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Revista chilena de infectología

Print version ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. vol.31 no.5 Santiago Oct. 2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182014000500002 

Antimicrobianos / Artículo Original

 

Formas lipídicas de anfotericina

Lipid formulations of amphotericin

 

Martha C. Botero, Marcela Puentes-Herrera y Jorge A. Cortés

Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, Colombia.
Facultad de Medicina Departamento de Medicina Interna (MCB, MPH). Grupo de Investigación en Enfermedades Infecciosas (JAC).

No hay conflictos de interés que declarar.

Este estudio no tuvo financiación directa.

Correspondencia a:


Amphotericin B deoxycholate use has increased during the past years in parallel with the increase in the number of immunosuppressed patients suffering invasive fungal infections. This drug is associated with a high rate of side effects, especially renal toxicity. Lipid formulations (liposomal, lipid complex, colloidal suspension and the Indian liposomal formulation) have been developed, which share the same antifungal spectrum but differ in efficacy and toxicity. A review of amphotericin lipid formulations is presented, focusing on differences in efficacy and, especially renal toxicity. The main problem for use of these formulations in Latin America is their highcost.

Key words: Amphotericin B, fungemia, drug toxicity, histoplasmosis, aspergillosis, candidemia, candidiasis, invasive, cryptococcosis, zygomycosis, leishmaniasis.


Resumen

Dado el aumento en el número de pacientes inmunosuprimidos en los últimos años, el uso de anfotericina B desoxicolato también se incrementó debido a una mayor incidencia de las infecciones fúngicas invasoras en esta población. Este medicamento tiene una alta frecuencia de efectos adversos, especialmente nefrotoxicidad. Se han desarrollado modificaciones de la presentación de anfotericina B con el desarrollo de formas lipídicas (liposomal, complejo lipídico, suspensión coloidal y fórmula liposomal procedente de la India) que tienen el mismo espectro y con variaciones en su efectividad y toxicidad. Se presenta una revisión de las formas lipídicas de anfotericina, sus diferencias en efectividad y, especialmente, nefrotoxicidad. El principal problema para su implementación en América Latina es el alto costo de estas presentaciones.

Palabras clave: Anfotericina B, fungemia, toxicidad de medicamentos, histoplasmosis, aspergilosis, candidemia, candidiasis invasora, criptococosis, zigomicosis, leishmaniasis.


 

Introducción

En los últimos años ha aumentado el número de personas con algún grado de inmunosupresión, como pacientes con infección por VIH/SIDA, receptores de trasplantes de órganos, enfermedades autoinmunes y usuarios de la unidad de cuidado intensivo (UCI). Esto, sumado al progreso de la medicina con quimioterapias más agresivas, el uso de corticosteroides y otros inmunosupresores de forma más frecuente, y el desarrollo y uso de antimicrobianos de amplio espectro, ha llevado a una mayor incidencia de enfermedades fúngicas sistémicas1.

Los patógenos más frecuentemente aislados incluyen Candida spp, Aspergillus spp, y zigomicetos. En los Estados Unidos de América (E.U.A.), la mayor prevalencia corresponde a Candida spp. y Aspergillus spp., con 42 y 29%, respectivamente. El 29% restante es encabezado por zigomicetos y especies de Fusarium. La incidencia de candidiasis invasora en esta población es de 72 a 228 por 1.000.000 de personas, con una mortalidad de 10 a 49%1. En América Latina se documentó una alta frecuencia en los hospitales, con una incidencia de 1,18 por 1.000 admisiones en un estudio multicéntrico latinoamericano2. Estudios en Brasil sugieren una frecuencia de candidemia en 32% de pacientes con malignidad hematológica y 68% de pacientes con tumores sólidos3. En un estudio llevado a cabo en un hospital universitario en Chile, se evaluaron pacientes en UCI y hubo una frecuencia de candidemia de 33,9%, candidiasis invasora diseminada de 41,5% y de candidiasis invasora local de 24,5%4. Entretanto, la micosis invasora por Aspergillus spp. presenta una incidencia de 12 a 34 por 1.000.000 de habitantes con una mortalidad superior a 85%1.

