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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. vol.34 no.5 Santiago oct. 2017

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182017000500476 

Infectología al Día

KPC: Klebsiella pneumoniae carbapenemasa, principal carbapenemasa en enterobacterias

KPC: Klebsiella pneumoniae carbapenemase, main carbapenemase in Enterobacteriaceae

Alejandra Vera-Leiva1 

Carla Barría-Loaiza1 

Sergio Carrasco-Anabalón1 

Celia Lima1 

Alejandro Aguayo-Reyes1  2 

Mariana Domínguez1 

Helia Bello-Toledo1 

Gerardo González-Rocha1 

1Facultad de Ciencias Biológicas, Departamento de Microbiología. Universidad de Concepción, Concepción, Chile.

2Departamento de Medicina Interna. Universidad de Concepción, Concepción, Chile.

Resumen

En la actualidad, la diseminación de enterobacterias productoras de carbapenemasas se considera un grave problema en clínica debido al fracaso en el tratamiento de las infecciones que ellas producen. Entre las carbapenemasas, la enzima KPC se ha diseminado mundialmente y ha sido identificada en las principales especies de enterobacterias relacionadas con infecciones asociadas a la atención en salud, con claro predominio de Klebsiella pneumoniae a nivel mundial. El gen blaKPC es transportado, principalmente, por el transposón Tn4401, detectado en diversas especies de enterobacterias con distintos secuencio-tipo (ST) y diferente origen geográfico. Adicionalmente, se han descrito nuevas plataformas genéticas que se distinguen del Tn4401 original debido a inserciones y deleciones de otros genes. Los plásmidos que albergan el gen blaKPC pueden ser del tipo conjugativo y no conjugativo movilizable, y además contener otros determinantes genéticos de resistencia. Las cepas productoras de KPC pueden presentar diversos niveles de resistencia a los carbapenémicos, debido a la participación de mecanismos adicionales como diferente grado de expresión de porinas y bombas de expulsión asociados con la producción de β-lactamasas de espectro extendido y/o AmpC. Sin embargo, las carbapenemasas, con KPC como la enzima más frecuente, otorgan grados de resistencia más elevados.

Palabras clave: Carbapenemasa; plataforma genética; blaKPC; nivel de resistencia

ABSTRACT

The dissemination of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae is currently considered a serious clinical problem due to the failure in the treatment of infections produced by them. Among the carbapenemases, the enzyme KPC has spread worldwide and has been identified in the main enterobacterial species related with healthcareassociated infections, although Klebsiella pneumoniae is the predominant specie. The blaKPC gene is transported, mainly by the transposon Tn4401, detected in various enterobacterial species of different sequence types (ST) and geographical origin. In addition, new genetic platforms that are distinguished, from Tn4401 because of insertions or deletions of other genes have been described. Plasmids containing the blaKPC gene can be conjugative and mobilizable non-conjugative plasmids, and can carry other genetic determinants of resistance. The KPC-producing strains may have different levels of resistance to carbapenems, due to the involvement of additional mechanisms such as different expression levels of porins and efflux pumps associated with the production of extended spectrum β-lactamases and/or AmpC. However, the carbapenemases, with KPC as the most common enzyme, provide higher levels of resistance.

Keys words: Carbapenemase; genetic platforms; blaKPC; level of resistance

Introducción

Carbapenemasas

Las carbapenemasas representan la familia más versátil de β-lactamasas, con un amplio espectro de hidrólisis sobre antimicrobianos β-lactámicos, entre ellos los carbapenémicos. La primera carbapenemasa identificada en enterobacterias fue SME-1 (por “Serratia marcescens enzyme”) en Londres en 19821 y, posteriormente, en 1984 se describe la enzima IMI-1 (por “imipenem-hydrolyzing β-lactamase”) en Estados Unidos de América (E.U.A.)2. Estas enzimas, al igual que las otras β-lactamasas, están clasificadas en base a sus propiedades funcionales y moleculares. Así, de acuerdo al esquema de clasificación propuesto por Bush y cols.3 las carbapenemasas se encuentran en los grupos 2df, 2f y 3 y, en la clasificación de Ambler, estas enzimas quedan incluidas en las clases A, B y D. Las enzimas clases A y D incluyen a β-lactamasas que poseen un residuo de serina en su sitio activo, correspondiendo a serin-betalactamasas, mientras que las enzimas de clase B tienen uno o dos iones zinc como cofactor enzimático, denominándose metalo-betalactamasas4.

