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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. vol.35 no.2 Santiago abr. 2018

http://dx.doi.org/10.4067/s0716-10182018000200105 

Artículo de Revisión

Antimicrobianos

El desafio en la dosificación de colistin: actualización de las recomendaciones disponibles

The challenge in colistin dosing: Updating available recommendations

Ruth Rosales1 

Loreto Rojas2 

Francisco Zamora3 

Giannina Izquierdo4 

Claudia Benavides5 

Claudio González4 

1Complejo Asistencial Barros Luco Trudeau, Santiago.

2Hospital Puerto Montt. Puerto Montt.

3Complejo Asistencial Barros Luco Trudeau. Santiago.

4Hospital Dr. Exequiel González Cortés, Santiago.

5Fundación Arturo López Pérez, Santiago.

Resumen

Las polimixinas están disponibles desde la década de los 60; sin embargo, debido a sus efectos adversos su uso ha sido reservado para el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias multi-resistentes. El aumento en la experiencia clínica adquirida en los últimos años y la literatura médica publicada han planteado dudas respecto de la información entregada del producto, poniendo en manifiesto la necesidad de actualizar las recomendaciones posológicas, su farmacocinética y la información farmacocinética/farmacodinámica. Además, las diferencias en cuanto a concentración y dosis entre los distintos productos del colistín pueden dar lugar a errores de indicación/administración y suponer un riesgo para los pacientes. El año 2013, la Agencia Europea de Medicamento (EMA) encargó al Comité de Productos Medicinales para uso Humano (CHPM) la revisión de los datos disponibles y que formulara recomendaciones actualizadas del uso de colistín. Dicho procedimiento arrojó un primer informe en 2014. Esta revisión destaca los aspectos críticos de seguridad y eficacia, revisa los recientes avances farmacocinéticos y de estabilidad, las formas farmacéuticas disponibles en Chile, proporcionando los esquemas actualmente recomendados por agencias sanitarias y expertos en el tema para distintos escenarios clínicos.

Palabras clave: Colistín; dosificación; farmacocinética; farmacodinamia; eficacia; seguridad; bacilos gramnegativos; multi-resistencia

ABSTRACT

Polymyxins have been available since the 1960s, however, because of their adverse effects, their use has been reserved for the treatment of infections caused by multiresistant bacteria. The increase in the clinical experience acquired in recent years and the published medical literature have raised doubts about the information provided by the product, indicating the need to update dosage recommendations, pharmacokinetics and pharmacokinetic/pharmacodynamic information (PK/PD). In addition, differences in concentration and dose between the different products of colistin may lead to errors of indication/administration and pose a risk to patients. In 2013, the European Medicines Agency (EMA) commissioned the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHPM) to review available data and to make updated recommendations on the use of colistin. This procedure yielded a first report in 2014. This review highlights critical safety and efficacy aspects, reviews the recent pharmacokinetic and stability advances, the available pharmaceutical forms in Chile, providing the schemes currently recommended by health care agencies and experts in the field.

Key words: Colistin; pharmacokinetic; pharmacodynamics; efficacy; safety; Gram negative bacilli; multiresistant

La sepsis es una de las principales causas de letalidad en Unidades de Pacientes Críticos (UPC). La mortalidad por sepsis en Europa y E.U.A. es cercana a 30%1. Además, la incidencia de la sepsis se ha triplicado en las últimas tres décadas, debido principalmente al envejecimiento de la población, aumento de las co-morbilidades y a una mayor sospecha diagnóstica2. Por otra parte, la resistencia antimicrobiana en bacilos gram-negativos multi-resistentes (BGNMR) ha ido en aumento en todo el mundo, como también en nuestro país3,4. La falta de disponibilidad de nuevos antimicrobianos contra estas bacterias, ha llevado a la reconsideración de colistin como una opción terapéutica valiosa5. En el concierto mundial, colistin se está utilizando cada vez más como terapia de rescate para tratar infecciones causadas por BGNMR1,2. En Chile, se comenzó a utilizar en el año 2004, siendo actualmente el principal antimicrobiano disponible para tratar estos casos5,6.

En los últimos años se han modificado los regímenes de dosificación, aumentando la dosis de mantención, incorporando una dosis de carga (DC) y combinando su uso con otros antimicrobianos con la finalidad de mejorar la sobrevida. Sin embargo, estos cambios se basan principalmente en estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos (pharmacokinetic/pharmacodynamic, PK/PD), y unos pocos estudios clínicos; por ello, la información que permite establecer una forma universal de dosificación sigue siendo limitada7-9.

Por otra parte, los registros sanitarios en el mundo tienen importantes diferencias en la expresión de la potencia. En algunos países, como en E.U.A., se realiza en mg de colistin base (CBA) y en otros, principalmente europeos, en unidades internacionales (UI) de colistimetato de sodio (CMS). Esta variabilidad regulatoria ha conducido a errores en las recomendaciones de dosificación, lo que podría conducir potencialmente a eventos adversos o falta de eficacia10-13.

Por estas razones, esta revisión pretende poner a disposición la información actualizada de dosificación y forma de administración, destacando las diferencias existentes entre las agencias sanitarias, estudios farmacocinéticos y en aquellos aspectos en que es necesario utilizar las recomendaciones con cautela.

Proceso de producción de colistín

Colistín es parte de la familia de las polimixinas, antimicrobiano antiguo desarrollado en 1947, derivado de Paenibacillus polymyxa que posteriormente pasó a llamarse Bacillus polymyxa var. colistinus.

La compleja producción de este fármaco está compuesta por dos procesos principales: fermentación y sulfometilación. En la primera etapa se obtiene la droga activa colistín base (CBA) compuesta por múltiples productos derivados de la fermentación bacteriana, con dos componentes principales que son polimixina El y polimixina E2. En la segunda fase se produce el profármaco inactivo, CMS, necesario para ser administrado por vía parenteral, que se obtiene a través de una modificación química en la que tiene lugar una sulfometilación de uno o varios de los cinco grupos amino que tiene en su estructura, dando lugar a que existan hasta 30 posibles derivados que están parcialmente sulfametilados. Debido a lo anterior, tras ambos procesos, se obtiene una mezcla de múltiples componentes que será responsable de las diferencias farmacocinéticas entre las marcas y dentro de ellas entre sus lotes10,12.