Anfotericina B

Existen tres grupos farmacológicos para el manejo de las infecciones fúngicas sistémicas: los polienos, los azoles y las equinocandinas. En el primer grupo encontramos a anfotericina B (AmB)1, considerada el estándar de oro como tratamiento antifúngico con base en su amplio espectro1,5,6, aunque su uso ha cambiado por la aparición de medicamentos igualmente efectivos y más seguros en diversos escenarios clínicos (candidiasis, aspergilosis, etc.). Su espectro microbiológico se anota en la Tabla 115,6.

 

Tabla 1. Espectro antimicótico de anfotericina B
 

 

En esencia, AmB es un producto natural originado de Streptomyces nodosus, que hace parte del grupo de macrólidos, caracterizado por un anillo macrocíclico de lactona. Posee un dominio hidrofóbico y uno hidrofílico lo cual le da su característica anfipática que le confiere baja solubilidad en soluciones acuosas a pH fisiológico. Esto determina que requiera la formación de un complejo con otro agente para su uso clínico, el desoxicolato sódico7.

Debido a su baja solubilidad en agua, la biodisponibilidad oral también es baja. Por esto se prefiere el uso de vías adicionales para la administración. Anfotericina B puede ser administrada por vía intravenosa, intratecal, intra-articular, intravesical, dentro de lesiones e infundido en sitios quirúrgicos8.

Mecanismo de acción

La molécula hidrofóbica de AmB se une a la molécula de ergosterol de la pared celular fúngica y juntas producen agregados que forman poros trans-membranas. Esto causa despolarización de la membrana con posterior incremento de la permeabilidad de membrana a protones y cationes monovalentes, y permite el paso de moléculas intracelulares al medio externo, ocasionando un desbalance osmótico y finalmente la muerte celular9.

Anfotericina B tiene también la capacidad de unirse a colesterol, aunque con menor afinidad, lo que se cree es responsable del mayor potencial tóxico. Sin embargo, es importante aclarar que la mayor afinidad por el ergosterol es lo que define la selectividad por agentes fúngicos7.

Debido a la alta frecuencia de toxicidad por el uso de AmB desoxicolato, se ha intentado disminuir su efecto sobre las células del hospedero, al combinarla en formas lipídicas.

Presentaciones lipídicas de anfotericina B

Existen cuatro formulaciones lipídicas. Si bien también son llamadas liposomales, realmente sólo dos de éstas lo son. La Tabla 2 muestra las diferencias entre las distintas presentaciones7,10-16.

 

Tabla 2. Diferencias entre las diferentes presentaciones de anfotericina B (AmB)
 

 

Anfotericina B liposomal

Su presentación es en polvo para reconstitución, se encuentra en el mercado bajo el nombre de AmBisome® (Gilead Sciences) y en Chile se consigue otra presentación de origen en India (Cipla). Son esferas de 50-100 μm de diámetro y están compuestas por fosfatidilcolina hidrogenada de soya, colesterol (25%), unidos estéricamente a diesteril fosfatidilglicerol (DSPG por sus siglas en inglés) y AmB (en una relación nueve moléculas de lípidos y una de anfotericina, 5%). De manera similar a la AmB desoxicolato, crea un poro a través de la membrana fúngica; sin embargo, cada molécula de AmB dentro del liposoma está formando un complejo con DSPG y el colesterol. Su mayor tamaño le permite escapar del aclaramiento inicial del retículo endoplasmático sarcoplásmico. Una vez captado por el retículo endoplasmático sarcoplásmico, las concentraciones en hígado y bazo aumentan conforme disminuyen a nivel plasmático. De esta manera, se garantiza que no haya residuos de AmB liposomal en sangre10. Es la forma que logra las mayores concentraciones séricas.