Las carbapenemasas de clase A son las que presentan mayor diversidad y distribución. Se caracterizan por la capacidad para hidrolizar carbapenémicos, cefalosporinas, penicilinas y aztreonam, y han sido identificadas en enterobacterias y en bacilos gramnegativos no fermentadores. Las principales carbapenemasas de clase A corresponden a: NMC (por “not metallo enzyme carbapenemase”), IMI (por “imipenem-hydrolyzing β-lactamase”), SME (por “Serratia marcescens enzyme”), GES (por “Guiana extended spectrum”) y KPC (por “Klebsiella pneumoniae carbapenemase”)4,5. Las carbapenemasas de clase B se caracterizan por hidrolizar carbapenémicos, con excepción de aztreonam, y su acción es inhibida por el agente quelante EDTA (ácido etilen-diamino-tetra-acético). Las principales metaloenzimas corresponden a: VIM (por “Verona integron-encoded metallo-β-lactamase), GIM (por “German imipenemase”), SIM (por “Seoul imipenemase”), IMP (por “active on imipenem”) y NDM (por “New Delhi metallo-beta-lactamase”), y han sido descritas en Bacillus cereus, Aeromonas spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. y enterobacterias. Finalmente, las carbapenemasas de clase D, llamadas oxacilinasas, adicionalmente a la hidrólisis de penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos añaden la capacidad de hidrolizar oxacilina y cloxacilina. Estas enzimas han sido identificadas en P. aeruginosa, Acinetobacter spp. y enterobacterias6.

En bacilos gramnegativos, la mayoría de las cepas productoras de carbapenamasas corresponden a aislados clínicos de K. pneumoniae y Escherichia coli7 y las carbapenemasas más frecuentemente identificadas son enzimas del tipo KPC, NDM-1, IMP, VIM, OXA-48 (de oxacilinasa) y OXA-181 (Tabla 1)8. La amenaza que representan las bacterias productoras de carbapenemasas queda manifestada en los informes entregados por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Así, en el año 2014, la OMS informó que las cepas de K. pneumoniae resistentes a carbapenémicos se han diseminado mundialmente y que el principal mecanismo de resistencia es la enzima KPC9. Además, que se ha producido un aumento en la tasa de resistencia a carbapenémicos por sobre 50%, lo cual ha conllevado a un incremento de la mortalidad y morbilidad en pacientes con infecciones por K. pneumoniae resistentes a carbapenémicos9. Es más, recientemente, a comienzos de 2017, la OMS publicó una lista de patógenos prioritarios que representan la mayor amenaza para la salud humana. Se destaca en el grupo crítico a las bacterias resistentes a los antimicrobianos carbapenémicos como A. baumannii, P. aeruginosa y enterobacterias productoras de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) resistentes a carbapenémicos10.

Tabla 1 Características de las carbapenemasas identificadas en cepas de Klebsiella pneumoniae 

Grupo funcional/Clase Ambler Tipos de enzimas Espectro de actividad Inhibidores Distribución geográfica Loaclización molecular
2f/A KPC: KPC-2 a 24 Penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbapenémicos Clavulanato, tazobactam, sulbactam, ácido borónico Estados Unidos, Grecia, Italia, Israel, China, Brasil, Colombia, Argentina, Chile Tn4401, plásmidos de tipo IncFII, CC258
3/B MLBs: NDM-1, IMP, VIM Penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbapenémicos EDTA, ácido dipicolínico Japón (IMP), Taiwán (IMP), India (NDM), Grecia (VIM), Chile (NDM) Plásmidos de tipo IncA/C, N (NDM), integrón clase I (VIM, IMP)
2d/D OXA-48, 181, 204, 232 Penicilinas, inhibidor de β-lactamasas, carbapenémicos (débil) NaCl Turquía, África del Norte, Europa (España, Bélgica), Chile Tn1999, plásmidos de tipo IncL/M