La complejidad de estos procesos de producción fue destacada en el informe realizado por la Dirección Europea de Calidad de Medicamentos (EDQM), de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), que establece como un proceso crítico la sulfometilación, el que debe ser controlado como un atributo de calidad10,11.

Estabilidad de colistimetato de sodio

La estabilidad del CMS es otro de los factores considerados como críticos en el informe realizado por la EMA, dado que su conversión a CBA depende de la temperatura, concentración y tiempo. La hidrólisis del CMS se incrementa en forma significativa cuando se reconstituye y diluye en solución salina 9%o (o suero fisiológico-SF) bajo la concentración micelar crítica de 6,1 mg/ml de CMS a 25 °C (que corresponde aproximadamente a 80.000 UI/ml). De esta manera, la DC de 9 millones de UI (MUI) disuelta en 100 ml de SF puede ser administrada en infusión; sin embargo, las soluciones de concentraciones menores a 80.000 UI/ml no son estables, pudiendo ocurrir una rápida conversión a CBA, por lo que se recomienda diluir en 50 ml10-12 las dosis menores a 9 MUI.

Considerando lo descrito anteriormente, el tiempo de almacenamiento del producto farmacológico reconstituido in vitro tiene implicaciones potenciales para la toxicidad, ya que CBA es un fármaco menos seguro y menos tolerado que el profármaco CMS. Por lo tanto, el medicamento reconstituido no debe almacenarse por períodos de tiempo prolongados antes de la administración, ya sea por bolo, infusión o inhalación. El retraso en la formación de CBA después la administración de CMS hace innecesaria la infusión rápida, por lo que se recomienda administrar colistín en infusión de 30-60 min10-12.

Para uso en bolo, las soluciones no deben ser diluidas en más de 10 ml de agua (≥ 80,000 IU/mL) para inyección o SF10-12

Para soluciones que han sido diluidas del vial original con una concentración mayor o igual de 80.000 UI/ml la estabilidad de la solución reconstituida en el vial original es de 24 h a una temperatura entre 2 y 8 °C. Sin embargo, desde el punto de vista microbiológico se recomienda administración inmediata para disminuir el riesgo de contaminación. Por otra parte, las soluciones administradas en infusión que han sido preparadas con una concentración menor a 80.000 UI/ml deben ser utilizadas de inmediato10-12.

Recomendaciones de la expresión de la potencia

Las importantes diferencias en la expresión de la potencia en los registros sanitarios en el mundo han conducido a errores en la presentación de informes en la literatura médica y podría conducir potencialmente a graves errores de medicación, por lo que se ha incorporado una tabla de equivalencias a la información del producto12,14,15 (Tabla 1).

Tabla 1 Tabla de conversión 

UI CMS (mg) CBA (mg)
12.500 1 0,4
150.000 12 5
1.000.000 80 34
3.000.000 240 100
4.500.000 360 150
9.000.000 720 300

Potencia CMS = 12.500 UI/mg. Potencia CBA = 30.000 UI/mg. UI: unidades internacionales; CMS: colistimetato de sodio; CBA: colistín base activa; mg: miligramos12,14,27.

La definición de 1 UI es biológica, entendiéndose que 1 UI de colistín es definida como la cantidad de colistín que inhibe el crecimiento de Escherichia coli 95 bajo condiciones estandarizadas. Basados en la farmacopea Martindale, vigésima novena edición, se acepta que 1 mg de CBA tiene una potencia de 30.000 UI de CMS, mientras que 1 mg de CMS tiene una potencia de 12.500 UI. Por otra parte, una UI de potencia de CMS es equivalente a una UI de potencia de CBA. Esta equivalencia no se declara en la información del producto, ya que la potencia en mg no es equivalente entre CMS y CBA y en el caso de CMS, la actividad sólo está disponible en la hidrólisis total de CMS a CBA10.

En consideración a la notificación en E.U.A. de una reacción adversa grave con causa de muerte producto de la utilización de dosis más altas que las previstas y con el objeto de disminuir errores en la prescripción, en la primera conferencia internacional sobre polimixinas realizada en Prato (Italia) el año 2013, expertos en el tema realizaron las siguientes recomendaciones respecto a la publicación de artículos sobre el uso clínico de colistín:

  • Incorporar en la Metodología una equivalencia entre las dos convenciones principales (por ejemplo, 1 millón de UI equivale a aproximadamente 30 mg CBA). En estudios farmacocinéticos se recomienda proporcionar una equivalencia con la cantidad de miligramos del CMS químico (p. Ej., 1 millón de UI equivalen a aproximadamente 30 mg de CBA y aproximadamente 80 mg CMS).

  • En otras secciones (p. Ej., Introducción, Resultados, Discusión) de cualquier artículo clínico, informar las dosis en términos de miligramos de CMS.

  • Se acuerda que la dosis de colistín sea expresada en términos de la convención principal utilizada en la región del mundo donde se realizó el estudio (es decir, número de UI o miligramos de CBA)16,17.

  • Por otra parte, el Comité de Productos Medicinales para Uso Humano (CHMP) examinó las forma óptimas de expresar la concentración y la dosis de los productos que contienen polimixina y consideró que, dado el arraigado uso de las unidades internacionales (UI) en la práctica clínica de la UE, así como en la Farmacopea Europea y la Farmacopea Británica, la información sobre el producto en la UE para el CMS debe seguir expresándose en UI18.

