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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. vol.33 no.2 Santiago abr. 2016

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182016000200001 

Antimicrobianos / Artículo Original

 

Análisis de concentraciones plasmáticas de voriconazol y su perfil de seguridad en pacientes oncológicos pediátricos

Analysis of voriconazole serum concentrations and safety profile in pediatric oncology patients

 

Felipe Silva, Daniel Navea, Carolina Saias, Juan P. Torres, Paula Catalán y Jorge Morales

Hospital Dr. Luis Calvo Mackenna, Santiago, Chile.
Unidad de Infectología (JPY).
Unidad de Trasplante de Precursores Hematopoyéticos (PC).
Unidad de Farmacia Clínica (FS, JM).
Unidad de Laboratorio, sección Farmacocinética (DN, CS). 

Universidad de Chile.
Facultad de Medicina, Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Oriente (JPT).

Correspondencia a:


Background: Voriconazole (VCZ) serum drug levels (SDL) vary widely and are associated with increased mortality when they are below the therapeutic range for invasive aspergillosis (IA). Aim: To describe VCZ SDL in oncology pediatric patients in order to reach adequate concentrations for prophylaxis ( 0.5 mg/L) and treatment ( 1.0 y 2.0 mg/L) for IA and their relationship with toxicity. Patients and Methods: Retrospective analysis of VCZ SDL and toxicities recorded in oncology pediatric patients between February 2013 and November 2014. The daily dosage and SDLs were analyzed according to administration route: intravenous (IV) and oral (PO), type of therapy (prophylaxis and treatment) and patient age (< 12 y 12 years old). Results: 112 through levels from 26 patients were analyzed and the average age was 9.3 years-old. The SDL obtained from the IV route were 43.7%. There were more SDL 0.5 mg/L and 1.0 mg/L with the IV route than the PO route (p < 0.05). Patients younger than 12-years-old received a higher dosage than those 12 years old (median 18.6 and 9.2 mg/kg/d, respectively, p < 0.05). To reach SDL 0,5 mg/L with the PO route, a dosage of 200 mg every 12 hours showed the best results for all patients (80-100% SDL 0.5 mg/L). With an IV dosage between 14 and 20 mg/kg/day in patients > 12-years-old, 80% of the SDL were 1 mg/L and 2 mg/L. In patients younger than 12-year-old, dosages between 8-30 mg/ kg/day showed similar results (50-63% of SDL 1 mg/L and 36-40% of SDL 2 mg/L). Eight patients (30.8%) presented an adverse drug reaction and no relationship with the SDL was found. Conclusión: A VCZ standard dosage of 200 mg every 12 hours PO showed the best results for IA prophylaxis in all patients. Patients younger than 12-years-old would require higher dosages than the doses used in this study to attain adequate SDL for IA treatment. No relation with SDL and adverse reactions was found.

Key words: Voriconazole, serum concentration, pharmacokinetics, adverse drug reactions.


Resumen

Introducción: Las concentraciones plasmáticas (CPs) de voriconazol (VCZ) son erráticas y en el caso de encontrarse bajo rango terapéutico para el tratamiento de aspergilosis invasora (AI) se asocian a un aumento de mortalidad. Objetivo: Analizar las CPs de VCZ obtenidas en pacientes pediátricos para alcanzar valores que se estiman efectivos para profilaxis ( 0,5 mg/L) y tratamiento ( 1,0 y 2,0 mg/L) de AI y su relación con toxicidades. Pacientes y Métodos: Análisis retrospectivo de CPs de VCZ y toxicidades asociadas obtenidas en pacientes oncológicos pediátricos desde febrero de 2013 hasta noviembre 2014. Se analizó la dosis diaria y CPs de acuerdo a la vía de administración: intravenosa (iv) u oral (vo), tipo de terapia (profilaxis y tratamiento) y edad (< 12 y 12 años). Resultados: Se analizaron 112 CPs valle de 26 pacientes, con una edad promedio de 9,3 años. El 43,7% de las CPs correspondió a administración iv. Se obtuvieron más CPs    0,5 mg/L y 1,0 mg/L con la vía iv en relación a vo (p < 0,05). Pacientes bajo 12 años de edad recibieron mayor dosis en comparación a los 12 años (medianas 18,6 y 9,2 mg/kg/día, respectivamente, p < 0,05). La dosis vo más efectiva para alcanzar CPs 0,5 mg/L fue de 200 mg cada 12 h en todos los pacientes (80-100% de CPs 0,5 mg/L). En pacientes 12 años con dosis iv entre 14 y 20 mg/kg/día, 80% de las CPs fueron 1 mg/L y 2 mg/L. En pacientes bajo 12 años de edad, dosis entre 8-30 mg/ kg/día generaron similares resultados (50-63% para CPs    1 mg/L y 36-40% para CPs 2 mg/L). Ocho pacientes (30,8%), tuvieron alguna reacción adversa al fármaco, no encontrándose relación con la CP alcanzada. Conclusión: Una dosis estándar vo de 200 mg c/12 h de VCZ mostró los mejores resultados para profilaxis de AI en todos los pacientes. Pacientes bajo 12 años de edad requerirían dosis mayores a las utilizadas en este estudio para obtener CPs efectivas para tratamiento de AI. No se encontró relación entre CPs tóxicas y reacciones adversas.

