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Introducción
La neutropenia febril (NF) es una complicación frecuente y potencialmente grave del tratamiento con quimioterapia en pacientes con tumores sólidos y neoplasias hematológicas, asociándose a importante morbilidad y mortalidad. En este grupo de pacientes, las infecciones bacterianas más graves corresponden a infecciones del torrente sanguíneo, sean éstas primarias o secundarias a un sitio primario de infección1
En este escenario, la NF es considerada una emergencia infectológica, ya que el inicio temprano de una terapia antimicrobiana (AM) efectiva, ya antes de la identificación microbiológica del evento en curso, es clave en la evolución clínica, influyendo directamente en el pronóstico del paciente. La elección adecuada de una terapia AM empírica debe considerar factores del hospedero y el estado clínico del paciente al inicio de cada episodio, basada en una categorización del riesgo de una infección bacteriana invasora y en el conocimiento de los microorganismos predominantes en cada institución, con sus correspondientes patrones de resistencia2.
Los microorganismos aislados en el torrente circulatorio de pacientes con NF han presentado un espectro variable a lo largo del tiempo, con diferencias geográficas e institucionales3-5 En la década del 70, las infecciones por bacilos gramnegativos (BGN) causaban 60-70% de las bacteriemias en pacientes neutropénicos. Escherichia coli, Klebsiella spp y Pseudomonas aeruginosa daban cuenta de la mayoría de los episodios y luego, en las décadas siguientes, se produjo un ascenso relativo de las infecciones por cocáceas grampositivas (CGP), asociado al uso de dispositivos intravasculares de larga duración, mucositis intensa por nuevos regímenes de quimioterapia intensiva y la reducción de bacteriemias por BGN atribuido al uso de profilaxis con cotrimoxazol o fluoroquinolonas6,7. Estudios previos realizados en Chile por nuestro grupo, mostraron el predominio de CGP en bacteriemias en el período 1994-1998 en niños con cáncer, con y sin neutropenia3, y en el período 2004-2009 en niños con NF de alto riesgo5.
Por otro lado, en los últimos años la literatura médica internacional reporta resistencia creciente de los microorganismos a los AM comúnmente utilizados en esquemas empíricos en estos pacientes8-10. Es esencial identificar estos cambios realizando estudios de vigilancia epidemiológica periódicos que permitan elegir una terapia AM empírica adecuada, relacionada a los microorganismos prevalentes y a su perfil de resistencia.
Como parte de una vigilancia activa, el objetivo de este estudio fue identificar los microorganismos aislados del torrente circulatorio y su perfil de susceptibilidad, en niños con cáncer y NF de alto riesgo, atendidos en cinco hospitales pediátricos de Santiago, Chile, en el período 2012-2015, comparando su frecuencia y perfil de susceptibilidad con los identificados en los períodos 1994-1998 y 2004-2009 por nuestro grupo de investigación.
Método
Diseño global del estudio
Estudio prospectivo, multicéntrico, de vigilancia epidemiológica, como parte del proyecto FONDECYT 1120800, aprobado por el Comité de Ética Científico Pediátrico del Servicio de Salud Metropolitano Oriente y por los directores de los hospitales involucrados.
Ingresaron al estudio, entre 1 de julio de 2012 y 31 diciembre de 2015, previo consentimiento informado de los padres o tutores legales y asentimiento de los niños mayores de 11 años, los pacientes bajo 18 años de edad, con NF de alto riesgo, con posterioridad a haber recibido algún ciclo de quimioterapia como parte del tratamiento de tumores sólidos y neoplasias hematológicas. Participaron las siguientes cinco instituciones de la Región Metropolitana de Santiago de Chile, pertenecientes a la red del Programa Infantil de Drogas Antineoplásicas (PINDA): Hospitales Dr. Luis Calvo Mackenna, Dr. Roberto del Río, Dr. Exequiel González Cortés, San Juan de Dios y San Borja Arriarán.
