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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. vol.31 no.6 Santiago dic. 2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182014000600014 

Experiencia Clínica

 

Enfermedades invasoras por Streptococcus pyogenes 2005-2013. Hospital Pediátrico del Centro Hospitalario Pereira Rossell, Uruguay

Invasive Streptococcus pyogenes diseases 2005-2013. Pediatric Hospital Pereira Rossell Uruguay

 

Alejandra Vomero, Gabriela García, Soledad Pandolfo, Carlos Zunino, María Ambrosoni, Gabriela Algorta y M. Catalina Pírez

Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.
Facultad de Medicina, Departamento de Pediatría.
Hospital Pediátrico. Centro Hospitalario Pereira Rossell (HP-CHPR) - ASSE. Montevideo, Uruguay.
Laboratorio de Microbiología, Laboratorio Central HP-CHPR- ASSE. Departamento de Laboratorios del Ministerio de Salud Pública (DLSP)


Introduction: Streptococcus pyogenes infection causes a wide spectrum of clinical manifestations. Invasive disease (ID) is defined by the isolation of the microorganism from sterile sites. Objective: To analyze the clinical, epidemiological and molecular characteristics of ID by S.pyogenes in children hospitalized at Pediatric Hospital Pereira Rossell, from January 2005 to January 2013. Materials and Methods: A descriptive retrospective study was done in cases with isolation of S.pyogenes from sterile sites. Epidemiological variables, disease characteristics, laboratory parameters, treatment regimen received, hospitalization days and clinical outcome were analyzed. The presence of 4 genes encoding for virulence factors and chromosome profile studied by pulsed-field electrophoresis were done in the isolated strains. Results: A total of 42 cases (rate: 4.6 out of 10,000 admissions) were detected, from which 32 were analyzed. Average age was 44.7 months (14/32 < 2 years of age). In 5 cases, the portal of entry was identified. Clinical presentations were: osteoarticular infections (n = 15), shock (n = 6), skin and soft-tissue infections (n = 5), pneumonia (n = 3) and bacteremias (n = 3). Twenty cases required surgical procedures and 13 required intensive care admission. Average hospital stay was 17 days and one patient died. Molecular studies were performed in five strains; 4 different toxin profiles and pulsotypes were identified. Discussion: The incidence of ID at our hospital is similar to other series in the region. A better knowledge of clinical presentation and its relation with molecular characteristics represents a challenge.

Key words: Streptococcus pyogenes, invasive disease, emm type.


Resumen

Introducción: Streptococcus pyogenes, produce diversas manifestaciones clínicas. La enfermedad invasora (EI) se define por el aislamiento del microorganismo en sitios estériles. Objetivo: Analizar características clínico-epidemiológicas y moleculares de EI por S. pyogenes en niños hospitalizados en el HP-CHPR (1/1/05-31/1/13). Materiales y Métodos: Estudio descriptivo, retrospectivo, de casos con aislamiento de S. pyogenes de sitios estériles. Se analizaron variables epidemiológicas, características de la enfermedad, laboratorio, tratamientos, días de hospitalización y evolución. Se estudió la presencia de cuatro genes que codifican factores de virulencia y perfiles cromosómicos resueltos por electroforesis en campos pulsados. Resultados: Se detectó un total de 42 casos (tasa 4,6 cada 10.000 admisiones), se analizaron todas las variables en 32. Mediana de edad 44,7 meses (14 < 2 años). En cinco se identificó puerta de entrada. Formas de presentación: infección osteo-articular (n: 15), shock (n: 6), infección de piel y tejidos blandos (n: 5), neumonía (n: 3) y bacteriemia (n: 3). Veinte requirieron procedimientos quirúrgicos y 13 de cuidado intensivo. La media de estadía hospitalaria fue de 17 días. Hubo un fallecimiento. Se realizó estudios moleculares en cinco cepas, identificándose cuatro perfiles de toxinas y pulsotipos diferentes. Discusión: La incidencia de EI en nuestra institución coincide con otras series en la región. Profundizar el conocimiento de la presentación clínica y su relación con las características moleculares es un desafío.

Palabras clave: Streptococcus pyogenes, enfermedades invasoras, tipo emm.


