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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. vol.32 no.6 Santiago dic. 2015

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182015000700015 

Caso Clínico

 

Espondilodiscitis con absceso intrarraquídeo y paraespinal causada por bacilo de Calmette-Guérin (BCG)

Spondilodyscitis with medullary and spinal abscess caused by Bacillus Calmette-Guérin (BCG)

 

Ana Lara-Oya, Jessica Ramírez-Taboada, María del M. Arenas-Miras y Javier Rodríguez-Granger

Hospital Virgen de las Nieves, Granada, España.

UGC Microbiología (ALO, JRG).
Servicio de Medicina Interna (MAM, JRT).

Correspondencia a:


Intravesical therapy with live-attenuated Mycobacterium bovis strain have demonstrated to be effective in the treatment of recurrent and high-grade superficial bladder tumors. The use of this therapy is widely extended; however spreading of bacillus from the injection site could be one rare complication that may cause infection in different locations. An appropriate anamnesis is very important to establish an etiological diagnostic of possible infections caused by M. bovis BCG. Laboratory diagnosis at species level is difficult because of the high genetic similarity (99.9%) with the other member of Mycobacterium tuberculosis complex. We present a case report who developed tuberculous spondylodiscitis by M. bovis BCG, which had a history of intravesical instillation for treatment of bladder cancer.

Key words: Espondilodyscitis, tuberculosis, Mycobacterium bovis, Bacillus Calmette y Guérin BCG.


Resumen

Las instilaciones intravesicales con la cepa viva atenuada de Mycobacterium bovis han demostrado su eficacia en el tratamiento de cáncer urotelial de vejiga. Su uso está ampliamente difundido; sin embargo, una reacción adversa infrecuente es la extravasación del bacilo del lugar de acción pudiendo causar infecciones en otras localizaciones. Una correcta anamnesis del paciente ayuda a orientar la etiología de posibles infecciones relacionadas con éste microorganismo. El diagnóstico de laboratorio a nivel de especie es dificultoso ya que comparte un 99,9% de identidad genética con los otros miembros del complejo Mycobacterium tuberculosis. Se presenta el caso de un paciente que desarrolló una espondilodiscitis tuberculosa por M. bovis BCG, el cual tenía antecedentes de instilaciones intravesicales para el tratamiento del cáncer de vejiga.

Palabras clave: Espondilodiscitis, tuberculosis, Mycobacterium bovis, bacilo de Calmette y Guérin BCG.


 

Introducción

El bacilo de Calmette-Guérin (BCG) es una cepa viva atenuada de Mycobacterium bovis. Es una de las vacunas más usadas para la prevención de la tuberculosis y una de las más seguras disponibles1. Su uso en inmunoterapia anticancerosa mediante instilaciones para el tratamiento del cáncer superficial de vejiga fue descrito en 19762. Desde entonces, el BCG sigue representando la alternativa más eficaz de terapia intravesical para la profilaxis y el tratamiento del cáncer superficial de vejiga34. Este tratamiento es, en general, bien tolerado, aunque existe el riesgo de efectos adversos graves y potencialmente fatales5. Uno de los efectos secundarios más frecuentes, que aparece hasta en 90% de los pacientes es la cistitis. Otros efectos secundarios menos comunes son la hematuria, infección urinaria bacteriana secundaria a la instilación, fiebre, rash, artritis, hepatitis, neumonitis y diseminación del BCG con una frecuencia de 0,4%6-8. Con respecto a la diseminación hematógena de M. bovis, se han descrito diferentes factores predisponentes como la resección del tumor de la vejiga, daño uretral durante la instilación del BCG, trauma en el epitelio durante la cateterización, radiación pélvica, inmunosupresión, resección transuretral de la próstata o biopsias de vejiga realizadas en las dos semanas previas a la terapia con BCG9. Se presenta el caso de un paciente que desarrolló una espondilodiscitis tuberculosa por M. bovis BCG, el cual tenía antecedentes de instilaciones intravesicales para el tratamiento del cáncer de vejiga.

