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Introducción
La infección por virus de papiloma humano (VPH) es la infección viral de transmisión sexual más frecuente, presente en todos los continentes y razas, con impacto en la morbilidad y mortalidad mundial. Los VPH pertenecen a la familia de Papillomaviridae, son virus no envueltos, de ADN de doble cadena, con aproximadamente 8.000 pares de bases, que se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza y presentes en diversas especies. Los VPH infectan el epitelio escamoso estratificado de piel y mucosas, ocasionando lesiones proliferativas benignas y malignas1.
A la fecha, se ha identificado más de un centenar de tipos VPH, los cuales se han clasificado en virus no oncogénicos y oncogénicos por su capacidad de inducir transformación maligna2. El potencial oncogénico de los VPH ha sido establecido por décadas en estudios biológicos y epidemiológicos; en 2012, fueron responsables de 640.000 casos nuevos de neoplasias3.
Las neoplasias de cabeza y cuello son un grupo heterogéneo de cánceres que se originan en el tracto aéreo y digestivo superior; en una fracción de ellos se ha encontrado el genoma del VPH con frecuencias que varían de acuerdo a la región anatómica. La mayor frecuencia se reporta en las neoplasias que se originan en orofaringe, con una frecuencia mayor a 20%4. Lesiones benignas (verrugas, condilomas, o hiperplasia epitelial multifocal) causadas por el VPH se presentan en la cavidad oral de sujetos de todas las edades5,6, de manera que estos microorganismos son importantes agentes etiológicos de patología oral.
La presencia del genoma viral en la cavidad oral de sujetos sin patología ha sido analizada por diversos autores con frecuencias que varían de 0,6 a 81%7-10. Se ha asociado al sexo oral sin protección como el principal factor de riesgo a la infección oral por genotipos presentes en el tracto genito-urinario11,12. La evolución natural de la infección oral por VPH ha sido poco estudiada en sujetos inmunocompetentes13,14. El objetivo de este estudio es contribuir al conocimiento de la epidemiología, historia natural y factores de riesgo asociados a la infección oral por VPH en adultos jóvenes sin lesiones.
Material y Métodos
Población de estudio
Se realizó un estudio prospectivo, longitudinal, observacional y analítico, que incluyó 102 sujetos de 18 a 26 años de edad, que acudieron voluntariamente para consulta odontológica de rutina a la Unidad de Atención Integral de la Salud (UAIS) de la Universidad Autónoma de Yucatán (UADY), en Mérida, Yucatán, México. Se incluyeron pacientes de uno u otro sexo, sin patología de la mucosa oral; los sujetos con antecedentes de lesiones orales por VPH fueron eliminados. Previamente a la recolección de datos y toma de muestra se proporcionó información clara y concisa sobre los objetivos y procedimientos del proyecto; los sujetos que aceptaron participar firmaron una carta de consentimiento informado.
Recolección de datos y muestras
Se recolectaron muestras de mucosa de pilares amigdalinos, amígdalas, paladar, carrillos, lengua, piso de boca y labios con hisopo de dacrón, que se depositó en un tubo con 2 ml de etanol al 50% como medio de transporte y se almacenó a temperatura ambiente hasta su análisis. Todos los pacientes que resultaron positivos fueron informados de manera personal y se procedió a recolectar una segunda muestra con el mismo procedimiento seis meses después de la primera toma. Las muestras fueron procesadas en el laboratorio de Virología del Centro de Investigaciones Regionales “Dr. Hideyo Noguchi” de la UADY. Con posterioridad a la toma de muestra, se les proporcionó una encuesta que fue contestada de manera personal y privada sin necesidad de intervención del investigador para conocer variables epidemiológicas: sexo, edad, lugar de residencia, estado civil, escolaridad, ocupación. Variables de conducta sexual: edad de inicio de vida sexual activa, preferencia sexual, número de parejas sexuales, practica de sexo oral, uso de condón, antecedentes de verrugas genitales en el paciente o algún compañero, tabaquismo y antecedentes de enfermedades crónicas.
Detección y genotipos de VPH
La extracción del material genético se realizó de manera automatizada utilizando el MagNa Pure LC Total Nucleic Acid Isolation Kit (Roche). Para evaluar la calidad del ADN, se amplificó una región de 240 pb del gen de la β-globina humana, utilizando metodología previamente descrita15. La determinación del virus se realizó por medio de la amplificación génica de un segmento de 450 pb del gen L1 (que es una región conservada en todos los genotipos que infectan mucosas) utilizando los oligonucleótidos llamados “universales” MY09/MY1116. Todos los amplificados se visualizaron en geles de acrilamida al 8%, teñidos con nitrato de plata 1M, utilizando un marcador de 100 pb (Invitrogen).