 

Introducción

Streptococcus pyogenes es una cocácea grampositiva que produce un amplio espectro de patologías desde leves como faringitis hasta presentaciones clínicas muy graves que pueden provocar la muerte. Las enfermedades invasoras (EI) son definidas por el aislamiento del microorganismo en sitios normalmente estériles1. En este grupo de EI se incluyen tres síndromes que pueden superponerse clínicamente: síndrome de shock tóxico (SST), fascitis necrosante, y enfermedades invasoras no asociadas a las anteriores: bacteriemia, neumonía, osteomielitis, celulitis necrosante y artritis séptica. Las EI requieren un diagnóstico y tratamiento precoz ya que producen alta morbi-mortalidad2.

Streptococcus pyogenes posee diversos factores de virulencia, entre ellos su cápsula de ácido hialúronico, el factor de opacidad del suero, la proteína F, la peptidasa C5a, las hemolisinas O y S, SpeB (exotoxina B pirógena estreptocóccica, potente proteasa), las exotoxinas pirogénicas estreptocóccicas: SpeA y SpeC, el superantígeno estreptocóccico (SSA) y la proteína M. Esta última constituye el principal factor de virulencia, está codificada por el gen emm y mediante la secuenciación de extremo 5' hipervariable permite una subdivisión en más de 200 tipos emm3. A partir de la década del 80' se produjo una re-emergencia de enfermedades invasoras por este patógeno, aunque no de la misma magnitud que la observada en la era pre-antibiótica. Nuevas manifestaciones clínicas, no descritas anteriormente, como el SST y la fascitis necrosante de extrema gravedad y evolución hiperaguda, emergieron como causa de muerte en pacientes sin patologías de base ni factores de riesgo definidos4. Esta re-emergencia puede estar relacionada a cambios en la distribución o aparición de determinados tipos emm o de las exotoxinas pirogénicas5.

En Uruguay, las infecciones causadas por S. pyogenes no son de denuncia obligatoria, por lo que se desconoce la carga de enfermedad atribuible a ellas. Existen escasas comunicaciones nacionales sobre el tema. Picón y cols.6, en 1994 publicaron dos casos de infecciones pulmonares graves por S. pyogenes y Prego y cols., en los años 1997 y 2001 reportaron una serie de casos de complicaciones graves por este microorganismo en niños previamente sanos cursando varicela7,8.

El interés de este estudio es profundizar el conocimiento de la epidemiología de las EI por S. pyogenes y su presentación clínica en niños, a la vez que comunicar los avances que se han realizado en la caracterización de los factores de virulencia de las cepas aisladas en Uruguay, utilizando técnicas de biología molecular.

En los últimos años, en el Departamento de Laboratorios del Ministerio de Salud Pública (DLSP) se han implementado técnicas que permiten investigar diferentes factores de virulencia en las cepas referidas a dicha institución.

Objetivo

Analizar las características clínicas y epidemiológicas de los niños hospitalizados con EI por S. pyogenes en el Hospital Pediátrico del Centro Hospitalario Pereira Rossell (HP-CHPR) desde el 1 de enero de 2005 al 31 de enero de 2013. Describir los factores de virulencia encontrados en las cepas estudiadas.

Materiales y Métodos

Estudio descriptivo y retrospectivo. Se buscó en la base de datos del Laboratorio de Microbiología del Laboratorio Central del HP-CHPR todos los casos en los que se aisló S. pyogenes de sitios normalmente estériles durante el período de estudio. De los 42 casos encontrados se pudo analizar todas las variables en 32, ya que los registros clínicos de los 10 restantes eran inaccesibles. Los cultivos y la identificación del agente aislado se realizaron por técnicas microbiológicas habituales9. De las historias clínicas se indagaron las siguientes variables: edad, sexo, factores predisponentes (pérdida de continuidad cutánea, traumatismo, foco de infección a distancia, varicela, inmunodepresión, contacto epidemiológico y consumo previo de antimicrobianos, sitio de aislamiento del agente causal, recuento de leucocitos, proteína C reactiva (PCR), tratamientos médico y quirúrgico, evolución, días de hospitalización y estadía en Unidad de Tratamiento Intensivo (UTI). Se consideró patológico un recuento de leucocitos < a 5.000/mm3 o > a 15.000/mm3 y PCR 20 mg/L.