Adaptado de Pitout et al.8

KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemasa)

El primer reporte de KPC se realizó en el año 1996, en Carolina del Norte, en un aislado de K. pneumoniae11. Desde este primer reporte, a la fecha, se han identificado aislados productores de KPC en Europa, Asia, Medio Oriente, América Central y del Sur, África y Oceanía12-15.

En América del Sur el primer reporte de KPC-2 fue realizado en Colombia en el año 2006 en K. pneumoniae16. Desde esa fecha, la resistencia mediada por KPC se ha diseminado a varias especies de enterobacterias en múltiples hospitales de Colombia15. Es así que, el año 2007 se identificó KPC en aislados de P. aeruginosa, demostrando con este hallazgo diseminación a especies no entéricas17. Por otra parte, en el año 2011, se publicó el primer reporte de un brote de KPC-3 en Colombia y, actualmente, la presencia de cepas productoras de KPC se ha convertido en un problema endémico en este país18. En Brasil, Uruguay, Ecuador y Argentina, también se ha reportado la presencia de KPC en aislados de E. coli, Pseudomonas spp., K. pneumoniae, Enterobacter spp., S. marcescens y K. oxytoca12,19-20. En Chile, durante los últimos años se registró el aumento en la resistencia o susceptibilidad disminuida a carbapenémicos en enterobacterias, y en marzo de 2012 se realizó el primer hallazgo de una cepa de K. pneumoniae productora de KPC, aislada desde un paciente proveniente de Italia21. Posteriormente, se informó el primer caso autóctono de KPC, correspondiendo a la presencia de KPC en cepas de K. pneumoniae y E. coli aisladas en un hospital de Santiago22. Actualmente, se informa un total de 242 aislados productores de carbapenemasas, principalmente de K. pneumoniae, E. cloacae y K. oxytoca, con KPC como carbapenemasa predominante, seguida de NDM, OXA, IMP y VIM (J.C. Hormazábal, comunicación personal, 2017).

Si bien K. pneumoniae es la principal especie productora de KPC, también se ha determinado su presencia en otras especies de la familia Enterobacteriaceae, como K. oxytoca, Salmonella enterica, E. coli, Proteus spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Raoultella ornithinolytica, Morganella morganii, Pantoea spp., Providencia spp. y S. marcescens23-29. Adicionalmente, se ha determinado la presencia de esta enzima en bacilos gramnegativos no fermentadores como A. baumannii, P. aeruginosa y Flavobacterium odoratum17,30-31. Esta enzima presenta actividad contra un amplio espectro de antimicrobianos β-lactámicos que incluye penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, aztreonam y carbapenémicos8. Su actividad in vitro es pobremente inhibida por ácido clavulánico y tazobactam y presenta una elevada inhibición por ácido fenilborónico32.

En la actualidad se han descrito 24 alelos del gen blaKPC, los que difieren entre sí por 1- 3 aminoácidos33-34. Estas variantes de KPC han sido clasificadas en número secuencial desde blaKPC-1 a blaKPC-24 (https://www.lahey.org/studies/ 6 de junio de 2017), no obstante, la secuencia aminoacídica de la variante de KPC-1 y KPC-2 presentan 100% de identidad; por lo tanto, corresponden a la misma enzima35. Además de la diferente secuencia aminoacídica, las variantes de KPC difieren en sus propiedades cinéticas, por lo que pueden presentar diferencias en la eficiencia hidrolítica de los carbapenémicos y de otros antimicrobianos β-lactámicos36. Las variantes KPC-2 y KPC-3 son las más comunes entre los aislados clínicos y son responsables de los brotes epidémicos15, siendo KPC-2 la enzima predominante en el mundo, con brotes informados en E.U.A., Europa y China, mientras que KPC-3 ha sido principalmente detectada en E.U.A., Israel y América Latina37.