Complejo lipídico de anfotericina B

Se encuentra en el mercado bajo el nombre de Abelcet® (Enzo Pharmaceuticals). Es una suspensión estéril para infusión intravenosa, de color opaco, compuesta de AmB unida a dos fosfolípidos en una relación molar de 1:1, la dimiristiril fosfatidil colina y el DMPG. Los lípidos se encuentran en una relación molar entre ellos de 7:3. La concentración de anfotericina dentro del complejo es de 33%, su pH varía entre 5 y 7. Su estructura tiene forma de espiral y tiene un diámetro de 2 a 5 μm en promedio17.

A pesar de poseer mayor contenido de AmB, el tamaño más grande de las partículas condiciona que la toxicidad aguda sea menor. Al igual que la presentación como suspensión coloidal, es rápidamente aclarado del torrente sanguíneo y tomado por el tejido reticuloendotelial. Su pico en plasma no sobrepasa los 5 ug/ml a dosis terapéuticas, comparado con AmB liposomal que a dosis similares produce picos hasta 25 a 500 veces mayores sin producir mayor toxicidad. La dosis utilizada es de 5 mg/ kg en infusión con dextrosa; 20 mL corresponden a 100 mg de anfotericina17. Los estudios muestran menor nefrotoxicidad que AmB desoxicolato, pero mayor que AmB liposomal (ver más adelante). Esta forma de anfotericina no está disponible en Chile.

Suspensión coloidal de AmB

Se conoce bajo el nombre de Amphocil® (Cambridge Laboratories) y Amphotec® (Ben Venue Laboratories). En Chile se consigue Amphotec®, producido por Alza Corporation (California). Es un polvo liofilizado, estéril, para infusión intravenosa. Está compuesto por AmB asociada a colesteril sulfato de sodio en una relación 1:1. Su presentación es de 50 mg de anfotericina en 10 mL o 100 mg de anfotericina en 20 mL. Al ser reconstituido se forma la suspensión coloidal con partículas microscópicas en forma de disco, las cuales no interactúan con el plasma, proteínas o eritrocitos. Su unión a lipoproteínas es menor a 10%16.

Después de la infusión, el aclaramiento por parte del retículo sarcoplásmico es rápido, permitiendo que se retenga en el hígado, por lo menos el 75%, después de las primeras 24 h de su administración; las concentraciones séricas son menores comparadas con AmB desoxicolato. Su toxicidad aguda en ratas es comparable con la que produce la presentación como complejo lipídico11.

Anfotericina B liposomal de la India

Se encuentra en el mercado bajo el nombre de Fungisome® (Lifecare Innovations). Se encuentra en presentaciones como viales de 10 mg, 25 mg y 50 mg. Son liposomas unilamelares pequeños, compuestos por fosfatidilcolina, dipalmitoil fosfatidiletanolamina y colesterol. Fue diseñada en búsqueda de la disminución de la toxicidad aguda y la nefrotoxicidad. Funciona de manera similar a AmB liposomal. Los estudios reportan que se une a lipoproteínas plasmáticas, lo que permite una eliminación bifásica en plasma y mayor duración del fármaco en éste. Su vida media es de 24 a 48 h12.

El estudio post-mercadeo, retrospectivo, desarrollado por Sanath y cols., de seguridad, tolerabilidad y eficacia del fármaco mostraron una tasa de respuesta exitosa de 91% con respuesta completa en 73,6% de los casos y respuesta parcial en 17,5% de los casos, a dosis de 1 mg/ kg/día; dosis que es sub-terapéutica para otras preparaciones lipídicas. En cuanto a los efectos adversos, los clasifican en leves, moderados y graves, con frecuencias de 36, 10 y 1,8%, respectivamente13. Sin embargo, no ilustra en valores los cambios en la creatininemia, no es de asignación aleatoria y tiene una pobre estandarización, limitantes importantes para su validez externa; se requieren más estudios que evalúen la efectividad de esta AmB y su toxicidad.

Las diferencias de las presentaciones de anfotericinas están consignadas en la Tabla 210,12,14,17. En general, las concentraciones séricas y tisulares de AmB liposomal son mayores. En el hígado, médula ósea y pulmón se observan altas concentraciones del complejo lipídico.