En Chile, por resolución N° 309 del 28/01/2015 se establece el cambio de rotulación a UI. A la fecha de esta revisión en las especialidades farmacéuticas Colomycin® y Colent®, el rótulo del producto se expresa en UI y en Colistina Richet® aún se encuentra expresado en mg de CBA. En el caso de Colomycin® además incorpora los mg de CMS. Estas diferentes presentaciones han provocado algunas confusiones por corresponder a diferentes formulaciones y diferentes rotulaciones que deben ser consideradas al momento de la prescripción y de la administración (Tablas 2 y 3). El Subdepartamento de Farmacovigilancia de la Agencia Nacional de Medicamentos chilena da cuenta al año 2015 de 28 notificaciones de reacciones adversas relacionadas a este medicamento, notificadas en tres años, de las cuales, 23 involucran un deterioro en la función renal, 8 de ellas graves14,19.

Tabla 2 Presentaciones de colistín en Chile 

CBA (mg) CMS (mg) MUI Marca Laboratorio
33,3 80 1 Colomycin® Farmacias y Droguerías de Chile
100 254 3 Colistina® Richet
32 77 1 Colent® Mastercare
150 370 4,5 Dicupal® Pharma Investi

CBA: colistín base activa; CMS: colistimetato de sodio; mg: miligramos; MUI: millones de unidades internacionales.

Tabla 3 Rótulo de contenido de colistín según productos con registro sanitario de Chile 

Producto CBA mg MUI
Colomycin® No indica 1
Colistina Richet® 100 No indica
Colent® No indica 1
Dicupal® 150 4,5

CBA: colistín base activa mg: miligramos; MUI: millones de unidades internacionales.

Recomendaciones relativas a la dosificación

Otro de los aspectos abordados por las agencias sanitarias tiene que ver con la dosificación. El conocimiento de este fármaco que data de los años 50’ ha progresado desde el punto de vista farmacocinético con el desarrollo de la cromatografía líquida que permitió cuantificar droga (CBA) y prodroga (CMS) a partir del año 200020.

Parte de las dificultades de su determinación tienen que ver con la inestabilidad del CMS, prodroga que se convierte a CBA en vivo e in vitro21,22 y que limitó la obtención de datos fiables farmacocinéticos por la obtención de concentraciones plasmáticas falsamente elevadas de colistín, producto de inadecuados métodos de conservación de las muestras.

A través de los años, se ha observado un incremento progresivo en la dosis diaria de CMS utilizada de 2 MUI a 9 MUI, con el fin de mejorar la sobrevivencia de los pacientes. Se ha descrito que con la utilización de mayores dosis se podría obtener una mayor tasa de erradicación microbiológica y mejoría clínica23. Un estudio retrospectivo realizado en 76 pacientes con bacteriemia por BGNMR tratados con colistín, demostró que una mayor dosis de mantención se asociaba a una mayor probabilidad de erradicar el microorganismo (OR: 1,7; IC 95%: 1,1-2,7)23.

Por otra parte, el obtener bajas concentraciones plasmáticas de colistín podría asociarse a la emergencia de cepas resistentes y hetero-resistentes a colistín15. Esto último ha sido observado en estudios realizados con el uso de colistín en intervalos más prolongados (cada 12-24 h)24,25.

Un factor importante en la evolución de los pacientes con sepsis es la precocidad del inicio del tratamiento antimicrobiano adecuado y el poder alcanzar concentraciones plasmáticas óptimas lo más rápido posible. El año 2009 Plachouras y cols.8, realizaron un estudio farmacocinético poblacional en 18 pacientes críticos con función renal normal a los que se les administró 3 MUI cada 8 h de CMS. Los autores observaron un retraso en lograr las concentraciones objetivo en el estado estacionario de dos a tres días y pusieron en manifiesto la necesidad de reevaluar las estrategias de dosificación en este grupo de pacientes. En ese artículo, los autores especulan que una DC de 9 MUI y de mantención de 4,5 MUI cada 12 h podrían lograr concentraciones terapéuticas más rápidas.

En 2012, el mismo grupo estudia una DC de 6 MUI y una dosis de mantención de 3 MUI cada 8 horas de CMS, realizando un análisis conjunto con los datos obtenidos el 200926, determinando concentraciones medias de de 1.34 mg/l a las 8 h después de una DC de 6 MUI. Basados en este estudio los autores recomiendan la utilización de DC de 6 a 9 MUI en pacientes críticos26.

El estudio de Garonzik y cols.9, en farmacocinética de CMS y colistín en 105 pacientes críticos fue relevante en términos de establecer una relación entre la cinética de CMS y la depuración renal, la necesidad de ajuste de la dosis de acuerdo a función renal y el desarrollo de una fórmula de dosificación que considera peso ideal, talla, aclaramiento de creatinina (ClCr) y la concentración en estado estacionario (Css) de colistín objetivo. Este grupo recomienda el inicio de la dosis de mantención 24 h después de la administración de la DC9.

Las agencias sanitarias de Europa y E.U.A. el año 2014 actualizaron los esquemas de dosificación; sin embargo, aún difieren en sus recomendaciones (Tabla 4)10-12,27. La EMA establece recomendaciones sólo de acuerdo a función renal y no considera peso. Además, la dosificación máxima en pacientes no críticos continúa siendo 9 MUI/día a diferencia de las pautas de dosificación recomendadas por los editores de la Guía Sanford que establecen un tope de dosificación de 10.8 MUI/día o 360 mg/día de CBA10-12,27-29 (Tabla 5). Las recomendaciones de la EMA y la Guía Sanford coinciden en sugerir que siempre se debe intentar asociar a la terapia antimicrobiana con colistín un segundo antimicrobiano activo10-12,30.