Epidemiología de KPC

Las enterobacterias productoras de carbapenemasas no sólo han sido aisladas en el ambiente hospitalario, sino que también desde ambientes no hospitalarios. En el año 2012, Poirel y cols.38, informan por primera vez el aislamiento de E. coli productora de KPC desde aguas costeras en Portugal. Posteriormente, se informó el aislamiento de este tipo de cepas en agua de pozo, riveras, lagos, plantas de tratamiento de aguas residuales y producción animal23,39-41. Por lo tanto, la presencia de bacterias productoras de carbapenemasas en el ambiente es alarmante por el potencial riesgo de diseminación de genes de resistencia. Además, con estos hallazgos se refuerza la idea que el medio ambiente puede participar en la selección y diseminación de genes de resistencia39.

La rápida diseminación mundial del gen blaKPC ha sido atribuido a una combinación de factores sociales y microbiológicos: viajes internacionales, transmisión paciente-paciente de micro-organismos productores de KPC y transferencia horizontal de genes4,42-46. Esta rápida diseminación, también varía geográficamente, determinándose así regiones que informan pocos aislados productores de KPC (Australia y África) y áreas donde KPC es considerada endémica (E.U.A., Puerto Rico, Colombia, Grecia, Israel y China)15. Entre los factores microbiológicos, se ha determinado que el transposón Tn4401 contribuye tanto a la diseminación geográfica de KPC como a la transferencia interespecie43,47. Sin embargo, la rápida diseminación de los genes blaKPC en múltiples especies también ha sido como consecuencia de su presencia en una amplia variedad de plásmidos que varían en tamaño, naturaleza y estructura48-49. Otro factor involucrado es la asociación de la enzima KPC con clones de alto riesgo, los que tienen una distribución global, mayor capacidad de colonización, diseminación y persistencia en una variedad de nichos43,50.

La enzima KPC está presente en más de 100 secuenciotipos (ST) diferentes, pero la pandemia de KPC es debido, principalmente, a la propagación de miembros del complejo clonal (CC) 258 con el ST258 y las variantes ST11, ST340 y ST51251. Los miembros de este linaje son típicamente resistentes a todos los antimicrobianos, excepto colistín, tigeciclina y gentamicina52. Sin embargo, se ha informado la emergencia y diseminación de otros ST como ST307, el que está apareciendo en diferentes lugares del mundo y podría convertirse en un nuevo clon pandémico53.

En el CC258, el ST258 es el clon predominante y ha sido identificado en aproximadamente 70% de las cepas de K. pneumoniae productoras de KPC. El clon ST11 es predominante en China54, el ST258 en Europa, Medio Oriente, E.U.A. y Latinoamérica15,34,55; por otra parte, el ST437 también ha sido identificado en hospitales de Latinoamérica56. Además, el clon ST258, está compuesto por dos linajes genéticos, denominados clado I y clado II. El clado I está asociado con KPC-2 y el clado II con KPC3. La divergencia genética entre estos dos clados radica en una región de 215 Kb que incluye genes involucrados en la síntesis de la cápsula de polisacárido (cps)57. Esta región de divergencia sería un hot spot para eventos de recombinación y, según DeLeo y cols.58, contribuiría en la exitosa diseminación del clon ST258.

Por otra parte, entre los primeros aislados productores de KPC detectados en Chile, el ISP identificó el ST116159. Este ST corresponde a un nuevo ST y, además, es considerado autóctono, ya que sólo ha sido identificado en este país.