Efectos adversos

Toxicidad aguda

La toxicidad aguda está relacionada principalmente a la infusión y se da como resultado de la producción de citoquinas pro-inflamatorias. Se presenta por lo menos en la mitad de los pacientes. Los síntomas principales son náuseas, vómitos, escalofríos, fiebre, alteraciones en la presión arterial e hipoxia. Otro efecto adverso importante es la hipercalemia secundaria a pérdida citoplasmática de potasio, lo que aumenta el riesgo de arritmias cardíacas. La hipercalemia se produce en relación a la lesión de la membrana. Esta lesión, medida en ensayos de hemólisis in vitro, es más frecuente con la formulación de dispersión coloidal, seguida de aquella en complejo lipídico. Se requieren concentraciones 1.000 veces mayores de AmB liposomal para producir el mismo nivel de daño celular18. También puede producir cardiotoxicidad con dosis superiores al rango terapéutico, que se manifiesta como arritmias ventriculares y bradicardia, lo cual se ha observado incluso con AmB liposomal19,20. Un estudio en infusión continua de al menos una hora en pacientes con función renal mayor a 25 ml por min, muestra que la frecuencia de este efecto adverso es muy baja21. En pacientes con alteraciones cardíacas previas y niños, la hipercalemia puede presentarse incluso a dosis terapéuticas. La AmB administrada de forma endovenosa también tiene potencial neurotóxico y se asocia con confusión, incoherencia, delirium, obnubilación, comportamientos psicóticos y convulsiones, además de otros menos frecuentes8.

Toxicidad crónica

Al inicio del manejo con AmB, por efecto de vasoconstricción de la arteriola aferente, se incrementa la creatininemia, incluso hasta el doble, en 40 a 60% de los pacientes, y en 80% aumenta por debajo de este valor. Esta vasoconstricción está mediada por el mecanismo de retroalimentación del túbulo distal secundario a un incremento en la liberación de solutos. Además, se cree que produce daño directo a las arteriolas aferentes, tejido renal y túbulo distal. Las manifestaciones clínicas de nefrotoxicidad incluyen pérdida de potasio y magnesio urinario, hipocalemia, hipomagnesemia, acidemia metabólica, diabetes insípida e insuficiencia renal8. La nefrotoxicidad de AmB se observa con mayor frecuencia en pacientes que tienen otros factores de riesgo para ella22 (Tabla 3). Un estudio en Chile, en un hospital universitario, mostró que una cuarta parte de los pacientes tenía fiebre y cerca de 10% tenían toxicidad renal a pesar de una alta frecuencia de infusión continua23. Un estudio retrospectivo de la experiencia en la vida real en Curitiba, en Brasil, mostró una altísima tasa de falla renal (superior a 50%), sin identificación de otros factores de riesgo24. Es importante mencionar que este estudio utilizó criterios más estandarizados de falla renal aguda (conocidos como Acute Kidney Injury Network o AKIN, por sus siglas), más sensibles que otros criterios previamente utilizados.

 

Tabla 3. Factores de riesgo de nefrotoxicidad
 

 

La Tabla 4 muestra la frecuencia de nefrotoxicidad en estudios clínicos que han utilizado alguna forma de AmB junto con las definiciones utilizadas25-33. Esto es especialmente importante, ya que dichas definiciones han cambiado en el tiempo y la mayoría de estos artículos no utiliza la definición moderna de falla renal22.

 

Tabla 4. Nefrotoxicidad de las anfotericinas en estudios clínicos
 

 

Anfotericina B liposomal produce menor frecuencia de nefrotoxicidad. Esta diferencia se debe a la formación de un complejo molecular estabilizado por la interacción del grupo amino de AmB y el grupo fosfato del DSPG. Este complejo está respaldado por la interacción de los residuos esteres del DSPG y la porción del polieno del medicamento14. Todo lo anterior asegura que la disociación del complejo molecular sea menor a 1% al estar en contacto con el eritrocito, condicionando que el tamaño de AmB liposomal sea demasiado grande como para atravesar la barrera glomerular y que su aclaramiento renal en humanos sea 14 veces menor. Sólo la AmB liposomal disociada es capaz de eliminarse por vía renal.