Caso clínico

Varón de 78 años con antecedentes de enfermedad de Parkinson tratado con levodopa, carbidopa y rasagilina, un carcinoma urotelial invasor extirpado hacía cuatro años, e intervenido de una espondilodiscitis estafilocóccica en D11-12 hacía tres años, con cultivos de tejido positivos, tratado con cloxacilina i.v. 6 g al día por 21 días. Un año después, en un control, refirió parestesias en extremidades inferiores, pérdida progresiva de la fuerza y dificultad para la marcha en los últimos tres meses con imposibilidad para deambular en el momento de la consulta. Además, la familia añadió un cuadro de desorientación y alucinaciones de 48 h de evolución. Desde la intervención quirúrgica había presentado varios episodios similares, aunque de menor intensidad, por los que había sido estudiado en su hospital de referencia y descartado una complicación local infecciosa u otra etiología causal, por lo que se había prescrito tratamiento rehabilitador y sintomático con antiinflamatorios no esteroidales y opioides. Al examen físico presentaba una pérdida de sensibilidad generalizada en ambas extremidades inferiores y un balance muscular global de 2/5. Presentaba un buen estado general, afebril y sin otros signos de síndrome tóxico. Se realizó una resonancia magnética (RM) que mostró una espondilodiscitis subaguda D11-D12 acompañada de una masa inflamatoria y un absceso que invadía el canal raquídeo produciendo compresión medular y un absceso paraespinal (Figura 1). Entre los exámenes de laboratorio realizados tenía un hemograma, con fórmula leucocitaria y bioquímica normal. La proteína C reactiva (PCR) era de 6,1 mg/dl (valor normal < 0,5). Ante los hallazgos radiológicos del paciente y el compromiso neurológico que presentaba se inició tratamiento intravenoso con dexametasona, piperazilina/tazobactam 4,5 g cada 6 h y vancomicina 1 g cada 12 h y se programó una intervención quirúrgica (laminectomía y artrodesis). Durante la cirugía se constató la presencia de un absceso subcutáneo y epidural de aspecto granulomatoso y la destrucción somática parcial de T11 y T12. Se llevó a cabo la descompresión circunferencial tras un abordaje lateral extracavitario y la ampliación de laminectomía T11-12. Se hallaron zonas necróticas somáticas en los cuerpos de T11 y T12 que se desbridaron y se realizó la artrodesis posterolateral utilizando medula ósea autóloga de cresta ilíaca. Se enviaron muestras de tejidos tomadas durante la intervención para estudio microbiológico bacteriano corriente y para Mycobacterium spp.

 

Figura 1. Resonancia magnética con contraste de la zona
lumbosacra. Espondilodiscitis subaguda D11-D12 acompañada
de masa inflamatoria y absceso que invadía el canal raquídeo
produciendo compresión medular y absceso paraespinal.

 

Estudio microbiológico

Las muestras de la biopsia y del absceso recibidas en el laboratorio de Microbiología se cultivaron para bacterias habituales, bacterias de crecimiento lento y micobacterias. El cultivo habitual y para bacterias de crecimiento lento resultó negativo tras quince días de incubación. En cuanto al cultivo de micobacterias, las muestras se sembraron en medio líquido (BBL®, MGIT®, Becton Dickinson) con incubación en estufa automatizada BACTEC® MGIT® 960 y en medio sólido (Lowestein Jensen) con incubación a 37°C. El cultivo en medio líquido detectó la presencia de crecimiento para micobacterias en 13 días, tras lo cual se realizó la tinción de Zielh-Neelsen observando la presencia de bacilos alcohol ácido resistentes (BAAR). En el medio de cultivo sólido se detectó la presencia de una colonia de aspecto rugosa, no cromógena y de crecimiento disgónico. Se confirmó que se trataba de un BAAR y a continuación se realizaron los estudios genotípicos de identificación y resistencia (Geno Type MTBDR plus, Hain Livescience GmbH, Nehren, Alemania) y análisis fenotípicos (BACTEC® MGIT® 960 SIRE y PZA Kits) de susceptibilidad a estreptomicina, isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida. Todo estos estudios confirmaron que la cepa se trataba de un M. tuberculosis complex sensible a todos los antituberculosos testeados excepto a pirazinamida. A continuación, se realizó una reacción de polimerasa en cadena (RPC) casera basada en la presencia/ausencia de regiones RD (regions of difference) en el genoma micobacteriano para diferenciar los miembros del complejo M. tuberculosis e indicó que se trataba de la especie Mycobacterium bovis BCG.

El diagnóstico molecular en la muestra directa se realizó con la RPC FluoroType® MTB (Hain Livescience GmbH, Nehren, Alemania). La determinación del IGRA (interferon gamma release assay) fue negativo.

Con la RPC para M. tuberculosis complex en las muestras de biopsias y abscesos positivas a los dos días de la intervención quirúrgica se inició tratamiento antituberculoso con isoniazida, rifampicina y etambutol.

Se reinterrogó al paciente el que añadió que hacía tres años, posterior al tratamiento quirúrgico para su tumor vesical, había recibido instalaciones intravesicales con BCG y que tras una de las primeras instilaciones había sufrido un cuadro de síndrome miccional y fiebre de más de 72 h.

En los días posteriores a la intervención mejoró la fuerza de los miembros inferiores y el dolor se mantuvo controlado, aunque seguía desorientado. Tuvo una buena evolución clínica con una mejoría motora progresiva de la extremidad inferior derecha. Finalmente se trasladó a un hospital de pacientes crónicos para continuar su rehabilitación. Completó 12 meses de terapia antituberculosa.