Entorno genético del gen blaKPC

La enzima KPC se encuentra codificada por el gen blaKPC, localizado en el transposón Tn4401, derivado de Tn3, o en elementos genéticos similares a Tn4401, el que a su vez se encuentra portado, principalmente, en plásmidos aunque también ha sido informado en el cromosoma12. Tn4401 tiene un tamaño aproximado de 10 Kb y está delimitado por dos secuencias de repeticiones invertidas imperfectas de 39 pb y se encuentra flanqueado por un sitio blanco de duplicación de 5 pb, lo que indicaría un reciente evento de transposición. Además, contiene los genes de la transposasa (tnpA), la resolvasa (tnpR) y dos secuencias de inserción, ISKpn6 e ISKpn7, río arriba del gen blaKPC60. El transposón Tn4401 es la principal plataforma de diseminación de blaKPC y la frecuencia de transposición es de 4,4 x 10-6/célula receptora8.

Se han descrito ocho isoformas de Tn4401 (a-h, con dos isoformas diferentes de Tn4401d) (Figura 1). Las isoformas a, c, d y e difieren entre sí por deleciones río arriba de blaKPC, de 99 pb, 215 pb, 68 pb y 255 pb, respectivamente, en comparación con la isoforma b que no presenta deleción61-64. Adicionalmente, Chen y cols.65, describieron una nueva isoforma del Tn4401 la que designaron también como Tn4401d. Esta isoforma se caracteriza por tener una deleción de 5,3 Kb que incluye parte del gen blaKPC; por lo tanto, la enzima no sería funcional. Posteriormente, Kendall y cols.66, informaron que KPC-4 aislada desde E. cloacae y S. marcescens está codificada en la variante Tn4401f que contiene el gen tnpA truncado y tnpR, ISKpn7 y Tn4401 IR-L están ausentes. Recientemente, Cheruvanky y cols.67, describieron una nueva isoforma de Tn4401, designada como Tn4401h, que se caracteriza por tener una deleción de 188 pb entre los genes istB y blaKPC, y fue identificada en K. pneumoniae y E. cloacae.

Figura 1 Estructura del transposón Tn4401 y sus isoformas a-f. IRL: repetición invertida izquierda; tnpR: gen que codifica la resolvasa; tnpA: gen que codifica la transposasa; istA e istB: genes que conforman la secuencia de inserción ISKpn7; ISKpn6: secuencia de inserción; TSD: sitio de duplicaciones diana. Los triángulos negros representan las secuencias repetidas invertidas. Adaptado de Nordmann y cols.34

Actualmente, se han descrito nuevas plataformas genéticas donde se encuentra el gen blaKPC, las cuales se diferencian de Tn4401 debido a otras deleciones e inserciones de otros genes y a la adición de otras secuencias de inserción17,36,68-70. En las nuevas plataformas descritas, los principales cambios ocurren en la región río arriba del gen blaKPC, lo que sugiere que esta región es variable60. Shen y cols.70, caracterizaron una nueva plataforma genética del gen blaKPC en cepas de enterobacterias aisladas en China. Así, al secuenciar el plásmido pK048, determinaron una región de 2.070 pb idéntica a Tn4401 que incluye el gen blaKPC-2 y un fragmento parcial de la secuencia de inserción ISKpn6. Esta plataforma fue generada por la integración de un transposón del tipo Tn3 río arriba del gen blaKPC-2 y la inserción de otros genes río abajo de la secuencia de inserción ISKpn6, causando la pérdida parcial de esta secuencia. Posteriormente, esta plataforma ha sido descrita con frecuencia en dicho país y, además, variantes en China, Colombia, Brasil, Argentina y Chile54,59,71-75.

En el año 2011, Gómez y cols.74, determinaron una variante de la plataforma descrita en China, a la que denominaron variante 1a Argentina (Figura 2). En esta plataforma se encontró la inserción de un transposón compuesto, río arriba de tnpA, que provocó la deleción parcial de este último y, además, la inserción de un fragmento del gen blaTEM-1 truncado (671 pb) entre ISKpn8 y blaKPC. Cabe destacar que Barría-Loaiza y cols.59, determinaron tanto la presencia de la plataforma Tn4401a como de la variante 1a en cepas de enterobacterias productoras de KPC-2 aisladas en hospitales chilenos, siendo la variante 1a la más común (11/17 cepas). Por otra parte, Ageevets y cols.68, describieron un elemento genético móvil de 17.003 pb que albergaría el gen blaKPC-2. Este elemento se encuentra flanqueado por repeticiones invertidas de 38 pb del Tn3, que incluye el gen tnpA-Tn3, el operón de resistencia a macrólidos (mphA-mrx-mphR) y un fragmento del gen blaTEM-1.