Tabla 4 Recomendaciones de dosificación de EMA y FDA actualizadas el año 2014 

CrCl (ml/min) Aprobado registro EMA12 Aprobado registro FDA27
CBA (mg) CMS (UI) CBA (mg/kg) CMS (UI/kg)
≥ 80 300 9.000.000 2,5-5 75.000-150.000
50 a < 80 300 9.000.000 2,5-3,8 75.000-114.000
30 a < 50 183-250 5.500.000-7.500.000 2,5 75.000
10 a < 30 150-183 4.500.000-5.500.000 1,5 (c/36 h) 30.000
< 10 117 3.500.000 - -

EMA: European Medicines Agency; FDA: Food and Drug Administration; CrCl: aclaramiento de creatinina; CBA: Colistín base activa; CMS: Colistimetato de sodio; ml/min: mililitros/minuto; mg: miligramos; mg/kg; miligramos/kilogramo; UI: unidades internacionales; UI/kg: unidades internacionales/kilogramo; h: hora; -: sin información.

Tabla 5 Dosificación de colistín (CBA) para pacientes adultos 

Aclaramiento de creatinina ≥ 80 ml/min
Peso ideal (kg) Johns Hopkins29 FDA27 EMA** 10-12 CID 2017** 28
5 mg/kg/día en 2 dosis. Expresado en mg/día MUI/día 2,5-5 mg/kg/día. Expresado en mg/día MUI/día
40 200 6 100-200 3-6,0 300 mg/día ClCr ClCr
50 250 7,5 125-250 3,75-7,5 9 MUI/día ≥ 90 ml/min 80-90 ml/min
60 300 9 150-300 4,5-9 360 mg/día 340 mg/día
70 350 10,5 175-350 5,2-10 10,8 MUI/día 10,2 MUI/día
Aclaramiento de creatinina entre 50 y 80 ml/min
Peso ideal (kg) Johns Hopkins29 FDA27 EMA** 10-12 CID 2017** 28
5 mg/kg/día en 2 dosis. Expresado en mg/día MUI/día 2,5-3,8 mg/kg/día. Expresado en mg/día MUI/día
40 200 6 100-152 3-4,6 300 mg/día ClCr 70-80 ClCr 60-70 ClCr 50-60
50 250 7,5 125-190 3,8-5,7 9 MUI/día ml/min ml/min ml/min
60 300 9 1 50-228 4,5-6,8 300 mg/día 275 mg/día 245 mg/día
70 350 10,5 175-266 5,2-7,9 9 MUI/día 8,25 MUI/día 7,4 MUI/día
Aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min
Peso ideal (kg) Johns Hopkins29 FDA27 EMA** 10-12 CID 2017** 28
2,5 a 3,8 mg/kg/día en 2 dosis. Expresado en mg/día MUI/día 2,5 mg/kg/día MUI/día
40 100-152 3 a 4,5 100 3 183-250 mg/día ClCr ClCr
50 125-190 3,7 a 5,7 125 3,7 50-40 ml/min 30-40 ml/min
60 1 50-228 4,5 a 6,8 150 4,5 5,5 a 7,5 MUI/día 220 mg/día 195 mg/día
70 175-266 5,2 a 7,9 175 5,2 6,6 MUI/día 5,8 MUI/día
Aclaramiento de creatinina entre 20 y 30 ml/min
Peso ideal (kg) Johns Hopkins29 FDA27 EMA** 10-12 CID 2017** 28
2,5 a 3,8 mg/kg/día en 2 dosis. Expresado en mg/día MUI/día 1,5 mg/kg/36 h MUI/36 h
40 100-152 3 a 4,5 60 1,8 150-183 mg/día 175 mg/día
50 125-190 3,7 a 5,7 75 2,3 4,5 a 5,5 MUI/día 5,25 MUI/día
60 1 50-228 4,5 a 6,8 90 2,7
70 175-266 5,2 a 7,9 105 3,1
Aclaramiento de creatinina entre 10 y 20 ml/min
Peso ideal (kg) Johns Hopkins29 FDA27 EMA** 10-12 CID 2017** 28
2,5 mg/kg/día MUI/día 1,5 mg/kg/36 h MUI/36 h
40 100 3 60 1,8 150-183 mg/día 160 mg/día
50 125 3,75 75 2,25 4,5 a 5,5 MUI/día 4,8 MUI/día
60 150 4,5 90 2,7
70 175 5,25 105 3,1
Aclaramiento de creatinina < 10 ml/min
Peso ideal (kg) Johns Hopkins29 FDA27 EMA** 10-12 CID 2017** 28
2,5 mg/kg/día MUI/día
40 100 3 117 mg/día ClCr ClCr
50 125 3,75 NA 3,5 MUI/día 5-10 ml/min < 5 ml/min
60 150 4,5 145 mg/día 130 mg/día
70 175 5,25 4,4 MUI/día 3,9 MUI/día
Pacientes en hemodiálisis intermitente
Peso ideal (kg) Johns Hopkins29 EMA**10-12 CID 2017** 28
1,5 mg/kg/día MUI/día
40 60 1,8 2,25 MUI/24 h en días de no HD y 3 MUI/24 h en días de HD 130 mg/día (3,95 MUI), dividido en dos dosis. Suplementar 30-40% días de diálisis de 3-4 h (1,18 MUI-1,58 MUI)
50 75 2,25
60 90 2,7
70 105 3,15
Pacientes con CVVHD
Peso ideal (kg) Johns Hopkins29 EMA** 10-12 CID 2017** 28
2,5-5 mg/kg/día MUI/día
40 100-200 3 a 6 Dosis de paciente con función renal normal (frecuencia de administración c/8 h) Suplementar 10% por/h sobre 130 mg/d o (3,95 MUI). Máx 442 mg/24 h (13 MUI/día)
50 125-250 3,75 a 7,5
60 150-300 4,5 a 9
70 175-350 5,25 a 10,5

*FDA no realiza recomendaciones para pacientes con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min27.

**EMA y CID 2017 no realizan recomendaciones de dosificación por kilogramo de peso10-12,28. FDA: Food and Drug Administration; EMA: European Medicines Agency; CBA: colistin base activa; kg: kilogramos; mg/kg/día: miligramos/kilogramos/día; mg/día: miligramos/día; UI/día: unidades internacionales/día; MUI/día: millones de unidades/día; NA: no aplica; h: horas.