Actualmente, tras dos años de seguimiento, apenas refiere molestias en la espalda y presenta una mejoría objetiva y subjetiva de la fuerza en el miembro inferior izquierdo.

Discusión

La inmunoterapia con BCG estimula una reacción inmune local masiva caracterizada por la expresión inducida de citoquinas en la orina y tejido vesical y una migración de monocitos y granulocitos, así como células mononucleares a la pared vesical10. Se produce así la activación de distintas líneas celulares que lisan el tumor por medio de la producción de perforinas. Esta activación inmune puede mantenerse por más de un año después del primer contacto con el bacilo, aumentando la posibilidad de complicaciones tardías, pero por lo general éstas disminuyen después de tres a seis meses. La mayoría de los pacientes experimentan un síndrome miccional irritativo autolimitado. Generalmente se presenta en las primeras cuatro horas posteriores a la instilación, desapareciendo habitualmente en las siguientes 48 h sin tratamiento. Además, pueden presentarse complicaciones infecciosas locales o sistémicas, aunque no es frecuente11. El mecanismo por el cual se producen las complicaciones no está claro. Podría explicarse por la diseminación hematógena del BCG desde la vejiga o bien por una reacción de hipersensibilidad tipo IV al BCG. En 1992, se describió el primer caso de discitis por M. bovis asociado a instilaciones de BCG para el tratamiento del cáncer de vejiga12 y desde entonces se ha descrito en varias series13-16. En nuestro caso, el paciente presentó un síndrome miccional y fiebre de más de 72 h de evolución posterior a una de las instilaciones con la cepa BCG. Además de pacientes con cáncer, existen casos aislados de infección por M. bovis BCG en individuos con otro tipo de inmunosupresión. Para prevenir las infecciones se puede disminuir la dosis de BCG, lo que ayuda a disminuir los efectos locales así como la toxicidad, espaciar las dosis de las instilaciones vesicales o incluso si los síntomas persisten suspender la terapia. También se recomienda si el paciente presenta síntomas durante el tratamiento, tomar muestras de sangre y orina para estudio bioquímico y microbiológico; así como iniciar un tratamiento empírico con fluorquinolonas y antiinflamatorios cuando proceda17.

Las micobacterias que componen el complejoM. tuberculosis (M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis BCG, M. africanum, M. caprae, M. microti, M. canettii y M. pinnipedii) comparten 99,9% de identidad en las secuencias genéticas; sin embargo, difieren ampliamente en sus tropismos por el hospedero, fenotipos y patogenicidad. Mycobacterium bovis BCG crece más lento que M. tuberculosis, es también aerobio y sus colonias tienen aspecto disgónico y no cromógeno. Desde el punto de vista bioquímico, lo inhibe la hidracida del ácido tiofeno-2-carboxílico, muestra fuerte actividad ureasa y es resistente a pirazinamida y a cicloserina (esto último lo diferencia del M. bovis común). Aunque ya hay descritas en la literatura especializada algunas técnicas para desmembrar el complejo18-20, no hay muchas pruebas comercializadas, siendo éste un aspecto de una gran importancia clínica y epidemiológica. Para la identificación de la especie causante de la infección del presente caso se realizó una técnica de amplificación de ácidos nucleicos casera.

Mycobacterium bovis BCG es susceptible a los fármacos antituberculosos de primera línea, excepto a pirazinamida; esto ha de tenerse en cuenta al establecer la terapia antituberculosa. El tratamiento recomendado de la espondilodiscitis tuberculosa incluye isoniazida y rifampicina durante seis a nueve meses y etambutol con otro fármaco, los dos primeros meses. También puede ser necesaria la intervención quirúrgica en pacientes que no responden a la terapia y en pacientes con compresión medular21. En caso de sepsis se recomienda tratamiento durante seis meses, incluyendo isoniazida y rifampicina asociado a corticoesteroides inicialmente para mejorar el componente de hipersensibilidad6. Otros antimicrobianos con actividad frente a M. bovis BCG son etambutol, etionamida, estreptomicina, levofloxacina, claritromicina, amikacina, capreomicina, y ácido p-aminosalicílico.

La infección por M. bovis BCG debe tenerse en cuenta en pacientes que previamente han recibido terapia intravesical con instilaciones de BCG para el tratamiento de cáncer de vejiga o en pacientes inmunocomprometidos, de ahí la importancia de realizar una correcta anamnesis en busca de éstos posibles factores de riesgo. Además, del punto de vista del diagnóstico microbiológico, es importante identificar cual es la especie del complejo M. tuberculosis causante de la patología debido a las implicaciones epidemiológicas y del tratamiento.

 

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Recibido: 27 de abril de 2015
Aceptado: 1 de octubre de 2015

Sin fuente de financiación.

Los autores no tienen conflicto de interés.

Correspondencia a: Ana Lara-Oya
analaraoya@gmail.com

 

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