Palabras clave: Voriconazol, concentraciones plasmáticas, farmacocinética, reacciones adversas.


 

Introducción

Voriconazol (VCZ) es un antifúngico triazólico de amplio espectro disponible, tanto en presentación vía oral (vo) como intravenosa (iv). Actúa inhibiendo la enzima 14-α-esterol desmetilasa, interrumpiendo la síntesis de la membrana fúngica1 y posee acción contra especies de Aspergillus, Candida, FusariumScedosporium. Es recomendado como fármaco de primera línea en el tratamiento de aspergilosis invasora (AI) en pacientes inmunocomprometidos2.

La profilaxis con antifúngicos, tanto en pacientes con factores de riesgo de adquirir una AI (profilaxis primaria) así como pacientes con antecedentes que AI que cursen períodos de inmunosupresión (profilaxis secundaria), es necesaria, ya que de no hacerlo, aumenta de manera significativa el riesgo de recaída de la enfermedad fúngica y de mortalidad3. Aunque posaconazol es el fármaco con registro de la U.S Food and Drug Administration (FDA) para profilaxis de AI4, hay evidencias para el uso exitoso de VCZ en pacientes pediátricos, tanto en profilaxis primarias como secundarias5-7.

Farmacocinética: su absorción disminuye en presencia de alimentos, donde su concentración plasmática máxima (Cmáx) y área bajo la curva (ABC) se pueden reducir hasta en 34 y 24%, respectivamente8,9. Los pacientes pediátricos presentan además una menor absorción oral (44,6 - 65%)10,11 en comparación a pacientes adultos (96%). Voriconazol es metabolizado principalmente en el hígado por las enzimas CYP2C19, CYP3A4, y en menor grado por CYP2C912. Otra característica de los pacientes pediátricos es que presentan un aumento del metabolismo pre-sistémico de este fármaco (efecto de primer paso hepático), lo que también contribuye a la obtención de concentraciones plasmáticas (CPs) más bajas10. Su distribución es bi-compartimental y su eliminación sigue el modelo de Michaelis-Menten, es decir, tiene un metabolismo saturable que provoca una farmacocinética no lineal. Por esto, con un aumento de dosis, la CP puede aumentar de manera desproporcional, lo que complica aún más la dosificación de este fármaco. Es importante señalar que la presencia de polimorfismos en la secuencia genética que codifica la enzima CYP2C19, genera enzimas con diferente capacidad metabólica, aumentando o disminuyendo las CPs de VCZ. La variabilidad de CPs, tanto intra-paciente así como inter-paciente, ha demostrado ser alta13,14 y los factores que influyen en esta variabilidad son: polimorfismo de la enzima CYP2C19, edad, sexo, interacciones farmacológicas y enfermedad hepática9.

Monitorización de concentraciones plasmáticas

El control de CPs de VCZ es recomendado en pacientes adultos y pediátricos por la Infectious Diseases Society of America (IDSA) (recomendación B-III)4. Una concentración baja de VCZ al inicio del tratamiento de una infección fúngica invasora (IFI) es considerada como un factor de riesgo para el aumento de mortalidad en estos pacientes15. Un estudio observacional en adultos encontró que una CP basal de 1 mg/L estuvo relacionada con 70% de éxito terapéutico16. Por otra parte, en pediatría, en un estudio retrospectivo de 46 pacientes, CPs < 1 mg/L se asociaron con un incremento 2,6 veces en el riesgo de mortalidad17.

La elevada variabilidad de las CPs y la falta de definiciones claras para su dosificación en pediatría hacen que la obtención de CPs terapéuticas, tanto con su administración intravenosa (iv) así como vía oral (vo), sea un desafío.

