RM, lo cual podría estar explicado por la mayor densidad poblacional que presenta la región, con respecto a las otras regiones, facilitando la transmisión persona-persona del agente etiológico44. Por otro lado, Santiago, la capital de Chile y de la RM, es el punto de llegada y de salida de inmigrantes y turistas, posibilitando la importación de nuevos agentes infecciosos y su posterior transmisión, como sucedió con el virus influenza pandémico A (H1N1) en el año 200945,46. La segunda región que presentó aumento en sus tasas de EMI fue la Región de Valparaíso. No obstante de su importante actividad turística y portuaria, el aumento de casos de EMI por N. meningitidis se dio principalmente por el aumento de casos serogrupo B y no W, lo cual sugiere que este aumento de casos estaría dado por un fenómeno diferente al antes mencionado.

El mayor porcentaje de casos se presentó en niños bajo cinco años, principalmente en los lactantes menores de un año. La campaña de vacunación implementada por el Ministerio de Salud, ha logrado disminuir los casos de EMI por W a cero en lactantes entre 9 meses y 5 años de edad, vacunados hasta octubre de 201347,48. El aumento en el número de casos por W, ha llevado a que este serogrupo sea la causa más importante de EMI en Chile, desplazando al serogrupo B, tendencia que ha continuado durante el 201347,48. Esta evolución en la epidemiología de las EMI ha sido reportado en América Latina49, donde las principales cepas identificadas en los brotes de EMI han variado en el tiempo. Este cambio también se ha observado en África2, donde la vacunación contra N. meningitidis serogrupo A provocó un aumento de casos dado por el serogrupo W. Una situación similar ocurrió en China50, donde se reportó un brote por N. meningitidis serogrupo C, generando un cambio en la epidemiología del serogrupo y en la edad de los casos, porque afectó principalmente a adolescentes y adultos.

La sensibilidad in vitro intermedia a penicilina se ha identificado en Chile hace ya algunos años51-54. Aunque no se registró resistencia total a este antimicrobiano, se observó un aumento en la sensibilidad intermedia en el serogrupo B, no así en el serogrupo W. Este patrón de susceptibilidad se presenta en otros países de América Latina, donde predomina la sensibilidad total o intermedia a penicilina en las cepas analizadas y sensibilidad total a ciprofloxacina, rifampicina y cloranfenicol55-57.

El análisis genético de las cepas reveló que el complejo clonal ST-11 es el predominante en el serogrupo W, como ya se había reportado anteriormente58. Este complejo se relaciona con los clones identificados en la epidemia ocurrida durante la peregrinación a La Meca en los años 2000-2001, clon que se exportó a diferentes países59-61. Este clon también ha sido identificado como un clon hipervirulento, lo cual coincide con lo sucedido en Chile, donde los casos de EMI se han manifestado como cuadros graves, principalmente meningococcemias, y con una alta letalidad41,62.

La EMI por serogrupo W es una enfermedad nueva en Chile, la que ha ido en aumento, cambiando el escenario epidemiológico nacional. El sistema de notificación obligatoria inmediata ha permitido detectar tempranamente el incremento de casos de EMI y la vigilancia de laboratorio ha permitido la identificación del serogrupo W, emergente en Chile, facilitando la implementación temprana de medidas de prevención como la vacunación a niños entre 9 meses y cinco años y el adecuado control de posibles contactos de los casos confirmados. La información proporcionada por el sistema de vigilancia nos ha obligado a estar en permanente alerta y monitoreo de casos diarios, mediante la participación activa de todos los laboratorios clínicos del país, así como en la difusión de las medidas de prevención y control.

 

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Recibido: 10 de diciembre de 2013
Aceptado:
7 de abril de 2014

Correspondencia a: Janepsy Díaz Tito jdiaz@ispch.cl