Todas las recomendaciones de dosificación en pacientes sujetos a terapia de substitución renal continua (CVVHD) están basadas en sólo nueve pacientes críticos en el estudio de Garonzik y deben ser evaluadas con precaución9. Colistín parece ser dializable mediante he-modiálisis convencional y en terapia de reemplazo renal continua (CVVHF, CVVHDF)9 (Tabla 5).

Una publicación reciente del equipo de Roger L. Nation evalúa, a través de un análisis poblacional, pautas de dosificación intravenosa en pacientes críticos utilizando datos de concentración plasmática de 214 pacientes28. Se estableció una concentración plasmática objetivo en el estado estacionario de 2 mg/l y un máximo de dosis diaria de 360 mg de CBA u 11 MUI. El algoritmo de dosificación arrojó para ClCr < 80 ml/min Css mayores de 2 mg/l, que corresponde a un cumplimiento entre 80 y 90% del target. Para pacientes con ClCr > 80 ml/min se utilizó la máxima dosis diaria recomendada. Con ella, menos de 40% de los pacientes alcanzó Css ≥ 2 mg/l y sólo 50% de ellos alcanzó Css ≥ 1,5 mg/l, sugiriéndose fuertemente el uso de terapia combinada, sobre todo en infecciones respiratorias o infecciones por BGNMR con concentraciones inhibitoria mínima (CIM) a colistín > l mg/l28

Se ha descrito que colistín tiene una actividad bactericida dependiente de la concentración, siendo el parámetro PK/PD mejor relacionado con la actividad bactericida la relación PK/PD área bajo la curva (AUC)/CIM31,32. Los hallazgos de estos estudios indican la importancia de lograr una exposición adecuada en el tiempo a colistín. En el estudio farmacocinético poblacional desarrollado por Garonzik y cols., se ha propuesto que una Css de CBA promedio de 2,5 qg/ml entrega un área bajo la curva en 24 h (AUC0-24) de 60 μg h/ml9. Algunas de las recomendaciones actuales de dosificación están basadas en la búsqueda de concentraciones plasmáticas en torno a 2 qg/ml, a pesar de la existencia de estudios in vitro que han documentado que con concentraciones plasmáticas de 2,5 qg/ml de CBA sólo se produce un efecto bacte-riostático sobre aislados con CIM entre 0,5-2,0 mg/L. Debido a que se ha visto que la toxicidad inducida por CBA aumenta significativamente con concentraciones mayores que 2,5 qg/ml, no ha sido posible la utilización de dosis más altas20,33,34. Estas consideraciones apoyan el uso de la terapia combinada en todos los escenarios clínicos, y especialmente en el tratamiento de infecciones graves (bacteriemias) producidas por BGNMR.

Por otra parte, y en consideración a que se ha notificado el desarrollo de resistencia a colistín, especialmente cuando se utiliza como monoterapia, la EMA sugiere siempre que sea posible, considerar la administración intravenosa concomitante de CMS con otros agentes antibacterianos11.

Uso de colistín por vía inhalatoria

Colistín se ha estudiado por vía inhalatoria, solo o combinado, en el tratamiento de infecciones en fibrosis quística o en neumonía nocosomial35. En relación al uso por vía inhalatoria, el Comité de Productos Medicinales para Uso Humano (CHMP) de la EMA llegó a la conclusión de que colistín puede administrarse por inhalación o mediante un nebulizador en pacientes con fibrosis quística, utilizando productos para inhalación en forma de polvo seco. La posologia recomendada en adultos es de l a 2 MUI administradas 2 o 3 veces al día10-12.

En Chile no se encuentra disponible la formulación inhalatoria en forma de polvo seco19; sin embargo, en ocasiones se emplea la misma formulación endovenosa reconstituyendo el vial en 4 ml de SF para su administración a través del nebulizador. Esta práctica no está aprobada por la FDA, debido a que se ha relacionado con un caso de muerte en un paciente con fibrosis quística, posiblemente asociada con un producto de la hidrólisis espontánea a la forma bioactiva de colistin, polimixina El. En estudios con animales, se ha demostrado que la polimixina El causa inflamación localizada de los epitelios de las vías respiratorias e infiltración eosinofilica. La reconstitución del CMS en una solución acuosa y su almacenamiento durante más de 24 h da como resultado un aumento en las concentraciones de CBA en solución, aumentando el potencial de toxicidad pulmonar15.

Se sugiere verificar el volumen de reconstitución con las instrucciones entregadas por el fabricante del nebulizador, el cual normalmente no es superior a 4 ml36,37.

La asociación del uso de colistín por via inhalatoria al tratamiento endovenoso ha sido investigada en 208 pacientes críticos con neumonía asociada a ventilación mecánica, en un estudio de casos/controles que evalúa la asociación por via inhalatoria de l MUI cada 8 h más tratamiento endovenoso (100.000 UI/kg/día) versus el tratamiento endovenoso. Sus resultados sugieren que la terapia inhalatoria podría ser un complemento beneficioso al tratamiento con colistín endovenoso, con mejor cura clinica (69,2% con terapia inhalatoria vs 54,8%, sin terapia inhalatoria p = 0,03), menos días de ventilación mecánica, aunque sin diferencias en la mortalidad38.

Hay solo un ensayo clínico randomizado, controlado, realizado en 100 pacientes críticos que estudia el beneficio de asociar a la terapia endovenosa una dosis de colistín por via inhalatoria de 75 mg de CBA o 2,25 MUI dos veces al día, que no encuentra beneficio en la terapia inhalatoria adicional39.