El objetivo primario de este estudio es describir las CPs de VCZ obtenidas de pacientes pediátricos que recibieron tratamiento iv o vo, y compararlas con la dosis recibida. Nuestro objetivo secundario es analizar la existencia de alguna asociación entre CPs y reacciones adversas.

Materiales y Métodos

Diseño del estudio y tipo de pacientes

Estudio observacional, retrospectivo, realizado en el Hospital Pediátrico Dr. Luis Calvo Mackenna (Santiago, Chile), institución estatal de alta complejidad que cuenta con 190 camas, entre las que se incluyen las unidades clínicas de Oncología y de Trasplante de Precursores Hematopoyéticos. Se revisaron en los registros de la Unidad de Farmacia Clínica las CPs valle de VCZ obtenidas en pacientes inmunocomprometidos de 2 a 18 años, durante el período comprendido entre febrero de 2013 y noviembre de 2014.

Criterios de inclusión y exclusión

Se incluyeron pacientes oncológicos y aquellos receptores de trasplante de precursores hematopoyéticos. Todos recibieron VCZ (VFEND®, Pfizer, Inc) en su presentación iv (ampollas de 200 mg) y/o vo (comprimidos de liberación convencional de 200 mg), de acuerdo al protocolo establecido en el hospital (el criterio para indicar la vía de administración se detalla más adelante). Se incluyeron todos aquellos pacientes con mediciones de CPs valle, independiente del tipo de infección fúngica y tipo de terapia (tratamiento o profilaxis). Se consideraron CPs valle aquellas obtenidas dentro de 30 minutos previos a la siguiente dosis, tras al menos cinco días de iniciarse el tratamiento con VCZ, requisitos que fueron monitorizados por la unidad de farmacia clínica. Este estudio no requirió de consentimiento/asentimiento informado debido a que la monitorización de CPs es una práctica protocolizada en la institución; no se utilizaron datos personales de los pacientes para la publicación del estudio.

Se excluyeron los pacientes con: hipersensibilidad previa a antifúngicos azólicos, control de CP que fuera efectuado antes de cinco días de iniciado el tratamiento, función hepática alterada previo inicio al tratamiento (enzimas alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) > 5 veces valor normal, o bilirru-binemia total > 2,5 valor normal (según valores normales por rango de edad), depuración de creatinina < 50 ml/ min/1,73 m2 para administración iv, administración vo con ingesta de alimentos con menos de 1 h antes o post administración del fármaco (incluye nutrición enteral), tratamiento concomitante con fármacos inductores o inhibidores fuertes del CYP3450 y concentraciones plasmáticas pico obtenidas una hora post administración del fármaco.

Dosificación: se utilizó la formulación iv en pacientes con IFI o sospecha de ésta y en aquellos con indicación de profilaxis pero presentaban mala tolerancia oral o condiciones que disminuyen la absorción del fármaco (mucositis, diarrea, vómitos o enfermedad de injerto versus hospedero-EICH digestivo). La dosis inicial vía iv fue de 14 mg/kg/día fraccionado cada 12 h (7 mg/kg/dosis) ajustada a la presentación de la ampolla (200 mg) con un máximo de 600 mg al día. La formulación oral se utilizó en pacientes ingresados al hospital, que ya estuviesen recibiendo el fármaco como profilaxis para AI y en pacientes en tratamiento iv con al menos dos CPs valle consecutivas en rango óptimo, mejoría clínica y buena tolerancia oral, que permitiese realizar el cambio a vo. La dosis oral fue de 200 mg cada 12 o 24 h, según fuese la situación clínica y el tipo de paciente10,17. El ajuste de dosis fue individualizado en cada paciente para alcanzar CPs 1-2 mg/L para tratamiento de AI y 0,5 mg/L para pacientes que requirieran profilaxis contra AI18,19.

Las solicitudes de medición de CPs, ajustes y/o mantención de dosis, junto con la prevención o manejo de interacciones medicamentosas y monitorización de reacciones adversas fueron realizadas por la unidad de farmacia clínica (JM y FS). Los datos registrados por las mismas personas fueron: nombre del paciente, edad, sexo, diagnóstico de base, servicio clínico, vía de administración (iv o vo), frecuencia de administración (cada 24, 12 u 8 h), dosis total diaria (mg/día), dosis por kilógramo de peso (mg/kg/día) y CP (mg/L).

