El descubrimiento de la etiología de la tuberculosis

En 1882 Robert Koch comunicó los resultados de sus investigaciones sobre la etiología infecciosa de la tuberculosis. Examinó al microscopio tejidos provenientes de 33 casos humanos de tuberculosis de diversos órganos. Con tinción de azul de metileno, contrastada con pardo Bismarck en frotis y cortes histológicos de las lesiones, vio bacilos teñidos muy nítidamente de color azul, en contraste con el resto del tejido y con bacterias no tuberculosas, que se teñían de color café. Tanto por sus hallazgos microscópicos como por cultivo e inoculación en animales pudo proponer que, en lo sucesivo, el diagnóstico de tuberculosis no se basaría en el cuadro histopatológico, sino por la demostración del bacilo por tinción en los tejidos o por cultivo. En este sentido, afirmó que afecciones como la tuberculosis miliar, la neumonía caseosa, la bronquitis caseosa y la tuberculosis intestinal podían ser declaradas idénticas por el hallazgo de los bacilos en esos casos².

Entre las muestras humanas que Koch examinó figuraban tres trozos de ganglios escrofulosos recién extraídos: en dos de ellos demostró bacilos positivos con azul de metileno. También pudo cultivar bacilos tuberculosos a partir de dos muestras de escrófula humana. Frente a este resultado, Koch estimó que el número de casos estudiados no permitía una clara decisión sobre su etiología, aunque pensaba que un gran número de ganglios linfáticos escrofulosos correspondían a verdadera tuberculosis².

La noticia de los hallazgos de Koch se diseminó y acogió rápidamente, con la resistencia de algunos personajes que no creían en la teoría de los gérmenes, o bien que no habían podido replicar los hallazgos de Koch por errores técnicos³. Se extendió la práctica diagnóstica de identificar bajo el microscopio los bacilos tuberculosos, que después de teñidos tenían la propiedad de resistir a la decoloración con una combinación de ácido y alcohol⁴,⁵. Por esta razón se les empezó a reconocer como “bacilos ácido-alcohol resistentes” (Figura 1).

Figura 1 Corte histológico a gran aumento de una lesión tuberculosa. Destacan los bacilos ácido-alcohol resistentes sobre el fondo pálido (Tinción de Ziehl-Neelsen). 

Un calificado testigo y protagonista de la evolución de las ideas sobre la tuberculosis durante la transición entre los siglos XIX y XX fue el médico Edward Livingston Trudeau, que nació en Nueva York en 1848. En 1865 su hermano sufrió una tuberculosis pulmonar que progresó rápidamente a la muerte. Edward cuidó al enfermo, con quien compartía la habitación, la cual, según los médicos, debía estar con las ventanas permanentemente cerradas⁶.

Trudeau inició sus estudios médicos en 1868; su profesor enseñaba que la tuberculosis era “una enfermedad no contagiosa, debida a peculiaridades constitucionales heredadas, alteraciones de los humores y variados tipos de inflamación, que conducían al desarrollo de tubérculos, escrófula, caseificación y tisis pulmonar”⁶.

Cuando cursaba el segundo año, a raíz de sufrir un malestar general, consultó un médico que encontró un absceso frío –cuya ubicación no se menciona– que fue atribuido a consecuencia del esfuerzo de una caminata reciente. El absceso tuvo que ser operado varias veces antes que sanara.

Después de titularse en 1871 notó una tumefacción de los ganglios laterales del cuello. Un prestigioso médico le explicó que la hinchazón ganglionar era un signo de debilidad con tendencia a la escrófula. Le recetó un tónico a base de hierro, aplicaciones locales de yodo y le aconsejó desayunar con abundante tocino. En la autobiografía no hay información sobre la evolución de aquel cuadro clínico.

Trudeau ejerció la profesión en Estados Unidos. En 1873 se le diagnosticó tuberculosis activa de los dos tercios superiores del pulmón izquierdo. En su autobiografía refiere que ni con la primera advertencia (absceso frío) ni con la segunda (tumefacción cervical) se había percatado de que estaba afectado con la misma enfermedad letal de su hermano. Pensando que pronto iba a morir se trasladó a la región de los montes Adirondack en el estado de Nueva York, donde llevó un régimen de reposo y, a medida de sus fuerzas, dedicarse a una vida más activa al aire libre. Paulatinamente se fue sintiendo mejor, aunque sufría recrudecimientos. Se estableció definitivamente en un pueblo de la región a orillas del Lago Saranac. Empezó a dar atención médica a personas que iban a pescar o a cazar, y también a tuberculosos en plan de reposo. Inspirado en la experiencia de los primeros sanatorios para tuberculosos en Europa, Trudeau consiguió donaciones y creó en 1884 el Adirondack Cottage Sanitarium de Saranac, formado por pequeñas cabañas independientes para el reposo de tuberculosos de recursos modestos⁶.