Desde un punto de vista práctico se sugiere que las soluciones deben tener una osmolalidad de 150-1.200 miliosmoles por kilogramo de agua (mOsm/kg) y un contenido de sodio de 77-154 miliequivalentes por litro (mEq/L), pH de 2, 6-l0. Se recomienda el uso de nebulizadores que entreguen un tamaño promedio de partículas de 1-5 micrones (μm). Se requiere interrumpir temporalmente la humidificación mientras se administra la dosis y nebulizar sólo durante la inspiración (los ventiladores típicamente hacen esto automáticamente). Considere el uso de broncodilatadores previo a la administración. Se debe tener en consideración el uso de un nebulizador que no incremente la temperatura (tipo malla vibratoria) ya que el calentamiento de la solución reconstituida afecta la estabilidad del fármaco15,35.

Uso intratecal

La administración intratecal o intraventricular de colistín en el tratamiento de la meningitis no se ha investigada sistemáticamente en los ensayos clínicos y sólo se apoya en reportes de casos. Tras la administración endovenosa, colistín posee una mala capacidad para penetrar en el líquido cefalorraquídeo (LCR), incluso en presencia de meninges inflamadas40.

Los datos que apoyan la dosificación son muy limitados. Imberti y cols.41, estudiaron la farmacocinética de CMS en nueve pacientes tratados con administración intraventricular, en dosis que variaron entre 32.500 y 65.000 UI/día. La terapia se asoció en cinco pacientes con antimicrobianos endovenosos. La tasa general de curación clínica y/o microbiológica fue de alrededor de 90%. Una dosis de 65.000 UI/día alcanzó concentraciones en LCR sobre la CIM y una relación área bajo la curva (ABC)/CIM superior a 50 (con una CIM de 2 mg/l). Sin embargo, los autores también recomiendan una dosis de 120.000 UI/día para compensar las pérdidas por drenaje del LCR41.

Karaiskos y cols., reportaron que la dosis más comúnmente utilizada es de 125.000 UI/día en adultos (20.000-500.000 UI/día)42.

Las guías actualizadas este año por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) recomiendan una dosis diaria de 10 mg de CBA (125.000 UI de CMS) y sugieren el ajuste de dosis considerando el tamaño ventricular, pérdidas por drenaje ventricular y el logro de concentraciones antimicrobianas de 10 a 20 veces la CIM del microorganismo causante en el LCR43.

Un estudio retrospectivo observacional en 14 pacientes críticos recientemente publicado44, reporta dosis entre 250.000 a 300.000 UI de CMS/día. La respuesta clínica y microbiológica fue de 92% con 14,3% (2 pacientes) de toxicidad atribuida a colistín que desarrollaron meningitis química con resolución de los síntomas al discontinuar el tratamiento44. El efecto adverso más comúnmente observado fue la meningitis aséptica. El CHMP concluyó que 125.000 UI de CMS/día es la dosis más adecuada en adultos para la administración intraventricular y que la dosis de la vía intratecal no debe exceder esta dosis10-12.

La administración se realiza diluyendo la dosis en 2 ml de SF estéril; previo a ello se debe drenar un volumen de LCR de aproximadamente 5 ml en el paciente adulto. Una vez finalizada la administración de colistín, administrar 2 ml de SF estéril para evitar que el fármaco quede en el catéter15.

Dosis de carga en pacientes críticos

El CHMP realiza recomendaciones en base a sólo tres estudios farmacocinéticos en que se determinan concentraciones plasmáticas y que tienen amplia variabilidad en las dosificaciones y en los tiempos de infusión: en el estudio de Garonzik, en 8 a 180 min9, en el de Plachouras en 15 min8 y Mohamed sobre 15 min26. Por otra parte, estas dosis fueron diluidas mayoritariamente en 100 ml de SF, obteniendo concentraciones inferiores a las actualmente recomendadas por la EMA, lo que podría aumentar su hidrólisis y su conversión a CBA10-12. Estos hallazgos ponen de manifiesto una duda razonable sobre la confiabilidad de los datos farmacocinéticos por la obtención de concentraciones plasmáticas falsamente elevadas de colistín, y que hacen necesario la determinación de concentraciones plasmáticas de colistín a través de muestras procesadas en forma controlada que avalen las concentraciones plasmáticas obtenidas.

El CHMP postula la utilización de una DC en pacientes críticos de 9 MUI para pacientes de más de 60 kg y 6 MUI para los pacientes por debajo de 60 kg10. Esta propuesta es simplificada en el documento final que sólo incorpora la DC de 9 MUI, independiente del peso12. Dentro de las consideraciones se menciona que pudiera requerirse dosis de hasta 12 MUI en algunos pacientes, pero la experiencia clínica con tales dosis es limitado a sólo tres pacientes en el estudio de Garonzik10,11. No se incluyeron recomendaciones sobre el intervalo de tiempo en que se inicia la primera dosis de mantenimiento después de la DC, a diferencia de las recomendaciones propuestas por el equipo de Roger Nation que sugieren el inicio de la dosis de mantención a las 12 h19. La DC en otras poblaciones de pacientes no se ha estudiado28.

Recientemente fue publicado un estudio retrospectivo que compara el uso de una DC en 30 pacientes (según un nuevo protocolo de dosificación) vs 42 pacientes que recibieron colistín sin DC, tratados previamente a la implementación del protocolo45. Además, el nuevo protocolo involucraba el uso de mayores dosis de mantención (7 mg/kg/día vs 5 mg/kg/día) de CBA. El estudio no logró demostrar diferencias estadísticamente significativas en cuanto a erradicación microbiológica, mejoría clínica, días de ventilación mecánica, estadía en UCI, mortalidad a los 14 días ni mortalidad hospitalaria. La mejoría clínica fue de 55 vs 67% (p = 0,31) y la mortalidad de 31 vs 23% (p: 0,48) en pacientes sin DC vs con DC, respectivamente.

El otro estudio que describe el uso de DC consiste en una descripción de 29 episodios de infección por BGNMR tratados con una DC de 9 MUI de colistín seguidos por 4,5 MUI cada 12 h y su respuesta clínica fue de 82,1%7. Un meta-análisis determinó una respuesta clínica de colistín sin DC de 72% [IC95%: 64-80]46.