Farmacovigilancia

Se consultaron en los registros de la Unidad de Farmacia Clínica las reacciones adversas a medicamentos (RAM) ocurridas en los pacientes tratados con VCZ. Éstas fueron clasificadas y graduadas de acuerdo a la Common Terminology Criteriafor Adverse Events, versión 4.0320. La causalidad de las RAM fue determinada utilizando el algoritmo de Naranjo21. Se realizó una búsqueda de exámenes de función hepática en la base de datos de exámenes de laboratorio del hospital (SysLAB®). Se incluyeron exámenes intra-tratamiento y hasta 48 h post control de la CP. Las pruebas registradas fueron: ALT, AST, bilirrubinemia directa y total, concentración plasmática de fosfatasa alcalina, gamma glutamil transpeptidasa (GGT), amilasa y lipasa.

Obtención de muestra y medición de CPs

Se controló la CP valle de acuerdo a la descripción anterior. Para cada muestra se extrajo 2 ml de sangre periférica, la que se recolectó en tubos con EDTA y luego se centrifugó a 400 x g para separar el plasma, transfiriéndolo inmediatamente a un tubo Eppendorf. El plasma fue almacenado hasta su análisis a -20°C. La muestra fue analizada mediante cromatografía líquida de alta resolución, con extracción líquido-líquido y detección mediante detector de arreglo de diodos22, en la sección de Farmacocinética de la Unidad de Laboratorios de nuestro hospital.

Análisis estadístico

Se utilizaron pruebas estadísticas no paramétricas ya que se asumió una distribución no normal de la muestra. Para el análisis de dos muestras independientes se utilizó la prueba de Mann-Whitney. Para el análisis de datos categóricos se utilizó la prueba de X2, mientras que la prueba de Fisher fue utilizada cuando la muestra analizada fue muy pequeña ( 5). Se aceptó un error alfa de 5% y el cálculo de dichas pruebas fue realizado utilizando el paquete estadístico VassarStats®23.

Resultados

Se revisaron las CPs de VCZ obtenidas en el período antes señalado. La información de las CPs y pacientes incluidos se detallan en la Tabla 1. Se incluyó un total de 112 CPs correspondientes a 26 pacientes, de los cuales ocho (30,8%) fueron 12 años. Diez y seis pacientes (61,5%) tenían patología oncológica y no habían sido sometidos a trasplante de precursores hematopoyéticos.

 

Tabla 1. Características demográficas de los pacientes

 

El análisis comparativo de CPs valle obtenidas con la administración iv y vo se muestra en la Tabla 2. El número de CPs (%) correspondiente a administración iv y vo fue de 49 (43,7%) y 63 (56,3%), respectivamente. Si bien los grupos fueron comparables en cuanto a edad, peso y dosis en mg/kg recibida, hubo una diferencia significativa para la dosis total diaria, en la que pacientes con administración iv recibieron, en promedio, una dosis mayor.

 

Tabla 2. Comparación de datos demográficos y dosis recibidas
entre concentraciones plasmáticas obtenidas con la formulación
intravenosa y vía oral

1Mann-Whitney U-Test. *Diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05).

 

En la Figura 1 se muestra el porcentaje de CPs que alcanzaron los valores recomendados. Sólo 74% de todas las CPs fueron 0,5 mg/L. Sin embargo, la cantidad de CPs sobre este rango fue significativamente mayor con la administración iv en comparación a la vo (84 vs 62%, p < 0,05). Respecto a las CPs efectivas para tratamiento de AI, una cantidad significativamente mayor de CPs fueron  1,0 mg/L con la administración iv en comparación a la administración vo (67 vs 46%, p < 0,05). Si bien hubo una mayor cantidad de CPs v 2,0 mg/L con la administración iv, esta diferencia no fue significativa (p: 0,219).

 

Figura 1. Comparación de CPs de voriconazol obtenidas con administración
iv y vo. *Diferencia estadística significativa (p < 0,05), prueba de X2.

 

Sólo 7% de todas las CPs fueron consideradas tóxicas ( 5,5 mg/L), las que se presentaron con ambas vías de administración. Los efectos tóxicos clínicos y de laboratorio se detallan más adelante.

Análisis por edad

El análisis por edad para pacientes < 12 años y 12 años se muestra en la Tabla 3. Sesenta y nueve por ciento de los pacientes tenían menos de 12 años y 66% de las determinaciones de CPs correspondieron a este grupo. Si bien se observan CPs más elevadas en el grupo 12 años, esta diferencia no fue significativa. Sin embargo, los pacientes bajo 12 años de edad recibieron una dosis significativamente mayor en mg/kg/día (p < 0,05). Sin considerar la vía de administración, no se observó diferencia significativa alguna entre ambos grupos para el porcentaje de CPs sobre los valores de análisis estudiados.