Para la identificación de los genotipos se utilizó una reacción de polimerasa en cadena (RPC) anidada, múltiple, que amplifica un segmento de los oncogenes E6 y E7 de tamaño variable de acuerdo al genotipo amplificado, siguiendo metodología descrita previamente17. En el Estado de Yucatán, México, la infección por VPH 13 es común6, por lo que las muestras negativas fueron procesadas en busca de este genotipo amplificando un segmento de 240 pb del gen L1 de acuerdo a la metodología reportada por Williamson y Dennis18.
Análisis estadístico
Las variables analizadas fueron: vida sexual, género, edad de inicio de vida sexual, número de compañeros sexuales, tipo de relaciones sexuales, sexo oral, uso de preservativos durante relaciones sexuales no orales y orales, consumo de alcohol y tabaquismo. La edad de inicio de vida sexual se categorizó en ≤ 18 años de edad vs ≥ 19 años; en el caso de tipo de relaciones sexuales se analizaron relaciones con personas del mismo sexo vs relaciones sexuales con personas solo de otro sexo y ambos sexos. El número de compañeros sexuales fue dividido en tres grupos: < 5, 5-10 y > 10. En el caso de uso de condón durante cualquier relación sexual o específicamente sexo oral, las opciones de respuesta eran siempre, nunca y ocasionalmente, y sólo se examinó como opción independiente el sexo oral; no se hizo distinción entre anal y vaginal. Para determinar la asociación de las variables y la presencia de VPH, se realizaron con la prueba estadística de χ2, con un nivel de confianza del 95%, considerando como asociación toda p = < 0,05. El análisis se realizó en el programa Statgraphics plus 5.1.
Resultados
Características de la población
Se recolectaron 102 muestras de sujetos de 18-26 años de edad, con una media de 22 años; 60 (58,8%) correspondieron al sexo masculino.
El 83,3% (85/102) había iniciado vida sexual al momento del estudio; 23,8% (10/42) y 11,7% (7/60) de las mujeres y hombres, respectivamente, negaron vida sexual.
El promedio de la edad de inicio de vida sexual fue 17,3 años (14-25 años); 54,1% (46/85) había iniciado vida sexual ≤ 17 años. El promedio de parejas sexuales fue de 3,8 y 73,8% (62/84) refirieron haber tenido cuatro parejas o menos, 20,2% (17/84) entre 5 y 9 y 5,9% (5/84) más de 10 parejas sexuales. Uno de los sujetos con vida sexual reportó que desconocía el dato exacto.
Respecto al tipo de relaciones sexuales que refirieron los participantes, 75,3% fueron heterosexuales; 20,0% homosexuales y 4,7% bisexuales. El sexo oral es una práctica común en 77,6% (66/85) de los jóvenes. El 10,6% (7/66) dijeron utilizar siempre condón durante esta práctica; 15,2% (10/66) ocasionalmente y 74,2% (49/66) nunca.
El 22,5% (23/102) eran fumadores; 32,4% (33/102) estuvieron expuestos al humo de tabaco al convivir con fumadores y 58,4% (59/101) afirmaron consumir alcohol; un encuestado no tenía respuesta a esta pregunta.
Prevalencia y genotipos de VPH
Al analizar la calidad del ADN de las muestras de estudio, 100% amplificó para el gen de β-globina humana. La prevalencia global de VPH fue de 6,9% (7/102); 11,9% (5/42) de las mujeres y 3,3% (2/60) de los hombres fueron positivos. Todas las muestras positivas eran de jóvenes sexualmente activos; de manera que la prevalencia en esta población fue de 8,2% (7/85); siendo mayor en las mujeres que en los hombres 15,6% (5/32) y 3,7 (2/53), respectivamente.
Respecto a los genotipos, se encontró que el más frecuente fue VPH 13 en tres muestras; VPH 45, VPH 6/11 y VPH 18 se encontraron en una muestra cada uno. Una de las muestras no pudo ser genotipificada ya que no amplificó con ninguno de los iniciadores específicos de genotipos. Tomando en cuenta sólo la población sexualmente activa, podemos decir que 2,4% (2/85) tenía un genotipo de alto riesgo, y 4,7% (4/85) de bajo riesgo. Ahora bien, con respecto a los sujetos positivos, 28,6% (2/7) era portador de un genotipo oncogénico. A los siete sujetos se les tomó una segunda muestra a los seis meses y todos resultaron negativos al virus.