Figura 2 Estructura de la variante 1a Argentina de la plataforma genética 1a descrita en China, ∆tnpA-Tn3: gen que codifica la transposasa delecionado; ∆blaTEM-1: gen que codifica la β-lactamasa TEM-1 delecionado. Adaptado de Barría-Loaiza y cols.59

El Tn4401 ha sido detectado en aislados de diferentes orígenes geográficos, distintos ST, variadas especies de enterobacterias y también en P. aeruginosa48. Una característica importante es su capacidad de insertarse en diferentes plásmidos de bacterias gramnegativas y ha sido identificado en plásmidos conjugativos y no conjugativos movilizables. Los plásmidos que albergan el gen blaKPC suelen estar asociados con otros determinantes genéticos, los cuales confieren resistencia a otros antimicrobianos como fluoroquinolonas, aminoglucósidos y cotrimoxazol76. En relación a los tipos de plásmidos que contienen el gen blaKPC en aislados del ST258, se ha determinado que pertenecen a diferente grupo de incompatibilidad IncF (replicones FIIK1, FIIK2 y FIA), Incl2, IncX, IncA/C, IncR, IncL/M y ColE1, siendo el grupo de incompatibilidad IncF, con el replicón FIIK, el predominante69. Estos plásmidos tienen una amplia distribución geográfica que incluye Canadá, Polonia, E.U.A., Italia, Israel, Brasil y Noruega56,69. Adicionalmente, en la caracterización de los primeros aislados de enterobacterias productoras de KPC en Chile, se identificó que el gen blaKPC-2 esta asociado a variantes de plásmidos del grupo IncF, lo que concuerda con lo descrito en los países anteriormente mencionados77.

Factores asociados a los diferentes niveles de CIM de carbapenémicos

Las cepas productoras de KPC exhiben un amplio rango de concentración inhibitoria mínima (CIM) de carbapenémicos, entre el rango de susceptible (CIM < 1 μg/mL) a altamente resistente (CIM > 256 μg/mL)34,78. Esta variación en la CIM de carbapenémicos sobre cepas productoras de KPC hace difícil su detección por sistemas automatizados, lo cual conduce a fracaso en la detección oportuna79.

Se ha determinado que la producción de KPC más la pérdida de porina puede conducir a una CIM elevada de carbapenémicos80. Landman y cols.81, informaron que en aislados de K. pneumoniae productores de KPC, la CIM de ertapenem se incrementó con la disminución de la expresión del gen ompK36 y además, los resultados del grado de expresión del gen blaKPC-2 exhibidos en algunas cepas resistentes a carbapenémicos no fueron consistentes con la CIM de carbapenémicos82. Con estos resultados, se sugirió que la enzima KPC por sí sola podría no ser suficiente para conferir resistencia a carbapenémicos62,83 y se propuso la participación de otros mecanismos adicionales81. Así, junto a la participación de las porinas como mecanismo adicional, se determinó que las bombas de expulsión AcrAB participan en la resistencia a β-lactámicos en cepas de K. pneumoniae84,85; por lo tanto, podrían estar involucradas en las variaciones de la CIM de carbapenémicos en aislados productores de KPC.