 

Tabla 3. Comparación de concentraciones plasmáticas de voriconazol entre
pacientes < 12 años y
12 años

CPs: concentraciones plasmáticas. 1Mann-Whitney test. 2Test de X2.
*Diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05).

 

En la Figura 2 se muestra la comparación de CPs obtenidas entre la administración iv y vo. En general, los porcentajes de CPs sobre los valores estudiados fueron superiores en pacientes 12 años de edad, para todas las categorías. Sin embargo, la única diferencia significativa se encontró con valores 1,0 mg/L con la vía iv (p: 0,028).

 

Figura 2. CPs de voriconazol en pacientes < 12 años y 12 años con
administración vo e iv. *Diferencia estadística significativa, test
de Fisher p < 0,05.

 

En la Tabla 4 se muestra el análisis para diferentes rangos de dosis vo y las CPs alcanzadas en cada grupo. Si bien un mayor porcentaje de CPs estuvo sobre los valores analizados en pacientes 12 años en la mayoría de los casos, esta diferencia no fue significativa. En pacientes bajo 12 años, la dosis más efectiva para alcanzar CPs adecuadas para profilaxis de AI ( 0,5 mg/L) fue de al menos 200 mg cada 12 h (400 mg/día); 75-80% de las CPs alcanzaron dicho valor. En pacientes 12 años, una dosis estándar de 400 mg/día produjo 100% de las CPs 0,5 mg/L. Sólo se encontraron CPs 5,5 mg/L con dosis mayores a 400 mg/día.

 

Tabla 4. Análisis de dosis vía oral en mg/día y concentraciones plasmáticas
alcanzadas en pacientes < 12 años y
12 años*

CP: concentración plasmática. *Se omitieron las CPs de un paciente que recibió
400 mg/d en esquema cada 8 h.

 

Las CPs alcanzadas con administración iv en pacientes < 12 años y 12 años con diferentes dosis por kg de peso se muestran en la Tabla 5. Una mayor cantidad de CPs estuvo sobre los valores estudiados en los pacientes 12 años respecto a los < 12 años; no obstante, no hubo diferencias significativas. En pacientes de 12 años o más, con dosis entre 14 y 20 mg/kg/día, 80% de las CPs fueron 1 mg/L y 2 mg/L. En pacientes bajo 12 años, todas las dosis produjeron similar proporción de CPs con valores que se consideran efectivos para tratamiento de AI (50-63% para CPs 1 mg/L y 36-40% para CPs ≥ 2 mg/L). No hubo relación entre dosis iv y cantidad de CPs ≥ 5,5 mg/L.

 

Tabla 5. Análisis de dosis intravenosa en mg/kg/día y concentraciones
plasmáticas alcanzadas en pacientes < 12 años y 12 años

CP: concentración plasmática. *Sólo 1 paciente > 12 años recibió esta dosis, quien obtuvo
una CP de 1,12 mg/L. No se encontró una diferencia significativa entre ambos grupos de
pacientes para las dosis analizadas (prueba de Fisher).

 

Perfil de seguridad

El resumen del tipo y frecuencia de reacciones adversas (RAM) asociadas al uso de VCZ se muestran en la Tabla 6. Ocho (30,8%) pacientes tuvieron alguna RAM grado 3-4 en escala CT CAE. Todas fueron relacionadas al sistema hepático, mientras que 1 (3,8%) los fue para el sistema ocular (fototofobia) y osteo-muscular (mialgia). De las alteraciones funcionales hepáticas y pancreáticas, las más frecuentes fueron: aumento de GGT (23,1%), GOT (15,4%), GPT (15,4%), lipasemia (7,7%) y amilasemia (3,8%).

 

Tabla 6. Detalle de reacciones adversas asociadas
a voriconazol

RAM: reacción adversa a medicamento.

 

De las ocho CPs 5,5 mg/L (7 pacientes), sólo cuatro se asociaron a RAM (4 pacientes), las que correspondieron a (escala CTCAE): fotofobia (2) y aumento de GGT (4); incremento de lipasemia (3); aumento de GPT (3) y mialgia (2); aumento de GOT (3) y GPT (3). De las 104 CPs < 5,5 mg/L, 82 fueron asociadas a alguna RAM, correspondiendo todas a hepatoxicidad. No se encontró relación entre CPs tóxicas y RAM (p: 0,5576).