Otras toxicidades

Anfotericina B produce supresión directa de la eritropoyesis con consecuente anemia y, en algunos casos, trombocitopenia. También se han reportado casos de hiperbilirrubinemia sin un patrón definido, lo que conlleva a la monitorización de valores de bilirrubinemia y función hepática8.

Escenarios de uso de las presentaciones lipídicas de anfotericina

Candidemia

Según documentó Kuse y cols., la eficacia de AmB liposomal en candidemia fue de 69,6% con una persistencia de 9% al completar tratamiento y con una mortalidad de 17% durante el tratamiento y de 40% a doce semanas de seguimiento27. Este fue un estudio con asignación aleatoria, controlado, comparando AmB liposomal y micafungina, con un análisis por protocolo. No hubo diferencias significativas en eficacia y mortalidad con el comparador. Los parámetros anteriores demuestran por qué el uso de la AmB liposomal es una buena alternativa de tratamiento; sin embargo, la frecuencia de efectos adversos y los costos asociados con el uso de AmB liposomal, lo ubicarían como una tercera alternativa detrás de las equinocandinas y los azoles.

Neutropenia febril

También se ha utilizado AmB liposomal en el escenario de neutropenia febril, donde los microorganismos más frecuentemente identificados son Candida y Aspergillus. En este escenario, un estudio clínico con asignación aleatoria, comparó AmB liposomal con AmB desoxicolato con tasas de éxito de 50,1 y 49,4%, respectivamente28. Si bien la respuesta es similar, se debe resaltar la diferencia entre ambas presentaciones como causantes de nefrotoxicidad, con una diferencia de 20% a favor de la presentación liposomal, cuando se considera falla renal una elevación de la creatininemia superior a 1,5 mg/dL.

Aspergilosis invasora

El tratamiento de aspergilosis invasora consta de una fase de inducción donde la administración es por vía endovenosa, y de una fase de consolidación, por vía oral. El medicamento de elección para ambas fases es voriconazol34,35. Voriconazol ha mostrado una eficacia superior a AmB con tasas de respuesta al final del tratamiento de 71 y 58%, respectivamente. Los pacientes tratados con AmB experimentan, adicionalmente, tasas de toxicidad aguda y nefrotoxicidad superiores a voriconazol36.

Con el desarrollo de las formas lipídicas de AmB que han mostrado disminución en la toxicidad que su predecesora presenta, también se ha estudiado la respuesta de pacientes con aspergilosis invasora a AmB liposomal. Inicialmente se comparó AmB desoxicolato y AmB liposomal como tratamiento de primera línea en pacientes con sospecha o confirmación de aspergilosis pulmonar, ambas a las dosis terapéuticas descritas. Las tasas de respuesta fueron de 29 y 52%, respectivamente37. También se ha estudiado la respuesta de pacientes con aspergilosis invasora pulmonar a AmB liposomal en diferentes dosis. En este estudio, los pacientes a los cuales se les administró AmB liposomal en dosis de 1 mg/kg/día respondieron en 64%, mientras que los pacientes que recibieron 4 mg/kg/ día respondieron al tratamiento en 48%38. Esto concuerda con los hallazgos en el ensayo clínico con asignación aleatoria AmBiload donde se comparó la respuesta de pacientes con aspergilosis invasora a AmB liposomal en dosis de 10 mg/kg/día y dosis estándar. Los pacientes respondieron en mayor porcentaje a la dosis usual (50%) frente a los que recibieron dosis altas (46%). La tasa de supervivencia al final de estudio también fue superior para el grupo de dosis estándar frente al grupo de dosis altas (93 y 88%, respectivamente). Teniendo en cuenta que los pacientes que recibieron dosis de 10 mg/kg/día presentaron más toxicidad aguda y nefrotoxicidad, la recomendación es el uso de dosis estándar39.