Características y conductas asociadas a la infección oral por VPH
Todos los sujetos positivos ya tenían vida sexual activa; el promedio de edad de los siete sujetos positivos era 21,3 años; dos son varones y cinco mujeres. La edad promedio de inicio de vida sexual activa fue de 18,7 años; el promedio de vida sexual al momento del estudio era de 2,5 años, seis jóvenes reportaron ≤ tres años de vida sexual. Cinco jóvenes dijeron haber tenido dos parejas sexuales, y dos sólo una. Solamente una mujer negó sexo oral.
Respecto a la utilización de condón durante el sexo oral dos refirieron uso ocasional, y cinco lo negaron. Respecto al tipo de relaciones sexuales, tres mujeres y un hombre refirieron relaciones con el mismo sexo; dos mujeres refirieron tener relaciones con varones y un varón con ambos sexos. Todos eran consumidores de alcohol, aunque no se cuantificó y tres eran fumadores y una, fumadora pasiva.
Para analizar si la vida sexual activa está asociada a la presencia del virus, se incluyó toda la población estudiada, pero para el análisis de las otras variables solamente se incluyó a la población sexualmente activa (n: 85), debido a que sólo en este grupo se encontró al virus. A pesar de que sólo sujetos con vida sexual fueron positivos al virus, al hacer el análisis estadístico no se encontró asociación (p: 0,456). De todas las variables estudiadas, tener relaciones sexuales con personas del mismo sexo fue la única variable asociada la presencia de ADN de VPH en cavidad oral (p: 0,0383) (Tabla 1).
Tabla 1 Conducta sexual y su relación con la infección oral por VPH en una cohorte de 85 sujetos sanos
| Variable | Positivo a VPH | Negativo a VPH | Valor de p | |
|---|---|---|---|---|
| Género | ||||
| Masculino | 2 | 51 | 0,1289 | |
| Femenino | 5 | 27 | ||
| Edad inicio de vida sexual | ||||
| ≤ 18 años | 1 | 45 | 0,0700 | |
| ≥ 19 años | 6 | 33 | ||
| Número de parejas sexuales | ||||
| < 5 | 7 | 55 | ||
| 5-10 | 0 | 8 | 0,243 | |
| > 10 | 0 | 15 | ||
| Sexo oral | ||||
| Sí | 6 | 60 | 0,951 | |
| No | 1 | 18 | ||
| Uso condón en relaciones no orales | ||||
| Siempre | 1 | 45 | ||
| Ocasionalmente | 3 | 23 | 0,128 | |
| Nunca | 2 | 10 | ||
| Uso de condón en sexo orala | ||||
| Siempre | 0 | 7 | ||
| Ocasionalmente | 2 | 10 | 0,492 | |
| Nunca | 5 | 48 | ||
| Relaciones sexuales con mismo sexo | ||||
| Sí | 4 | 13 | ||
| No | 3 | 65 | 0,0383* | |
| Tabaquismo | ||||
| Sí | 3 | 19 | 0,535 | |
| No | 4 | 59 | ||
| Consumo de alcohol | ||||
| Sí | 7 | 47 | 0,099 | |
| No | 0 | 30 | ||
*Diferencia estadísticamente significativa.
a13 sujetos no dieron esa información.
Discusión
En este estudio, se analizó la presencia de ADN de VPH en células de la mucosa oral de un grupo de jóvenes sin patología oral, ni antecedentes de lesiones causadas por el virus. La prevalencia global de VPH fue de 6,9% (7/102): 11,9% en mujeres y 3,3% en varones. Todas las muestras positivas eran de jóvenes sexualmente activos; de manera que, si eliminamos a los participantes que no tenían vida sexual activa, se incrementa a 8,2% (7/85); siendo mayor en las mujeres que en los hombres 15,6 y 3,8%, respectivamente.