Discusión

De las CPs analizadas, sólo 54 y 37% fueron 1,0 y 2,0 mg/L, respectivamente, lo que representa un bajo porcentaje. En el estudio de Soler-Palacin P y cols., realizado en población pediátrica24 sólo 50% de los pacientes tuvo CPs 1,0 mg/L y en sólo 7% fueron > 5,5 mg/L, muy similar a los resultados obtenidos por nosotros (54 y 7%). En otro estudio en pacientes pediátricos, una simulación utilizando el modelo de Monte-Carlo, predijo que una dosis iv de 14 mg/kg/día, fraccionada cada 12 h o de 200 mg cada 12 h vo produciría una CP > 1 mg/L en 66% de los pacientes17. Estos resultados son similares a los obtenidos en nuestro estudio, 62 y 50% de los pacientes con dosis iv de 10-14 mg/kg/día y vo 200 c/12 h tuvieron CPs 1,0 mg/L. En otro estudio efectuado por Hicks y cols25, el porcentaje de pacientes con CPs dentro del rango 1-6 mg/L fue sólo de 51 y 36% para menores y mayores de 12 años, respectivamente. Dichos porcentajes son similares a los valores obtenidos en nuestro estudio (40,5 y 52,6%). El mayor porcentaje de pacientes 12 años en rango terapéutico en nuestro estudio se puede deber a que en promedio los pacientes recibieron 10,1 ± 5,1 mg/kg, mientras que el estudio de Hicks y cols., usó una dosis diaria estándar de 400 mg/día.

Si bien no hubo diferencias significativas entre pacientes mayores y menores de 12 años en las CPs alcanzadas, este segundo grupo tuvo una tendencia a tener CPs más bajas y requirieron mayor dosis en mg/kg. Esta diferencia de dosis parece ser aún mayor en pacientes menores, situación similar a la encontrada en el estudio de Soler-Palacin P y cols., (2012); los pacientes < 5 años recibieron en promedio una dosis de 19 mg/kg, fraccionado cada 12 h, para alcanzar CPs en el rango de 1-5,5 mg/L24.

Debido a que no se obtuvo el dato del número de administraciones de VCZ durante el período de estudio y a la exclusión de pacientes con mediciones de CPs pico, no se obtuvo la incidencia de RAM asociadas al fármaco. Con respecto a toxicidad, 70% de las RAM registradas fueron clasificadas como "posibles", por lo que su causa puede ser multifactorial. Si bien no se encontró una relación directa con episodios de hepato-toxicidad, se registró un único episodio de fotofobia en un paciente con una CP de 15,5 mg/L. Esto concuerda con un estudio observacional en adultos donde se demostró que CPs > 5 mg/L estuvieron asociadas con una mayor incidencia de reacciones adversas neurológicas, pero no hepáticas9.

En general se obtuvieron CPs más elevadas en pacientes que recibieron el fármaco vía iv y en aquellos 12 años, lo que puede deberse a que la vía iv evita la variabilidad de absorción que ocurre con la vo y a una metabolización más lenta en pacientes mayores.

Según nuestros resultados, la dosis más adecuada para alcanzar las CPs recomendadas para profilaxis de AI, fue de 200 mg cada 12 h (400 mg/día) en todos los pacientes, de manera independiente de la edad. Para tratamiento utilizando la vo, una dosis de 600 mg al día (17 mg/kg) podría ser adecuada, pero sólo se obtuvieron tres CPs en este rango.

Para tratamiento de AI en pacientes 12 años, dosis iv entre 14 y 20 mg/kg/día, mostraron mejor comportamiento PK con 80% de las CPs 2 mg/L. Será necesario corroborar estos hallazgos con una muestra de mayor tamaño, ya que contamos sólo con cinco CPs obtenidos con esta dosis (4 CPs 2 mg/L (80%)). Nuestros resultados apuntan a utilizar dosis iniciales mayores a 14 mg/kg/día iv para tratamiento de AI grave, lo que ha sido recomendado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)26.

Este estudio cuenta con algunas limitaciones que comentamos a continuación. Es importante mencionar que hasta 49% de la variación de las CPs de VCZ se pueden deber a polimorfismos en la enzima CYP2C1927 y en nuestro estudio no contamos con los datos de polimorfismo de cada paciente. La dosificación individualizada de este fármaco de acuerdo a cada polimorfismo podría haber ayudado a obtener CPs terapéuticas en un plazo significativamente menor en comparación con una dosificación estándar28. Hubo pacientes que recibieron inhibidores de la bomba de protones junto con voriconazol; en la práctica clínica no se ha encontrado que el uso de IBP sea una co-variante significativa para alterar el metabolismo de este fármaco29.