Trudeau quedó impresionado cuando leyó una traducción del artículo original de Koch. Aprendió en Nueva York las técnicas elementales de bacteriología y montó en Saranac un modesto laboratorio donde teñía el bacilo tuberculoso, aplicando el método al examen del esputo de los pacientes. También logró cultivarlo, lo que le permitió realizar experimentos sobre métodos de tratamiento, la influencia del ambiente en el desarrollo de la tuberculosis, y las posibilidades de inducir inmunidad artificial, publicando más de una cincuentena de artículos⁷,⁸. Fue elegido primer presidente de la Asociación Nacional para el Estudio y Prevención de la Tuberculosis y recibió distinciones de diversas instituciones. Continuó trabajando con intermitencias debido a su enfermedad, falleciendo de tuberculosis en 1915⁷.

Linfoadenitis tuberculosa

Los términos escrófula, adenitis estrumosa o caseosa se fueron reemplazando en el siglo XX por el de linfoadenitis tuberculosa. En la década de 1930 se consideraba la escrófula de los niños como una forma especial de la tuberculosis que afectaba principalmente los ganglios cervicales, mencionándose todavía la importancia del estado tímico-linfático como factor predisponente. El estudio histopatológico de los linfonodos afectados mostraba necrosis caseosa y granulomas epiteloideos con células gigantes multinucleadas, que correspondían a los tubérculos caracterizados por Virchow (Figuras 2 y 3)⁹–¹¹. Se explicaba que los ganglios cervicales se infectan por vía linfática a partir de las amígdalas (tuberculosis descendente) o por la propagación de la lesión de los ganglios linfáticos bronquiales (tuberculosis ascendente), a su vez proveniente del compromiso pulmonar¹⁰. Se agregaba que rara vez la infección alcanzaba los ganglios linfáticos por vía sanguínea¹². En 1958 Miller y Cashman comunicaron una serie de niños con diagnóstico clínico de linfoadenitis tuberculosa periférica y concluyeron que a lo menos 80% de los casos representaban el componente ganglionar de un complejo primario en una zona vecina. Los grupos ganglionares más frecuentemente comprometidos eran los submentonianos y el yugulodigástrico o tonsilar en 118 casos: en 91 la adenitis cervical era el único signo de tuberculosis, descartada en otros sitios con examen clínico y radiológico de cuello, tórax y abdomen. En 15 pacientes encontraron un foco primario en boca o amígdala. En algunos casos de compromiso de ganglios preauriculares describieron focos primarios en piel de la frente o mejillas, en la conjuntiva palpebral o en el saco lacrimal. No se mencionaban exámenes microbiológicos¹³.

Figura 2 Corte histológico de ganglio linfático, a bajo aumento. Está delimitado arriba por una cápsula. Debajo, estructura ganglionar distorsionada por formaciones irregulares con centro rosado (necrosis caseosa) rodeado por una banda pálida (conjunto de células epiteloideas). Hacia abajo, formaciones redondeadas rosadas pálidas pequeñas que corresponden a tubérculos (granulomas tuberculosos) (Tinción hematoxilina-eosina). 

Figura 3 Corte histológico de un ganglio linfático, a mayor aumento. En la zona superior izquierda, un tubérculo de contorno redondeado, constituido por células epiteloideas. Se reconocen dos células gigantes multinucleadas: la situada a la izquierda, posee núcleos dispuestos en semicírculo (célula de Langhans). En el centro del tubérculo, pequeña área rosada donde no se reconocen núcleos: corresponde a necrosis (Tinción hematoxilina-eosina). 