Definiciones de casos

Enfermedad invasora: Se definió como aquel caso en el que se aisló S. pyogenes de sitios normalmente estériles (sangre, líquido pleural, líquido sinovial, tejidos blandos y hueso).

Síndrome de shock tóxico: Se consideró como tal, el caso de EI que tuvo rápida evolución a shock y falla multiorgánica2,10.

Fascitis necrosante: Un caso de infección de tejidos subcutáneos y fascias, que presentó necrosis extensa y rápida diseminación2.

Bacteriemia oculta se definió por el aislamiento de S. pyogenes en sangre, en un niño febril sin aspecto clínico de toxicidad ni foco clínico evidente11.

Para la definición de celulitis, neumonía, osteomielitis y/o artritis se utilizaron los criterios diagnósticos publicados en las Pautas Nacionales de Atención Pediátrica12.

Se consideró infección intrahospitalaria aquel caso en que la EI por S. pyogenes no estuvo presente clínicamente, ni en el período de incubación cuando el niño ingresa al hospital, considerando 48 h previas al ingreso como período de incubación.

De las cepas de S. pyogenes aisladas en el laboratorio de los niños incluidos en esta serie, cinco habían sido referidas a continuación al DLSP donde se realizó la caracterización molecular. Se tipificó por secuenciación el gen emm3 y se obtuvieron perfiles cromosómicos por digestión del ADN con la enzima de restricción SmaI, resueltos por electroforesis en gel de campos pulsados (en inglés PFGE). De acuerdo a la inspección visual y siguiendo los criterios de Tenover13, se identificaron los pulsotipos obtenidos. Además, se estudió la presencia/ausencia de genes que codifican para factores de virulencia: SpeA, SpeB, SpeC y SSA14. Los resultados se compararon con la base de datos existente en el DLSP15.

Este estudio fue autorizado por la Dirección del HP CHPR y aprobado por su Comité de Ética. Por su carácter retrospectivo y protección de la confidencialidad de los datos que identifican al paciente se otorgó una dispensa al consentimiento informado.

Resultados

Durante el período se hospitalizaron 42 niños con EI causada por S. pyogenes (4,6 por 10.000 ingresos). Se analizaron todas las variables en 32. La mediana de edad fue 44,7 meses (1-156 meses), 14 tenían menos de 2 años de edad. Eran varones 22. En la Tabla 1 se muestra la distribución según la presentación clínica. No tenían co-morbilidad 25; de los que la presentaron, en uno se realizó el diagnóstico de infección por VIH en la internación, cuatro eran asmáticos, un niño tenía dermatitis atópica y otro una fístula perianal congénita.

 

Tabla 1. Enfermedades invasoras por Streptococcus pyogenes. Hospital
Pediátrico del Centro Hospitalario Pereira Rossell 1-1-2005 al 31-1-2013.

Características bio-demográficas según presentación clínica

 

Un caso se clasificó como infección intrahospitalaria.

Los sitios anatómicos/fluidos de aislamiento del microorganismo se detallan en la Tabla 2; en su mayoría (62,5%) fue la sangre.

 

Tabla 2. Enfermedades invasoras por Streptococcus pyogenes.
Hospital Pediátrico del Centro Hospitalario Pereira Rossell 1-1-2005
al 31-1-2013. Lugar de aislamiento microbiano

 

Presentaciones clínicas

En relación a las formas de presentación clínica: en 15 niños el diagnóstico fue infección osteo-articular, seis casos se presentaron como SST, cinco como infección de tejidos blandos (dos fascitis necrosante, tres celulitis necrosante), tres infecciones pleuro-pulmonares y otros tres correspondieron a bacteriemia oculta.

Factores predisponentes y manifestaciones clínicas

Los factores predisponentes identificados fueron: impétigo en cuatro niños, traumatismo de leve intensidad en siete y antecedente de pérdida de solución de continuidad en dos casos (una cirugía reparadora de un defecto congénito y una herida de piel suturada). El uso de antimicrobianos previo al inicio de la enfermedad se reportó en cuatro casos (Tabla 3). No se registraron niños con varicela como factor predisponente.