Conclusiones

• Es importante obtener CPs de VCZ adecuadas al inicio y durante el tratamiento y, debido a que éstas son erráticas, la monitorización farmacocinética es fundamental.

• Una dosis estándar de 200 mg c/12 h vo, en forma independiente de la edad, parece ser adecuada para obtener CPs eficaces para profilaxis de AI. Debe recordarse que la administración oral debe realizarse una hora antes o una hora después de la administración de alimentos.

• Dosis entre 14-20 mg/kg/día iv podrían ser adecuadas para alcanzar CPs eficaces para tratamiento de AI en pacientes 12 años.

• Los pacientes < 12 años requerirían dosis mayores a las utilizadas en este estudio (hasta 30 mg/kg/día iv) para obtener CPs efectivas para tratamiento de AI.

• No se encontró relación entre concentraciones tóxicas y reacciones adversas.

• Es fundamental en próximos estudios realizar un análisis incluyendo además los polimorfismos de la enzima CYP2C19 para obtener una información más completa. En nuestro país, esta técnica no está disponible en la mayoría de los hospitales públicos, por lo que nuestra aproximación de dosificación parece una buena opción para alcanzar CPs adecuadas en estos pacientes.

Agradecimientos: A todo el equipo de médicos y enfermeras del hospital, en especial de las unidades de Oncología, Trasplante de Precursores Hematopoyéticos y UCI pediátrica. A todo el equipo de farmacia clínica y de farmacia hospitalizados. Al equipo de Infectología con el que trabajamos en conjunto y nos ayudamos mutuamente. En especial a José Cofré G. que nos ayudó en la revisión de este trabajo. A Carolina y Daniel del Laboratorio de Farmacocinética, con los que trabajamos en conjunto. A Brenda L. Zylbersztajn por su revisión y comentarios. A Tiffany Pardue por su apoyo y traducción al inglés.

 

Referencias bibliográficas

1.- Chandrasekar PH, Manavathu E. Voriconazole: a second-generation triazole. Drugs Today 2001; 37: 135-48.         [ Links ]

2.- Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, Bennett JE, Greene RE, Oestmann JW, et al. Invasive Fungal Infections Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Global Aspergillus Study Group. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: 408-15.         [ Links ]

3.- Offner F, Cordonnier C, Ljungman P, Prentice HG, Engelhard D, De Bacquer D, et al. Impact of previous aspergillosis on the outcome of bone marrow transplantation. Clin Infect Dis 1998; 26: 1098-103.         [ Links ]

4.- Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, Herbrecht R, Kontoyiannis DP, Marr KA, et al. Treatment of aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008; 46: 327-60.         [ Links ]

5.- Maron GM, Hayden RT, Rodríguez A, Rubnitz JE, Flynn PM, Shenep JL. Voriconazole prophylaxis in children with cancer: changing outcomes and epidemiology of fungal infections. Pediatr Infect Dis J 2013; 32 (12): e451-5.         [ Links ]

6.- Molina JR, Serrano J, Sánchez-García J, Rodríguez-Villa A, Gómez P, Tallón D, et al. Voriconazole as primary antifungal prophylaxis in children undergoing allo-SCT. Bone Marrow Transplant 2012; 47 (4): 562-7.         [ Links ]

7.- Yeh TC, Liu HC, Hou JY, Chen KH, Huang TH, Chang CY, et al. Severe infections in children with acute leukemia undergoing intensive chemotherapy can successfully be prevented by ciprofloxacin, voriconazole, or micafungin prophylaxis. Cancer 2014; 120: 1255-62.         [ Links ]

8.- Purkins L, Wood N, Kleinermans D, Greenhalgh K, Nichols D. Effect of food on the pharmacokinetics of multiple-dose oral voriconazole. Br J Clin Pharmacol 2003; 56: 17-23.         [ Links ]

9.- Purkins L, Wood N, Ghahramani P, Greenhalgh K, Allen MJ, Kleinermans D. Pharmacokinetics and safety of voriconazole following intravenous to oral dose escalation regimens. Antimicrob. Agents Chemother 2002; 46: 2546-53.         [ Links ]

10.- Karlsson MO, Lutsar I, Milligan PA. Population pharmacokinetic analysis of voriconazole plasma concentration data from pediatric studies. Antimicrob. Agents Chemother 2009; 53 (3): 935-44.         [ Links ]