Un estudio con asignación aleatoria comparó la eficacia de AmB desoxicolato y la suspensión coloidal en pacientes inmunocomprometidos, con aspergilosis invasora40. Las tasas de eficacia clínica fueron similares (51 vs 52%), al igual que la mortalidad, pero la toxicidad renal fue de 25% con la suspensión coloidal y de 49% con AmB desoxicolato.

El uso de AmB liposomal en pacientes con aspergilosis invasora se podría considerar en pacientes con interacciones importantes entre los medicamentos, pacientes que no responden a voriconazol o que son intolerantes a azoles y aquellos con falla hepática grave.

Por otro lado, la combinación de AmB con otros antifúngicos parece ser otra alternativa para el manejo de aspergilosis invasora. En el ensayo clínico con asignación aleatoria Combistrat, se comparó AmB liposomal en altas dosis con la combinación de caspofungina más AmB liposomal en dosis estándar. La respuesta a la terapia combinada fue superior que la respuesta a la monoterapia (67 y 27%, respectivamente)41. Sin embargo, se requiere de mayor exploración en terapias combinada con AmB liposomal.

Histoplasmosis

Clásicamente, el tratamiento de primera línea para histoplasmosis diseminada ha sido los polienos e itraconazol en algunos casos42.

Sin embargo, AmB liposomal ha demostrado su efectividad como manejo de primera línea, especialmente en pacientes con infección por VIH/SIDA. Un estudio que incluyó información clínica y microbiológica de dos estudios con asignación aleatoria comparó itraconazol y AmB liposomal (dosis de 3 mg/kg/día) en pacientes con SIDA cursando con un primer episodio de histoplasmosis adquirida; en él se observó respuestas de 85 y 86%, respectivamente. A pesar de respuestas similares, AmB liposomal logró un mayor aclaramiento del hongo con concentraciones de antígeno menores y una negativización en los hemocultivos más rápida: a las dos semanas en 85% de los pacientes frente a sólo 53% de los pacientes con itraconazol43.

También se ha comparado la eficacia de AmB liposomal frente a AmB desoxicolato como terapia de primera línea en pacientes seopositivos para VIH en un estudio con asignación aleatoria44. En la fase de dos semanas de inducción, el grupo tratado con AmB liposomal mostró una mayor respuesta frente a AmB desoxicolato, con tasas de 88 y 64%, respectivamente. Adicionalmente, el grupo tratado con AmB liposomal mostró menores tasas de mortalidad, efectos adversos secundarios a la infusión y nefrotoxicidad. Sin embargo, este es un estudio pequeño y no se ha reproducido estos hallazgos por otros investigadores. Las respuestas y efectos adversos en general, fueron similares en las diez semanas siguientes de consolidación44. Esta información sugiere que AmB liposomal sería de primera elección en pacientes con infección por VIH y una alternativa en pacientes sin esta infección.

Zigomicosis

El tratamiento de elección para zigomicosis ha sido AmB desoxicolato y con el advenimiento de las formas lipídicas, éstas han tomado el protagonismo. Hay múltiples estudios comparando ambas presentaciones de AmB.

En pacientes con malignidades hematológicas, a dosis estándares, AmB liposomal mostró una respuesta superior (58%) frente a AmB desoxicolato que presentó una respuesta de 23%45. Vale la pena mencionar que éste fue un estudio retrospectivo, sin asignación aleatoria, donde el beneficio del uso de AmB liposomal se mantuvo al utilizar modelos multivariados para ajustar los resultados.

Además de la respuesta a AmB liposomal, también se ha estudiado la respuesta de pacientes con zigomicosis a otras formas lipídicas de AmB. En una serie de casos, se evaluó la eficacia de AmB de dispersión coloidal como segunda línea de tratamiento en este grupo. Las tasas de respuesta fueron de 60%46.