Linfoadenitis por bacilo bovino

Lehmann y Neumann propusieron en 1896 el nombre Mycobacterium para el género que comprendía tres especies: M. tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis avium y Mycobacterium leprae¹⁴. En 1898 el microbiólogo estadounidense Theobald Smith estudió bacilos tuberculosos obtenidos de esputos de pacientes (M. tuberculosis), comparándolos con bacilos de lesiones tuberculosas de ganado bovino, principalmente vacas. Describió diferencias entre ambos grupos tanto en los caracteres de los cultivos como en los experimentos de inoculación en animales. Sugirió que la ingestión de leche de vaca podía producir en los niños una tuberculosis por vía digestiva¹⁵. La discusión acerca de si el bacilo bovino podía causar enfermedad en el ser humano fue resuelta a base de diversos datos, principalmente los aportados en 1911 por la Royal Commission on Tuberculosis inglesa: mediante inoculación con bacilo bovino se concluyó que una vaca tuberculosa podía eliminar bacilos en la leche, especialmente si tenía una lesión tuberculosa en las ubres; pero también la leche podía contaminarse con las heces o descargas uterinas de la vaca enferma, después de ordeñada¹⁶. El nombre Mycobacterium bovis para el bacilo del ganado se habría propuesto alrededor de 1930¹⁷. En la primera mitad del siglo XX se comunicaba que 0,6 a 2% de los casos de tuberculosis pulmonar eran causados por el bacilo bovino, presumiblemente por vía respiratoria en personas expuestas al ambiente de los establos. En un cuarto a un tercio de aquellos casos había antecedente de compromiso ganglionar cervical o abdominal, óseo o articular¹⁸. Una compilación de series británicas indicaba que alrededor de la mitad de los casos de tuberculosis ganglionar cervical se debía al bacilo bovino, proporción que alcanzaba hasta 90% en pacientes bajo los cinco años¹⁹. Por otra parte, la comparación del hallazgo de bacilo bovino y de bacilo humano mostraba que en menores de 16 años la proporción de bacilo bovino era de 2% en tuberculosis pulmonar y de ganglios bronquiales, 34% en ganglios cervicales y axilares, 40% en “órganos abdominales”, y 29% en huesos y articulaciones. La proporción de casos con bacilo bovino era menor en sujetos mayores de 16 años²⁰.

Los datos mencionados apuntaban a que la tuberculosis ganglionar era más frecuente en niños, que se alimentaban principalmente de leche, y que era causada por bacilo bovino en una proporción sustancial de los casos. En ciudades europeas se encontraba el bacilo bovino en 15 a 33% de las leches comerciales examinadas²¹. Dado que era frecuente la tuberculosis en el ganado vacuno, se apreció la necesidad de controlarla detectando la enfermedad, sacrificando a los animales enfermos y, además, inactivando por calor la leche comercializada (pasteurización). La implementación de estas medidas en los distintos países provocó polémica, resistencia, demoras y considerables gastos, si se considera que, por ejemplo, en Estados Unidos se estimaba que 4% del ganado era tuberculoso en 1922, cifra que descendió a 0,4% en 1938²². En Gran Bretaña se citaba un porcentaje de 17 a18% de vacunos enfermos, que subía a 40% al tomar en cuenta solo vacas en lactancia²³.

Habiéndose reputado como muy frecuente la escrofulosis hasta el siglo XIX, en el siglo XX la linfoadenitis tuberculosa tendía a disminuir su frecuencia²⁴. En realidad, el descenso se apreció especialmente después de 1950 cuando en varios países se iba extendiendo el control del ganado y la pasteurización de la leche. La linfoadenitis tuberculosa pasó a constituir 5 a 10% de las tuberculosis activas en países desarrollados, manteniendo una frecuencia de hasta 44% en grupos de inmigrantes²⁵.

En 1974 un estudio epidemiológico en Suecia demostró una relación inversa entre la prevalencia de tuberculosis en el ganado y la mortalidad humana por tuberculosis. Sugería que la infección por bacilo bovino en la niñez podía tener un efecto protector contra la infección tuberculosa en adultos, particularmente pulmonar²⁶. Esto podría explicar la estimación de una alta frecuencia de escrófula frente a una aparente menor frecuencia de tuberculosis pulmonar en siglos pasados. Concordaba con la observación clínica de Antoine Marfan, quien en 1886 comunicó que individuos con cicatrices de escrófula sufrida en la infancia desarrollaban muy infrecuentemente una tuberculosis pulmonar: sugirió que las escrófulas infantiles eran, en general, tuberculosis atenuadas que tras su curación dejaban inmunidad contra la tuberculosis pulmonar²⁷.