Por otra parte, otro factor asociado al amplio rango de CIM de carbapenémicos corresponde a las deleciones río arriba del gen blaKPC, específicamente entre el gen istB y blaKPC47. En la isoforma Tn4401a, la que presenta una deleción de 99 pb, adyacente a la región promotora del gen blaKPC, produce una secuencia promotora -35 diferente a la isoforma Tn4401b49 (sin deleción), lo que impacta en el grado de expresión del gen blaKPC y, por lo tanto, en el grado de resistencia a carbapenémicos61,62. Además, los aislados productores de KPC pueden contener múltiple número de copias del gen blaKPC, como consecuencia de que el gen puede estar localizado dentro del mismo plásmido en múltiples copias o puede estar en múltiples plásmidos49. Por lo tanto, el número de copias también afectaría el nivel de producción de KPC y, por ende, puede contribuir a modificar el grado de resistencia a los carbapenémicos y el aumento de la velocidad de hidrólisis de carbapenémicos62,81. No obstante, Roth y cols.86, señalaron que el número de copias y los grados de expresión del gen blaKPC, no explicarían la variación de los patrones de susceptibilidad de los aislados clínicos y de las cepas transformadas con el gen blaKPC-2, ya que al comparar cepas con un alto y bajo número de copias del gen blaKPC, los valores de CIM no presentaron diferencias. Por otra parte, se ha identificado que el gen blaKPC puede ser expresado desde diferentes promotores (P1, P2 y P3), pero que los promotores P1 y P2 contribuyen a la expresión del gen blaKPC y podría conducir a variaciones en la CIM de carbapenémicos y en diferentes grados de expresión de blaKPC61. Sin embargo, otros autores, señalan que la presencia de diferentes promotores no es suficiente para explicar el elevado grado de resistencia a carbapenémicos86. Con estos resultados se establece que mecanismos adicionales a la producción de KPC (bombas expulsión, expresión de porinas y/o producción de BLEE/AmpC) estarían contribuyendo a la variabilidad en los grados de resistencia a carbapenémicos.

Implicancias clínicas de KPC

Las infecciones causadas por bacterias productoras de KPC no muestran especificidad por un órgano o tejido; sin embargo, factores de riesgo como hospitalización prolongada, estadía en unidades de cuidados intensivos, pacientes inmunodeprimidos, dispositivos invasores, terapia antimicrobiana previa, recepción de trasplantes y ventilación mecánica, han sido asociados a la adquisición o infección con bacterias productoras de KPC34,87-88.

Aunque se ha relacionado una mayor mortalidad en pacientes infectados con cepas productoras de KPC que con cepas que no producen esta enzima, no se han identificado factores de virulencia específicos asociados con bacterias productoras de KPC34,89-90. Por ejemplo, un estudio empleando Galleria mellonella como modelo indica que los aislados de K. pneumoniae productores de KPC fueron menos virulentos que los aislados no productores91. Por otra parte, utilizando el modelo de Caenorhabditis elegans se determinó que el gen blaKPC por sí solo no está asociado con un incremento en la virulencia90, lo que también es informado por Chiang y cols.92, quienes determinaron que las diferentes variantes de KPC no están asociadas con un incremento en la virulencia de K. pneumoniae. Sin embargo, recientemente se ha informado que el genoma de K. pneumoniae ST307 codifica características genéticas que podrían proporcionar una ventaja en la adaptación al entorno hospitalario y al hospedador humano. El análisis de la secuencia reveló nuevos factores de virulencia localizados en un plásmido, incluyendo un cluster de genes para la síntesis de glucógeno, lo que es considerado como una de las posibles respuestas adaptativas a la supervivencia y crecimiento de la cepa por periodos prolongados en entornos fuera del hospedador53.

Las infecciones por enterobacterias resistentes a carbapenémicos (ERC) se asocian a una elevada mortalidad. Por ejemplo, se informan valores de 25-75%, en el caso de infecciones93 y de incluso 50% en pacientes con bacteriemias94. Este problema es debido, principalmente, a las escasas opciones terapéuticas de estas infecciones, limitadas a colistín y tigeciclina.