A pesar de que se ha investigado el posaconazol como posible alternativa de primera línea, no ha sido posible compararlo con AmBs porque su presentación oral lo limita (actualmente se realizan estudios con presentaciones endovenosas). Sin embargo, cabe destacar que a pesar de su alto potencial de interacciones medicamentosas, ha mostrado una eficacia comparable con AmB desoxicolato y AmB liposomal. Series de casos en las que se ha usado como segunda línea en pacientes que no han tolerado o no han respondido a otros antifúngicos, reportan tasas de respuesta de 60 a 79%47,48.

Por lo pronto, las formas lipídicas de AmB continúan como esquema de primera línea de zigomicosis en pacientes con alto riesgo de nefrotoxicidad; sin embargo, sobre su beneficio en pacientes sin este factor de riesgo no hay evidencia que permita definirlo. Aún queda la pregunta de si la eficacia de AmB liposomal aumenta si se administran dosis mayores sin aumentar los efectos tóxicos. El estudio prospectivo Ambizygo se encuentra en desarrollo en búsqueda de una respuesta a este interrogante.

Criptococosis

Anfotericina B, en combinación con flucitosina, es el medicamento de elección para el tratamiento de la criptococosis49,50. La resistencia a antimicóticos ha sido un problema importante. Un estudio realizado en Brasil recuperó en ocho casos Cryptococcus gatti y en 176 casos C. neoformans. De los casos considerados como intrahospitalarios, 10,5% fueron resistentes a AmB; mientras que de 81 aislados adquiridos en la comunidad, 6,2% fueron resistentes a fluconazol. En los ocho casos causados por C. gatti no se encontró resistencia a AmB51. Otros estudios han demostrado el aumento de la resistencia de estos microorganismos a fluconazol, demostrando incluso resistencias de 100% a este medicamento52.

La resistencia a AmB encontrada en Brasil es concordante con el estudio realizado por Pfaller y cols., quienes encontraron una resistencia de 8% a AmB desoxicolato53. En general, las tasas de resistencia a AmB han sido bajas, incluso en pacientes adultos inmunocomprometidos, en los que se demostró una resistencia < 1%54,55. En Colombia, según la encuesta nacional de criptococosis, la mayoría de los casos son presentados en pacientes con infección por VIH/SIDA (83,5%) de los cuales se desarrollan en hombres 76,6%. La especie prevalente es C. neoformans (96,6%), con resistencia de 18% a fluconazol. El 30% presentó una respuesta dosis dependiente56. De acuerdo al estudio de vigilancia Artemis, un escenario similar se ha observado en América Latina donde las tasas de resistencia encontradas para C. neoformans frente a fluconazol en la región fueron de 13,6% en el período entre 1997 y 200757.

Es clara la prevalencia de esta infección entre pacientes inmunocomprometidos como también lo es el aumento de la resistencia de estos microorganismos a fluconazol, lo cual se puede explicar por su uso continuo como profilaxis. Con base en lo anterior, se ha considerado que AmB desoxicolato debe ser la primera línea de tratamiento debido a su efectividad y baja resistencia; sin embargo, la toxicidad aguda y crónica asociada a ésta ha llevado a contemplar las formas lipídicas como una mejor opción de manejo.

Un estudio no aleatorio en pacientes receptores de trasplantes de órganos sólidos, con criptococosis en el sistema nervioso central, mostró una disminución en la mortalidad al emplear formas lipídicas de anfotericina comparados con los pacientes tratados con AmB desoxicolato con tasas de mortalidad de 10,9 y 40%, respectivamente58.

Un estudio aleatorio, pequeño, comparó AmB liposomal con AmB desoxicolato. El estudio mostró una mayor erradicación microbiológica mediante el uso de AmB liposomal en la inducción59.

Las principales ventajas de la forma liposomal sobre las demás formas lipídicas son la regulación negativa en la expresión genética de citoquinas pro-inflamatorias, lo que lleva a un menor daño tisular; la mejor distribución del medicamento con menor afinidad por celular mamíferas y la baja nefrotoxicidad60. Todo lo anterior, lleva a la conclusión de que AmB liposomal puede ser una opción para el tratamiento de la criptococosis y podría ser manejada como primera línea en pacientes con alto riesgo de nefrotoxicidad.