Micobacterias no tuberculosas

Desde principios del siglo XX se comunicó el hallazgo de bacilos ácido-alcohol resistentes en esputo y lesiones purulentas cutáneas: sus caracteres en los cultivos y los resultados obtenidos al inocularlos en animales de laboratorio eran diferentes a los comprobados con el bacilo tuberculoso. Se las empezó a designar micobacterias no tuberculosas, entre otras denominaciones²⁸. Hacia mediados de siglo se discutía el rol de esos bacilos en la patogenia de las lesiones de las cuales se habían aislado, especialmente en casos de afecciones pulmonares. En 1954 Tampe y Runyon, acogían la hipótesis de que en algunos casos estaban íntimamente asociadas con enfermedad pulmonar de tipo tuberculoso sin que pudiera demostrarse la presencia de M. tuberculosis. Propusieron una tentativa ordenación en grupos de las micobacterias no tuberculosas²⁹. Esta fue ampliada en una posterior clasificación en cuatro grupos, que abarcaban cada uno distintas especies³⁰.

El espectro de micobacterias patógenas para el ser humano ha quedado integrado -aparte de M. leprae- en dos grandes conjuntos. Uno es el complejo de M. tuberculosis al que pertenecen especies que reconocidamente causan enfermedad tuberculosa: incluye, entre otros, M. tuberculosis, M. bovis y M. africanum. El otro conjunto es el de las micobacterias no tuberculosas, también llamadas atípicas, que actualmente abarca alrededor de 150 especies³¹. Para tipificarlas, se requieren laboratorios que dispongan de compleja tecnología microbiológica y molecular³²,³³.

Las micobacterias no tuberculosas son bacilos de vida libre que se encuentran en el agua, tierra, animales, material vegetal o alimentos contaminados; de ahí que algunos autores prefieran el nombre de micobacterias ambientales. En condiciones habituales no son patógenas; pero eventualmente pueden causar una variedad de síndromes clínicos, no solo en pacientes inmunocomprometidos, sino en hospederos inmunocompetentes³⁴,³⁵.

Linfoadenitis cervico-facial por micobacterias no tuberculosas

En 1956 y1957 se publicaron casos de niños con linfoadenitis cervical y cervico-facial por micobacterias no tuberculosas. En material obtenido por punción o extirpación se observaban bacilos ácido-alcohol resistentes, y las biopsias que se examinaron presentaban necrosis caseosa y granulomas epiteloideos. Los cultivos mostraron micobacterias no tuberculosas, para las cuales se sugirió el nombre de Mycobacterium scrofulaceum en la primera serie y se consideraron “saprófitas” en la segunda³⁶,³⁷.

En 1972 Lincoln y Gilbert presentaron una revisión de casos publicados de enfermedades por micobacterias no tuberculosas en menores de 17 años. Además del cultivo bacteriano, consideraron útil la aplicación de algunos de los siguientes criterios para caracterizar los casos de linfoadenitis: niños de uno a cuatro años, sin historia de contacto tuberculoso, radiografía pulmonar negativa, sin respuesta apreciable a fármacos antituberculosos, supuración precoz, compromiso ganglionar unilateral y de glándula salival³⁸.

El hallazgo de granulomas epiteloideos caseificantes y bacilos ácido-alcohol resistentes en la biopsia ganglionar orienta hacia una etiología micobacteriana. Si además se observan microabscesos, granulomas poco definidos o no caseificantes y escasas células gigantes, puede sugerirse –pero no asegurarse– que se trata de una micobacteria no tuberculosa³⁹.

La linfoadenitis cervical o cervico-facial es la localización más frecuente de las enfermedades asociadas a micobacterias no tuberculosas. Afecta principalmente a niños entre 2 y 4 años. Se presenta como una tumefacción indolora, generalmente unilateral, de ganglios yugulodigástricos, submentonianos, parotídeos o preauriculares. Puede evolucionar a la cicatrización y calcificación o aumentar de volumen con signos inflamatorios, reblandecimiento y fistulización⁴⁰–⁴⁴. Entre las especies más frecuentemente identificadas se encuentran M. avium, M. scrofulaceum, M. kansasii, M. lentiflavum y M. haemophilum, aunque hay variaciones geográficas³¹,⁴¹. Dada la distribución de los grupos ganglionares más afectados y considerando que los niños pequeños tienen mayor exposición a materias del suelo, se sugiere que las principales vías de contagio son la mucosa bucal y faríngea, piel, conjuntiva y glándulas salivales⁴⁵.