Colistín es un lipopéptido cíclico, perteneciente al grupo de las polimixinas que, al menos desde un punto de vista teórico, es un antimicrobiano bactericida cuyo sitio blanco es el lípido A del lipopolisacárido95. Lamentablemente, aún existe mucho por conocer en relación a su dosificación, farmacocinética, metodologías a emplear para el estudio de susceptibilidad y puntos de corte, entre otros96. Su principal limitación es la nefrotoxicidad que, en promedio, alcanza a 30%95. Además, existe una creciente descripción de resistencia por mecanismos cromosomales y también plasmídicos, que pueden limitar el éxito y aplicación de esta polimixina96, considerada la última opción terapéutica sobre bacilos gramnegativos extremadamente resistentes a drogas (XDR).

Tigeciclina es un antimicrobiano bacteriostático, perteneciente al grupo de las glicilciclinas. A pesar de su amplio espectro antibacteriano, su uso se encuentra aprobado sólo para el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, neumonía adquirida en la comunidad y de infecciones intrabdominales complicadas. Su utilización en bacteriemias es controversial por la baja concentración plasmática alcanzada tras administrar dosis habituales, y su baja excreción urinaria limita su uso en infecciones del tracto urinario (ITU)97.

Una importante cantidad de trabajos observacionales, la mayoría retrospectivos y no aleatorizados, sugieren que existe beneficio, en términos de supervivencia, al combinar antimicrobianos para el tratamiento de infecciones por ERC98, sobre todo con esquemas que contienen un carbapenémico, lo que necesariamente debe ser confirmado en ensayos clínicos controlados que se encuentran actualmente en marcha. Finalmente, existen antimicrobianos no disponibles en Chile y que han demostrado eficacia en el tratamiento de infecciones por ERC. Por un lado, se encuentra fosfomicina, un antiguo inhibidor de la síntesis de peptidoglicano (en la fase intracelular) que ha demostrado tener actividad sobre ERC, especialmente K. pneumoniae productora de KPC99. El uso de este antimicrobiano se encuentra limitado por la FDA para el tratamiento vía oral de ITU no complicadas100. Por otro lado, los diaza-biciclo-octanos corresponden a una nueva generación de inhibidores de β-lactamasas no β-lactámicos, capaces de inactivar muchas de las β-lactamasas clase C y A (incluyendo KPC), pero no las de clase B. Sus representantes son avibactam y relebactam, estando ya el primero aprobado por la FDA en asociación con ceftazidima (ceftazidima/avibactam) para el tratamiento de ITU complicada e infecciones intraabdominales complicadas. Esta combinación ha demostrado eficacia in vitro contra cepas de enterobacterias no susceptibles a carbapenémicos; no obstante, los estudios pivotales que determinaron su aprobación no incluían ERC101. Como era de esperar, ya hay descripción de resistencia a dicha asociación102,103.

Conclusiones

La principal enterobacteria productora de la enzima carbapenemasa KPC es K. pneumoniae y la producción de esta enzima es el mecanismo más importante asociado con la resistencia a los antimicrobianos carbapenémicos. Las cepas productoras de KPC pueden presentar un grado de resistencia heterogéneo a los carbapenémicos, dificultando su detección, y consiguientemente la pesquisa, resultando en alta mortalidad en las infecciones provocadas por estos aislados debido al retraso de un tratamiento oportuno. Se ha determinado que el diferente grado de expresión del gen blaKPC, la alteración en la expresión de las porinas y la participación de bombas de expulsión asociada a la síntesis de BLEE y/o AmpC podrían estar produciendo las variaciones en los grados de resistencia a carbapenémicos. Por lo tanto, es necesario estudiar los mecanismos moleculares involucrados en la resistencia a carbapenémicos en las cepas productoras de KPC, ya que la información generada permitirá mejorar los métodos de detección de KPC y, por ende, prevenir los fracasos en el tratamiento terapéutico.

Financiamiento: Proyecto FONDECYT 1130838.

Referencias bibliográficas

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Recibido: 22 de Agosto de 2017; Aprobado: 28 de Septiembre de 2017

Correspondencia a: Gerardo González-Rocha ggonzal@udec.cl

Conflicto de interés: Ninguno

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