 

Tabla 3. Enfermedades invasoras por Streptococcus pyogenes. Hospital Pediátrico
del Centro Hospitalario Pereira Rossell 1-1-2005 al 31-1-2013.
Factores predisponentes
según presentación clínica

 

Todos los niños tuvieron fiebre desde el inicio de la enfermedad. El tiempo de evolución previo al ingreso fue de 4 días (1-30 días).

El recuento medio de leucocitos fue 17,8 x 103 céls/mm3 (6,5-37,5 x 103 céls/mm3). La media del valor de proteína C reactiva (PCR) fue: 345 mg/L.

Todos recibieron antimicrobianos intravenosos, el tratamiento empírico inicial fue adecuado para S. pyogenes. Requirieron procedimiento quirúrgico 17 niños. La media de hospitalización fue de 17,1 días, con un rango de 2 a 43 días. La media de estadía en UTI fue de 3,7 días, con un rango de 0 a 26 (Tabla 4).

 

Tabla 4. Enfermedades invasoras por Streptococcus pyogenes. Hospital Pediátrico
del Centro Hospitalario Pereira Rossell 1-1-2005 al 31-1-2013. Parámetros de
laboratorio, tratamiento y media de internación según presentación clínica

 

Caso fatal

Se registró un fallecimiento, se trataba de una lactante con tres meses de vida, portadora de una fistula perineal congénita, que ingresó al hospital para cirugía de coordinación de anorectoplastía. En el block quirúrgico se le instaló una vía venosa central subclavia derecha. En el post-operatorio inmediato permaneció en la UTI. Evolucionó inicialmente de forma favorable, sin complicaciones. Al quinto día del post-operatorio aparecieron un aspecto séptico, un hematoma a nivel de la vena subclavia derecha y una efusión pleural derecha. Se colocó drenaje de tórax, obteniéndose un líquido hemo-purulento fétido. Evolucionó con shock refractario a volumen e inotrópicos, falleciendo a las 8 h. En la necropsia se describieron: hepato-esplenomegalia, empiema y signos de sepsis. Tanto en el hemocultivo como en el cultivo de líquido pleural se desarrolló S. pyogenes. Se consideró este caso como infección intrahospitalaria.

Estudio de biología molecular

Se caracterizó molecularmente las cinco cepas enviadas al DLSP. Mediante secuenciación del gen emm se obtuvieron cuatro tipos: emm1 (2 cepas), emm3, emm4 y emm12. Por reacción de polimerasa en cadena (RPC) se identificaron cuatro perfiles de toxinas (Tabla 5) y cuatro pulsotipos por PFGE (Figura 1). Las cepas con tipo emm1 compartían el mismo perfil de toxinas y los pulsotipos se diferenciaban en tres bandas; uno de ellos se consideró un subtipo del otro. Las cepas fueron aisladas de un niño con infección osteo-articular y en otro con SST. Las cepas tipo emm3 y 4 se aislaron en niños que presentaron SST. El tipo emm12 se aisló en un niño con empiema pleural.

 

Tabla 5. Enfermedades invasoras por Streptococcus pyogenes.
Hospital Pediátrico del Centro Hospitalario Pereira Rossell 1-1-2005
al 31-1-2013. Perfiles de toxinas

 

Figura 1. Enfermedades invasoras por Streptococcus
pyogenes.
Hospital Pediátrico del Centro Hospitalario
Pereira Rossell 1-1-2005 al 31-1-2013. Caracterización
de las cepas S. pyogenes. ADN cromosómico digerido
con Smal, resuelto por PFGE. Carril 1 y 7: R6, cepa de
referencia, carril 2 y 3: cepas emm1, carril 4: cepa
emm12,
5: cepa emm3 y carril 6: cepa emm4.

 

Solamente las cepas con tipo emm1 y 3 (n: 3) tenían presente el gen de la exotoxina SpeA.