Por otra parte, una de las principales toxicidades asociadas al uso de colistín es la nefrotoxicidad, lo que motivó que se dejara de utilizar este antimicrobiano hace 40 años. Previamente la tasa de nefrotoxicidad era de 50% aproximadamente; sin embargo, hoy en día se ha reducido a incluso tasas de 10%47. Vicari y cols.23, describen un mayor riesgo de nefrotoxicidad en pacientes con mayor dosis de colistin de mantención (3,8 vs 1,6 mg de CBA /kg/día; p < 0,001). Sin embargo, no se ha demostrado una mayor tasa de nefrotoxicidad con el uso de DC (50% vs 58%, p = 0,59)45.

En pacientes críticos los factores de riesgo predictores de falla renal son la edad avanzada y la presencia de falla renal previa al tratamiento48.

Pacientes obesos

El uso del peso ideal o real en el cálculo de la dosis en pacientes obesos aún es materia de discusión. Algunos autores recomiendan la utilización del peso ideal para minimizar el riesgo de toxicidad, otros investigadores no adhieren a esta estrategia por el riesgo de infradosificación34. Gauthier y coIs.49, evaluaron en un estudio retrospectivo la incidencia de nefrotoxicidad asociada a colistin en pacientes críticos con sobrepeso y obesidad, encontrando que cerca de 50% de los pacientes obesos, especialmente aquellos con IMC > 31,5 kg/m2, desarrolló nefrotoxicidad. Otro estudio similar reporta tasas de nefrotoxicidad de 33% en pacientes obesos en que se dosificó según peso real50. Dado lo anterior estos autores, al igual que los editores de la guia Johns Hopkins29 recomiendan calcular la dosis en base al peso ideal para minimizar el riesgo de nefrotoxicidad asociado a colistin.

Uso de colistin en pediatría y neonatologia

La emergencia de BGNMR ha hecho cada día más frecuente el uso de colistín en la población pediátrica. La mayoría de los reportes de su uso en niños son posteriores al resurgimiento de este fármaco en el año 200051,52. Colistín administrado por vía endovenosa se ha utilizado en niños y neonatos, incluyendo recién nacidos prematuros y de muy bajo peso al nacer53-55.

Al igual que en adultos, colistín fue un antimicrobiano utilizado en niños entre los años sesenta y ochenta, pero debido a su toxicidad (nefrotoxicidad y neurotoxicidad) se abandonó su uso56. En los años ochenta se comenzó a utilizar por vía nebulizada en niños con fibrosis quística con infección crónica por Pseudomonas aeruginosa57,58 con buena respuesta y estudios más recientes en pacientes pediátricos críticamente enfermos sin fibrosis quística han demostrado una evolución favorable de entre 72 y 98%59.

En el reporte del CHIMP se da énfasis a que colistín podría ser usado en niños en las mismas indicaciones que los adultos, sin restricciones de edad11. A pesar de tener aprobación regulatoria en niños, la dosis óptima pediátrica aún no está bien definida debido a la falta de estudios PK/PD en este grupo de edad. Al igual que la población adulta se ha recomendado el uso de 75.000-150.000 UI CMS/kg/día (2,5-5 mg CBA/kg/día), fraccionado cada 8-12 h, en pacientes sin compromiso de la función renal60,61, esquema avalado por el informe de la CHMP11. Desde la perspectiva del tiempo para alcanzar estado estacionario, parece que el uso en niños podría ser una posibilidad interesante para optimizar tratamiento, pero requiere de más investigación. Por otro lado, extrapolando el comportamiento desde los adultos se debería realiza ajuste en disfunción renal, aunque la evidencia científica de cómo hacerlo es inexistente.

En un estudio multicéntrico realizado por Paksu y coIs.62, se evaluaron 87 episodios de uso de colistín en pacientes críticos pediátricos, con una mediana de dosis en 5,4 mg/kg/día. Cuatro pacientes (4,6%) presentaron reacciones adversas serias, dos con nefrotoxicidad y el resto con neurotoxicidad.

Por otra parte, Karbuz y coIs.63, analizaron el uso de colistín en 29 pacientes pediátricos críticos infectados con P. aeruginosa o Acinetobacter baumannii multiresistentes. En este estudio se utilizaron dos formulaciones de colistín, una dosis de 5 mg/kg/día (rango 2,3-5,6 mg/kg/d) y otra a 75.000 unidades internacionales/kg/día (rango 50.000-80.000 UI/kg/día). Colistín fue bien tolerado en esta pequeña muestra, sin evidencias de neuro o nefrotoxicidad atribuibles.

Recientemente, Çagan y cols.64, comunicaron una serie de 65 recién nacidos (72% de prematuros) que requirieron uso de colistín endovenoso. Utilizaron dosis de 5 mg CBA/kg/día fraccionado en tres administraciones diarias, con una mediana de 15 días de uso. Los eventos adversos reportados fueron siete (10,7%), tres de ellos presentaron nefrotoxicidad, definida como aumento de la creatininemia basal en 0,5 mg/dl o aumento de dos veces el valor de creatininemia desde el inicio del tratamiento, tres pacientes presentaron neurotoxicidad (convulsiones) y un paciente, apnea.

En la población pediátrica y neonatal se ha descrito una menor tasa de nefrotoxicidad que en los adultos, de presentación más tardía, alrededor del 10° día, y reversible al descontinuar el tratamiento34,50,65-68. En un estudio de 92 casos pediátricos de uso de colistín se observó nefrotoxicidad en 22% de los casos, no asociada a la dosis ni al intervalo recibido, pero sí a la edad, observando siete veces más nefrotoxicidad en niños sobre 13 años que en los menores69,70.

En recién nacidos se han descrito alteraciones hi-droelectrolíticas significativas que requieren tratamiento de soporte, pero que no han motivado la suspensión del colistín. Los principales efectos adversos observados en una serie de 12 recién nacidos prematuros, con una mediana de edad gestacional de 31,8 ± 3,5 semanas y un peso de nacimiento de 1.482 g (810-3.200), fueron hiponatremia e hipokalemia en dos casos (16,6%) pero el total de los pacientes requirieron suplementación de magnesio durante su uso71. Por otra parte, Alan y cols., comunicaron los mismos hallazgos y necesidad de suplementación de potasio en 52% de los casos72.