Recientemente, un estudio realizado de 2009 a 2012 analizó la presencia del virus en la cavidad oral de 9,257 sujetos de ambos sexos, de 18 a 65 años de edad y de diversos orígenes étnicos, todos residentes de los Estados Unidos de América (E.U.A.), se encontró una prevalencia de 7,4%19. Kreimer y cols., analizaron 1.688 muestras de varones residentes de Brasil, México y E.U.A., reportando una prevalencia global de 4%; el análisis por país demostró la mayor prevalencia (5,9%) en mexicanos20. Otros estudios han documentado prevalencias semejantes a las encontradas en este estudio: Italia 5,5%21; Brasil 6,5%22 y E.U.A. 6,8%23.
En el grupo estudiado, la relación hombre:mujer fue de 1,4:1; sin embargo, la infección fue mayor entre las mujeres que en los varones 11,9% (5/62) y 3,3% (2/60), respectivamente; si se comparan sólo los individuos con vida sexual, la diferencia se hace más evidente 15,6% (5/32) para mujeres y 3,8% (2/53) para varones, aunque no hubo una diferencia estadísticamente significativa (p > 0,05). Estudios previos han demostrado una prevalencia mayor en varones8,11,19.
Del total de sujetos analizados, el 2% estaba infectado con un genotipo de alto riesgo (18 y 45), 2,4% de los que tienen vida sexual y 28,6% de los positivos al virus. Los genotipos no oncogénicos encontrados fueron: el 13 y 6/11 en 3,9% de toda la población y 57,1% de los positivos. Recientemente, un meta-análisis que incluyó 29 estudios, encontró una prevalencia de 2,7 y 2,2% para genotipos de alto y bajo riesgo, respectivamente11. En este estudio, la prevalencia de los genotipos de bajo riesgo fue ligeramente mayor, lo cual puede ser explicada por la presencia del genotipo 13. No se encontraron infecciones dobles en sujeto positivo alguno.
El VPH 13 es un genotipo específico de mucosa oral que ocasiona una patología benigna conocida como hiperplasia epitelial multifocal o enfermedad de Heck descrita en grupos étnicos, principalmente en América. Nuestro grupo ha documentado la presencia de esta patología en comunidades Mayas del sureste de México y de infección asintomática en mujeres en edad reproductiva6,24. El 2,9% de la población estudiada tenía una infección asintomática y sin antecedentes de la patología, reforzando la evidencia epidemiológica de que este genotipo es endémico en el estado de Yucatán, México. Cuberos y cols, en un estudio de casos y controles, reportaron que 29,6% de los controles eran positivos al virus, siendo éste el único estudio además de los nuestros que han documentado la infección asintomática por este genotipo25.
En el presente estudio, el virus se encontró solamente en sujetos con vida sexual; sin embargo, no hubo una asociación estadísticamente significativa (p > 0,05). Resultado similar fue reportado por Antonsson y cols. quienes analizaron una población semejante (18-35 años de edad)26.
La conducta sexual, el tabaquismo y consumo de alcohol han sido implicados como factores de riesgo para la infección por VPH. El número de compañeros sexuales es la conducta sexual que más frecuentemente se ha encontrado asociada a la presencia oral del virus, en una relación directamente proporcional8,11,12,23. En la población estudiada, el número de compañeros sexuales totales, el sexo oral, el uso de condón durante relaciones sexuales de cualquier tipo y durante sexo oral específicamente no se asociaron a la presencia del virus. Respecto al sexo oral, no se hizo una diferencia entre recibir o dar sexo oral, diferencia que han analizado otros autores encontrando que recibir sexo oral se asocia a la infección oral por el virus (p = 0,0004), no así dar sexo oral26. En estudios posteriores es fundamental analizar de una manera independiente la práctica de sexo oral activo y pasivo, para tener evidencias científicas más claras sobre el riesgo del sexo oral activo y el pasivo.
De todas las variables de conducta sexual analizadas, solamente tener relaciones con el mismo sexo se asoció a la presencia del virus (p = 0,0383). El 57,1% (4/7) de las muestras positivas eran de jóvenes que tenían relaciones sexuales exclusivamente con personas de su mismo sexo; tres de ellas eran mujeres. El hallazgo de la presencia de mujeres que tienen exclusivamente sexo con mujeres al momento del estudio y que se encuentran infectadas siendo esta variable un factor asociado a la infección oral por VPH es relevante a pesar del tamaño de la muestra. Hasta donde es nuestro conocimiento, es la primera ocasión que se reporta que las relaciones sexuales entre mujeres es un factor de riesgo para la infección oral por VPH. Shigeishi y Sugiyama11, en un estudio de meta-análisis reportaron una prevalencia superior en los hombres que tienen sexo con hombre (HSH) comparado con mujeres y hombres que tienen sexo con mujeres (12,2%, 2,9% y 4,7%).