Discusión

Este es el primer estudio en Uruguay que permite aproximarse a la incidencia de hospitalización de niños con EI por S. pyogenes. La tasa de admisiones debidas a EI por este microorganismo coincide con la encontrada en otros estudios realizados en la región16,17. En esta serie, la edad media fue de 44,7 meses y en su mayoría eran niños previamente sanos, coincidiendo con las características clínicas descritas en la literatura médica1,16,18,19.

En 16 pacientes se encontraron factores predisponentes, eran infecciones o soluciones de continuidad de la piel o traumatismos. En ninguno se registró varicela. La infección por el virus varicela-zoster es uno de los factores predisponentes más frecuente en niños comunicado en la literatura médica16. En las series anteriores de casos nacionales y regionales ningún niño había recibido la vacuna anti-varicela6,7,16,17. En Uruguay se comenzó la vacunación universal contra esta enfermedad en el año 199920. El no encontrar casos asociados a esta infección puede ser el primer dato del impacto de esta estrategia en la prevención de las EI por S. pyogenes. En esta serie, la mayoría de los niños bajo un año de edad carecían de factores predisponentes; la corta edad en sí misma constituye un factor de riesgo para la adquisición de enfermedades invasoras21.

La fiebre es referida como un síntoma inicial constante, lo que se corroboró en estos pacientes. La elevación de los valores de PCR puede ser útil a la hora de evaluar la gravedad de la infección; todos estos casos presentaban valores de PCR elevados. El recuento de leucocitos fue, en la mayoría de los casos, mayor a 15.000 céls/mm3. Ningún paciente presentó leucopenia.

Las EI por S. pyogenes constituyen un importante problema de salud pública, dada la gravedad de estas entidades, con alta morbi-mortalidad. Requieren tratamientos médico-quirúrgicos, con estadías en unidades de cuidado intensivo e intermedio por períodos prolongados. En 40,6% de los casos analizados en esta serie fue necesaria la internación en UTI y en 60,6% hubo procedimientos quirúrgicos con fines terapéuticos. La mortalidad reportada en niños es de 5 a 20%22. En esta serie de casos hubo un solo fallecimiento. Tal vez la baja mortalidad en esta serie se podría deber en parte a la ausencia de niños con varicela y al reducido número de casos con fascitis necrosante. Esta última constituye la forma de presentación más devastadora de esta enfermedad: en casi la mitad de los casos asocia SST y fallo multiorgánico, con una mortalidad entre 30 y 70%2,7,19. Henriet y cols., analizaron 28 casos de niños con EI admitidos en un hospital pediátrico de Francia entre los años 2000 y 2007, obteniendo resultados similares a esta serie de casos; la infección osteo-articular fue la presentación clínica predominante (15/28) en la serie francesa, al igual que lo observado en estos pacientes (15/32). También se registró un solo fallecimiento21.

Los tipos emm1, 3, 4 y 12 predominan en Estados Unidos de América y Europa21,23,24. Estos tipos emm, particularmente el 1 y 3 se han asociado a infecciones invasoras25,26. En la serie presentada, las cepas con estos tipos emm tenían el gen que codifica para SpeA, exotoxina que actúa como superantígeno y es responsable de varias manifestaciones clínicas de la escarlatina y del síndrome de shock tóxico estreptocóccico. Estas cepas fueron aisladas de pacientes con cuadros clínicos graves de SST.

Estudios realizados previamente en el DLSP sobre cepas invasoras aisladas de niños reflejaron la misma distribución de tipos emm, perfil de toxinas y pulsotipos15. Cabe destacar que 3 de los 4 tipos emm (emm1, 3 y 12) se encuentran en la formulación de una vacuna multivalente que aún no está disponible comercialmente27. Mantener la vigilancia epidemiológica de estas infecciones para conocer y divulgar la distribución nacional de tipos emm permitirá la toma de decisiones entre las diferentes fórmulas vacunales y servirá de base para la evaluación de la eficacia de la vacuna.

El conocimiento de las diversas presentaciones clínicas y su relación con las características moleculares son un desafío a futuro.

 

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Recibido: 26 de febrero de 2014
Aceptado: 28 de julio de 2014

Correspondencia a: Carlos Zunino careduzu@hotmail.com

 

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