Al igual que en los adultos, se debe realizar en todos los pacientes una evaluación de la función renal y electrolitos plasmáticos al inicio del tratamiento, y luego durante la terapia. Es necesario un monitoreo más estricto en pacientes con otros factores de riesgo de nefrotoxicidad, entre ellos aquellos con una función renal basal alterada y pacientes con uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos70,73. Adicionalmente, evaluar durante toda la terapia la aparición de parestesias y bloqueos neuromus-culares (principalmente respiratorios)74. En forma poco frecuente, pueden aparecer alteraciones neurológicas como convulsiones y compromiso de consciencia. En caso de aparición de ambos efectos adversos se recomienda reducir la dosis al valor mínimo posible o en situaciones moderadas a graves evaluar la suspensión de tratamiento.

Resumen de recomendaciones

Considerando el avance en el conocimiento farmaco-cinético, las agencias sanitarias incorporan recomendaciones para el cambio en los esquemas de dosificación; no obstante ello, es evidente que aún es insuficiente. La estabilidad de las soluciones es considerada por la EMA como un atributo crítico para la seguridad y eficacia del tratamiento con colistín, y dado que afecta directamente las concentraciones plasmáticas obtenidas, los esquemas de dosificación propuestos hasta ahora deben ser mirados con cautela y constantemente revisados por los médicos clínicos dado que se encontrarán en un proceso constante de actualización.

Frente a la necesidad de dosificar colistín, es mandatorio establecer la dosis utilizando recomendaciones de dosificación actualizadas, y dado que aún existen diferencias en las formas en que se expresan las concentraciones de colistimetato de sodio y de colistín en Europa, y en otros países como E/U.A. y Australia, se requiere conocer la equivalencia de CBA y CMS en mg y UI para el estudio y análisis de la investigación científica. No obstante, en Chile se ha establecido que la rotulación debe realizarse en UI.

La dosis de mantención en adultos es de 9 MUI diarias fraccionadas en dos o tres dosis, administradas, como infusión intravenosa lenta. Se sugiere considerar el peso ideal para el cálculo de dosis cuando se trata de pacientes obesos y establecer pauta de dosificación por peso ≤ 50 kilos (Tabla 5). Las dosis se reducirán en función de la depuración de creatinina en pacientes con insuficiencia renal (Tabla 5). Pese a ser los datos limitados, se recomienda el uso de una DC de 6 a 9 MUI en pacientes críticos adultos y emplear terapia combinada con otro antimicrobiano siempre que se use colistín y, en especial, en pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) > 80 ml/min y/o QM > 1 μg/ml en infecciones respiratorias.

La dosis optima en neonatos y niños mayores aún no es clara, y se requiere mayor investigación al respecto. Parece adecuado el uso de 75.000-150.000 UI o 2,5-5 mg CBA/kg/día, se hace necesario evaluar el uso de DC y considerar ajustes en pacientes con disfunción renal.

Por último, se sugiere diluir colistín en 50 cc de SF dosis < 9 MUI, manteniendo concentraciones ≥ 80.000 UI/ml y utilizar tiempos de infusión de 30 a 60 min en la administración de la dosis de mantención (Tabla 6).

Tabla 6 Consideraciones finales prácticas sobre el uso de colistín 

Dosificación Dosificar en unidades internacionales y mg de CBA Verifique la rotulación del fármaco
Equivalencias 1 millón de UI equivalen a aproximadamente 30 mg de CBA y aproximadamente 80 mg CMS
12.500 UI de CMS/mg de CMS y 0,424 mg CBA/mg de CMS
DC en paciente crítico adulto 6 a 9 MUI
Terapia combinada Se sugiere uso de terapia combinada siempre que se use colistin
Dosis de mantención en paciente adulto 100 mg CBA o 3 MUI CMS c/8 h y ajuste a función renal
Dosis en pediatría 75.000-150.000 UI/kg/día o 2,5-5 mg CBA/kg/día, repartidos cada 8 a 12 h
Dosis en insuficiencia renal o terapia de reemplazo renal Ajustar en insuficiencia renal o en presencia de terapia de reemplazo renal
Dilución Diluir en 50 ml las dosis menores a < 9 MUI Dosis > 9 MUI diluir en 50-100 cc
Tiempo infusión 30-60 min
Nebulización Las soluciones para nebulización deben tener una osmolalidad de 150-1.200 miliosmoles por kilogramo de agua (mOsm/kg), contenido de sodio de 77-154 mEq/L, pH de 2,6-10
Volumen de dilución: usar la recomendación del fabricante del nebulizador (considerar el volumen residual). Generalmente, volúmenes de 4-6 ml
Uso inmediato
Características del nebulizador: Use un nebulizador con un tamaño promedio de partículas de 1-5 micrones (μm). Interrumpir temporalmente la humidificación mientras se administra la dosis. Nebulizar solo durante la inspiración. Considere el uso de broncodilatadores previa a la administración
Se sugiere el uso de un nebulizador que no incremente la temperatura (tipo malla vibratoria) ya que el calentamiento de la solución reconstituida afecta la estabilidad del fármaco
Intratecal adultos: 125.000 UI de CMS/día o 10 mg de CBA Volumen de dilución: 2 ml SF, previo a esta administración se debe drenar un volumen de LCR de aproximadamente 5 ml Una vez finalizada la administración de colistin, administrar 2 ml de SF para evitar que el fármaco quede en el catéter

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Recibido: 18 de Octubre de 2017; Aprobado: 06 de Marzo de 2018

Correspondencia a: Q.F Ruth Rosales Chacón rurosalesch@gmail.com

Los autores declaran no tener conflictos de interés en relación a la confección de este manuscrito.

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