La escrófula ayer y hoy

En la medicina del ámbito hipocrático se explicaba la escrófula como el exceso del humor flema, que se acumulaba en glándulas esponjosas del cuello. En el siglo XVII se propuso que, a consecuencia de la acrimonia del componente líquido de la sangre, este se acumulaba en ganglios y pulmones, que tenían la propiedad de hincharse y endurecerse. Se establecía así una relación de la tisis pulmonar con la escrófula, sugiriéndose la existencia de la entidad “tisis escrofulosa”. En la centuria siguiente se notó a ojo desnudo el aspecto caseoso similar de ambas lesiones⁴⁶. Esto después se corroboró en el examen microscópico con la descripción de necrosis y minúsculos granulomas epiteloideos denominados tubérculos¹.

El desarrollo de la microbiología puso en primer lugar la etiología infecciosa de las linfoadenitis cervicales, llegándose después a conocer decenas de agentes de afecciones agudas, subagudas o crónicas⁴⁷. Entre ellas, la mayoría de las lesiones ganglionares granulomatosas necrosantes eran causadas por M. tuberculosis y M. bovis. Al manifestarse una tendencia a la disminución de la tuberculosis humana y del ganado vacuno, y extenderse la práctica de basar los diagnósticos en los resultados del cultivo y no solo en la visualización de bacilos ácidoalcohol resistentes, fue aumentando el hallazgo de casos con compromiso ganglionar cervico-facial por micobacterias atípicas o ambientales. Esta sucesión determinó que el nombre de escrófula fuera reemplazado por el de linfoadenitis o linfoadenopatía tuberculosa y después por linfoadenitis micobacteriana.

Grange y cols., reconocieron tres patrones clínicos de distinta etiopatogenia en el conjunto de casos con linfoadenitis de tipo tuberculoso. Un primer grupo con compromiso de los ganglios tonsilares en niños pequeños por ingestión de leche contaminada con cepas bovinas, en franca disminución. Un segundo grupo con afectación de ganglios cervicales en niños pequeños por especies ambientales de micobacterias. El tercer grupo corresponde a una lesión de cualquier grupo ganglionar, aunque preferentemente supraclavicular, de niños mayores y adultos por cepas humanas y, con menor frecuencia, por cepas bovinas⁴⁸.

Un centro de referencia inglés publicó en 1992 el estudio bacteriológico de muestras de linfoadenopatía micobacteriana de 1.817 pacientes de diversas edades, mayoritariamente de grupo étnico subcontinental indio. El 75,9% correspondía a ganglios cervicales. Se identificó M. tuberculosis en 1.677 casos, M. bovis en 25, M. africanum en 16 y micobacterias no tuberculosas o ambientales en 94⁴⁸. En comparación con los datos que el mismo laboratorio había obtenido el decenio anterior, apreciaron disminución de la linfoadenitis por M. tuberculosis y un aumento de la frecuencia y variedad de micobacterias ambientales⁴⁹.

En Estados Unidos, Margileth mostró que en 168 niños con linfoadenitis cervico-facial de tipo tuberculoso, la etiología correspondió a micobacterias no tuberculosas en 89,2% y a M. tuberculosis en 10,7%⁴⁷.

Según los caracteres epidemiológicos de la linfoadenitis periférica, Fontanilla y cols., comunicaron la siguiente comparación entre las causadas por micobacterias del complejo tuberculoso y las causadas por micobacterias no tuberculosas: las tuberculosas predominan en personas de 20 a 40 años de países con tuberculosis endémica, son comunes en países con endemia de infección por VIH, infrecuentes en países desarrollados, y se localizan en ganglios cervicales. Las no tuberculosas tienden a presentarse en países sin endemia de tuberculosis, infrecuentemente asociadas con VIH, de localización cervico-facial. En países desarrollados donde no hay endemia de tuberculosis más de 60% de los enfermos de linfoadenitis tuberculosa son inmigrantes⁵⁰. En el siglo XX pareció pasar a un segundo plano la importancia atribuida antaño a la predisposición personal a la escrófula tipificada por la “constitución diatésica”. Sin embargo, se ha avanzado en identificar condiciones que pueden determinar que algunas personas sean susceptibles o resistentes a la infección por micobacterias. Al respecto se puede mencionar el reconocimiento de mecanismos de inmunidad local o sistémica normal o alterada, y en particular la identificación de mutaciones autosómicas o ligadas al sexo que confieren susceptibilidad a infecciones micobacterianas diseminadas⁵¹–⁵⁵.