A pesar de los cambios y apertura a las diferentes expresiones y preferencias sexuales, las mujeres que tienen sexo con mujeres (MSM) es un grupo poco reconocido, mejor dicho, su realidad y necesidades son invisibles, no son contempladas en los programas de salud, a diferencia de lo que ha sucedido con los hombres que tienen sexo con hombres (HSH) que son objeto de campañas de salud, programas de prevención y un sinnúmero de acciones para prevenir patologías propias de su actividad sexual. Incluso, en el ámbito académico, las MSM han sido olvidadas; es hasta la última década que se ha empezado a publicar artículos que van delineando el sentir de este grupo respecto a su riesgo de contraer infecciones de transmisión sexual (ITS), y su participación en los programas de prevención. Las evidencias actuales demuestran que se sienten en menor riesgo de contraer ITS que las mujeres heterosexuales27,28, y que sí pueden infectarse con el VPH, aunque nunca hayan tenido una relación heterosexual29,30.
Hasta donde es nuestro conocimiento, son pocos los estudios longitudinales para conocer la evolución de la infección por VPH en la cavidad oral de sujetos sin VIH y en mujeres sin patología cervical concomitante. En este estudio, los siete sujetos positivos eliminaron al virus espontáneamente, Debido a que el estudio fue para establecer prevalencia y no incidencia del virus, no se puede establecer el tiempo de eliminación, ya que se desconoce la fecha de inicio de la infección. Estudios recientes realizados en hombres, han puesto de manifiesto que más de 50% de las infecciones son eliminadas antes de los 12 meses; observándose diferencias entre los genotipos31,32. Kreimer (2013) analizó una cohorte de 1.626 varones de 18 a 73 años, sin antecedentes de infección de transmisión sexual alguna, que fueron seguidos cada 6 meses por 12,7 meses en promedio. En ellos, 55% de las infecciones incidentes por cualquier genotipo fueron eliminadas en 6,9 (6,2-9,3) meses, con diferencias en el tiempo de eliminación entre los genotipos31. La presencia de VIH no modifica la evolución natural de la infección oral por VPH, de acuerdo a lo reportado por van Aar y cols., (2014) que efectuaron seguimiento por 12 meses a 433 y 290 sujetos sin y con infección por VIH, respectivamente32.
En 15,3% (111/723) de los sujetos se encontró VPH en la cavidad oral y 53,2% lo eliminaron en un período de 12 meses. En el análisis multivariado, los autores no encontraron asociación entre la infección por VIH y la eliminación del VPH (p = 0,167; IC 95% 0,2-1,3); la carga viral de VIH y el recuento de linfocitos no se analizaron como posibles factores involucrados en la evolución de la infección oral32.
La evolución natural de la infección en el cérvix uterino está ampliamente documentada, sin dejar duda que casi 80% de las infecciones se eliminan espontáneamente en un período máximo de 18-24 meses1. Nuestros resultados, en conjunto con lo descrito por otros autores, ponen de manifiesto que la evolución de la infección es similar en la mucosa oral y cervical; sin embargo, es necesario realizar estudios con cohortes mayores.
Es importantes considerar las limitaciones del estudio: el número de sujetos incluidos fue bajo, y el instrumento de recolección debe ser más detallado. El número y sexo de compañeros sexuales totales y en los últimos seis meses, de acuerdo al tipo de relaciones (orales, cervicales, y/o anales), tipo de sexo oral (activo, pasivo o ambos), cuantificación del consumo de alcohol y tabaco, son algunos de los cambios que deben realizarse en las próximas investigaciones.
Finalmente, los resultados del estudio contribuyen al conocimiento de la epidemiología de la infección oral por VPH en un grupo poco estudiado (jóvenes de ambos sexos, sin VIH), y una de las principales aportaciones es el hecho de hacer visible a un grupo de riesgo ignorado, las mujeres que tienen sexo con mujeres, que requieren ser incluidas en protocolos de investigación para generar información que guíe las políticas de salud que atiendan a sus necesidades específicas.
Paralelamente, evaluar si los jóvenes consideran que el sexo oral es una práctica de riesgo, daría elementos para diseñar campañas de educación sexual basadas en la realidad de la población blanco.