Leishmaniasis

La incidencia de leishmaniasis ha sido altamente estudiada y es de gran importancia en América Latina. La incidencia mundial de leishmaniasis visceral es de 58.227 casos de los cuales 3.668 casos (6,2%) se presentan en América, la segunda incidencia más alta en el mundo. Dentro de esta región, el primer lugar en incidencia lo ocupa Brasil con 3.481 casos seguido por Colombia. Por su parte, la leishmaniasis cutánea representa 214.036 casos mundiales, de los cuales la región de América aportó 66.941 casos (31,3%). Dentro de esta región, el primer lugar lo ocupa nuevamente Brasil con 26.008 casos seguido por Colombia con 17.420 casos61.

La primera línea de tratamiento es bien conocida y la representa los antimonios pentavalentes. En los últimos años, se ha notado un aumento en la resistencia y; una baja adherencia y tolerancia por la alta toxicidad y co-morbilidad a este medicamento. Por esto se han buscado alternativas terapéuticas.

El parásito requiere de la interacción con el colesterol de la membrana del macrófago para ingresar a éste. Al crear depleción e, incluso, secuestro del colesterol, se evita un número mayor de amastigotes intracelulares62. Con base en esto y en el conocimiento de la estructura del parásito con alto contenido de ergosterol, se propuso a AmB como segunda línea de manejo y, dentro de éstas, las formas lipídicas, teniendo en cuenta su capacidad para producir menor nefrotoxicidad63, y la alta tasa de respuesta que se encuentra alrededor de 97% de los casos, sin haberse reportado resistencia64.

Dentro de las formas lipídicas se prefiere AmB liposomal, ya que muestra una mayor efectividad, un aumento en su biodisponibilidad y disminución clara de los efectos adversos65. El uso de AmB liposomal estaría reservado a los pacientes con leishmaniasis visceral, diseminada y muco-cutánea que ha fallado al tratamiento previo con antimoniales. Existe limitada información con las diferentes formas de AmB66, aunque un estudio español mostró que en pacientes con infección por VIH, AmB en complejo lipídico disminuye la frecuencia de recaída al ser administrada como profilaxis secundaria67.

Conclusiones

Anfotericina B es un antimicótico de primera línea para el manejo de las zigomicosis, histoplasmosis y criptococosis; es una alternativa para pacientes con fallo terapéutico e infecciones por Candida spp. o Aspergillus spp. Anfotericina en presentación liposomal pueden contribuir a una menor toxicidad, especialmente sobre el riñón. Aunque en países como E.U.A., el uso de AmB desoxicolato ha quedado prácticamente proscrito por su perfil de efectos adversos, es un medicamento muy económico (probablemente menos de $50 dólares por día) y de mayor uso que otros antimicóticos2. Entonces, ¿cuál podría ser el escenario de uso en la práctica en nuestra región? Probablemente sea posible iniciar AmB desoxicolato en los pacientes con indicación para su uso, maximizando las estrategias de prevención de la toxicidad aguda y la nefrotoxicidad. En aquellos en los que, a pesar de estas estrategias se presente la falla renal, o en aquellos con varios factores de riesgo (más de dos) o en los cuales se desea preservar la función renal (por ej. los pacientes receptores de trasplante renal o de otros órganos sólidos), podría utilizarse anfotericinas en presentaciones lipídicas, de acuerdo con la indicación y la disponibilidad en cada país22. Vale la pena mencionar que hay información limitada de efectividad para las formas de complejo lipídico y dispersión coloidal, así como para la anfotericina liposomal procedente de la India. Es posible, que cada país tenga que hacer una evaluación de costo-efectividad local para determinar en qué ocasiones puede ser costo-efectiva o se tenga la disponibilidad económica para hacer dicho pago.

Agradecimiento. A Anita Montañez por su apoyo administrativo.

 

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Recibido: 29 de agosto de 2013
Aceptado:
2 de julio de 2014

Correspondencia a: Jorge A. Cortés Luna. jacortesl@unal.edu.co

 

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