11.- Walsh TJ, Driscoll T, Milligan PA, Wood ND, Schlamm H, et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of voriconazole in immunocompromised children. Antimicrob. Agents Chemother 2010; 54 (10): 4116-23.         [ Links ]

12.- Hyland R, Jones BC, Smith DA. Identification of the cytochrome P450 enzymes involved in the N oxidation of voriconazole. Drug Metab Dispos 2003; 31 (5): 540-7.         [ Links ]

13.- Trifilio SG, Pennick J, Pi J, Zook M, Golf K, Kaniecki, et al. Monitoring plasma voriconazole levels may be necessary to avoid subtherapeutic levels in hematopoietic stem cell transplant recipients. Cancer 2007; 109: 1532-5.         [ Links ]

14.- Trifilio SM, Yarnold PR, Scheetz MH, Pi J, Pennick G, Mehta J. Serial plasma voriconazole concentrations after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Antimicrob. Agents Chemother 2009; 53 (5): 1793-6.         [ Links ]

15.- Miyakis S, Van Hal SJ, Ray J, Marriott D. Voriconazole concentrations and outcome of invasive fungal infections. Clin Microbiol Infect 2010; 16 (7): 927-33.         [ Links ]

16.- Pascual A, Calandra T, Bolay S, Buclin T, Bille J, Marchetti O. Voriconazole therapeutic drug monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and safety outcomes. Clin Infect Dis 2008; 46: 201-11.         [ Links ]

17.- Neely M, Rushing T, Kovacs A, Jelliffe R, Hoffman J. Voriconazole pharmacokinetics and pharmacodynamics in children. Clin Infect Dis 2010; 50 (1): 27-36.         [ Links ]

18.- Radford SA, Johnson EM, Warnock DW. In vitro studies of activity of voriconazole (UK-109,496), a new triazole antifungal agent, against emerging and less-common mold pathogens. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 841-3.         [ Links ]

19.- Smith J, Safdar N, Knasinski V, Simmons W, Bhavnani SM, Ambrose PG, et al. Voriconazole therapeutic drug monitoring. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1570-2.         [ Links ]

20.- National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0. NCI, NIH, DHHS. May 29, 2009. NIH publication # 09-7473.         [ Links ]

21.- Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981; 30: 239-45.         [ Links ]

22.- Rose C. Determination of voriconazole and posaconazole in human plasma. Memphis, TN, St. Jude Children’s Research Hospital. 2010.

23.- Richard Lowry, Vassar Stats: Website for Statistical Computation (1988-2015). http://vassarstats.net/ (consultado el 21 de noviembre de 2015).         [ Links ]

24.- Soler-Palacin P, Frick MA, Martin-Nalda A, Lanaspa M, Pou L, Rosello E, et al. Voriconazole drug monitoring in the management of invasive fungal infection in immunocompromised children: a prospective study. J Antimicrob Chemother 2012; 67 (3): 700-6.         [ Links ]

25.- Hicks JK, Crews KR, Flynn P, Haidar CE, Daniels CC, Yang W, et al. Voriconazole plasma concentrations in immunocompromised pediatric patients vary by CYP2C19 diplotypes. Pharmacogenomics 2014; 15 (8): 1065-78.         [ Links ]

26.- Annex 1, Summary of product characteristics. VFEND. Disponible en http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000387/WC500049756.pdf. (consultado el 21 de octubre de 2015).         [ Links ]

27.- Weiss J, Ten Hoevel MM, Burhenne J, Walter-Sack I, Hoffmann MM, Rengelshausen J, et al. CYP2C19 genotypes is a major factor contributing to the highly variable pharmacokinetics of voriconazole. J Clin Pharmacol 2009; 49: 196-204.         [ Links ]

28.- Teusink A, Vinks A, Zhang K, Davies S, Fukuda T, Lane A, et al. Genotype-directed dosing leads to optimized voriconazole levels in pediatric patients receiving hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2015 Nov 23 pii: S1083-8791(15)00738-7. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.bbmt.2015.11.011.

29.- Dolton MJ, Mikus G, Weiss J, Ray JE, McLachlan AJ. Understanding variability with voriconazole using a population pharmacokinetic approach: implications for optimal dosing. J. Antimicrob. Chemother 2014; 69 (6): 1633-41.         [ Links ]

 


Recibido: 5 de agosto de 2015
Aceptado: 22 de febrero de 2016

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Este trabajo no contó con fuentes de financiamiento.

Correspondencia a: Felipe Silva Marambio
felipe.silva.marambio@gmail.com

 

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