Cada episodio de NF (recuento absoluto de neutrófilos ≤ a 500 céls/mm3 y fiebre definida como temperatura axilar > 38 °C en dos tomas separadas por una hora o > 38,5 °C axilar en una sola toma), se clasificó mediante una categorización de riesgo para infección bacteriana invasora, construida y validada en nuestro medio11,12, en NF de alto y bajo riesgo. Dicha categorización considera NF de alto riesgo la presencia de al menos uno de los siguientes factores: leucemia en recaída, leucemia no linfoblástica, linfoma no Hodgkin, neuroblastoma en etapa IV, inestabilidad hemodinámica, proteína C reactiva > 90 mg/L, o la sumatoria de recuento plaquetario ≤ a 50.000/mm3 más quimioterapia recibida en un período ≤ a 7 días en relación al inicio de la fiebre. En todos los pacientes ingresados a protocolo se realizaron hemocultivos (HC) automatizados, mediante muestras obtenidas de sangre periférica y catéter venoso central, si los pacientes contaran con este dispositivo.
Se describieron las características epidemiológicas generales de los pacientes con HC positivos y se compararon los hallazgos de los aislados en el período de estudio y su patrón de susceptibilidad con los hallazgos de dos estudios previos, realizados por el mismo Comité de Infectología del PINDA, entre los años 1994 y 1998 y entre los años 2004 y 2009.
Estudio microbiológico
Este estudio muestra y analiza los datos de todos los episodios de NF de alto riesgo con HC positivos. Cada episodio de NF fue considerado un evento. Para un mismo evento se consideró en el análisis de HC positivos, los aislamientos de microorganismos diferentes, cuando éstos fueron agentes con rol patógeno definido. Se excluyó del registro y análisis el aislamiento de Staphylococcus coagulasa negativa en un solo HC periférico, por ser considerado probable contaminación. En el período de estudio, todos los hospitales invlucrados realizaron HC automatizados (BacT/Alert®, bioMerieux, Inc, Durham, NC, USA).
El estudio de susceptibilidad fue realizado por método de difusión en agar (Kirby Bauer), con puntos de corte establecidos por CLSI 2012 y actualizados anualmente13-16.
Los AM incluidos en el estudio de BGN fueron aminoglucósidos (gentamicina, amikacina), cefalosporinas de tercera generación (cefotaxima/ceftriaxona para BGN fermentadores y ceftazidima en no fermentadores), fluoroquinolonas (ciprofloxacina) y carbapenémicos (imipenem), mientras que en CGP el análisis incluyó oxacilina en Staphylococcus coagulasa negativa y Staphylococcus aureus, vancomicina en Enterococcus spp y penicilina en Streptococcus grupo viridans.
Análisis estadístico
Se elaboró una base de datos en el programa Microsoft® Excel® 2011, versión 14.3.2. Las variables cuantitativas fueron expresadas, al igual que en estudios previos, en números absolutos y porcentajes más intervalos de confianza de 95% mediante los métodos de Wald y Agresti3,5. Para el análisis comparativo de los agentes etiológicos y la R a AM entre el período actual y los períodos 2004-2009 y 1994-1998, se utilizó test exacto de Fisher para obtener p value, mediante el programa QuickCalcs de GraphPad 2017, versión 7.0c.
Resultados
Durante el período de estudio, desde el 1 de julio de 2012 al 31 de diciembre de 2015, ingresaron al protocolo 501 niños con 945 episodios de NF, de los cuales 692 (73,2%) fueron categorizados como NF de alto riesgo. La mediana de edad de los niños fue de 7 años (percentil 25-75, 3-12 años). De los 692 episodios de NF de alto riesgo, 185 cursaron con HC positivos (26,7%), los que fueron incluidos en este análisis. En 165/185 episodios, se identificó sólo un microorganismo y en los 20 restantes (10,8%), dos o tres microorganismos diferentes, dando un total de 206 aislados microbiológicos agrupados en 96 BGN (46,6%), 93 CGP (45,1%), 13 aislados fúngicos (6,3%), 3 cocáceas gramnegativas (1,5%) y 1 bacilo grampositivo (0,5%) (Figura 1).
Figura 1 Distribución porcentual de microorganismos aislados de hemocultivos en niños con cáncer y neutropenia febril de alto riesgo en cinco hospitales de Santiago, Chile (2012-2015).
Los microorganismos más frecuentes fueron Escherichia coli (22,8%), Staphylococcus coagulasa negativa (18,0%), Klebsiella spp (16,5%), Streptococcus grupo viridans (13,6%) y S. aureus (8,7%). Pseudomonas aeruginosa tuvo una frecuencia de 2,9% Hubo 13 casos de aislados fúngicos que correspondieron a Candida sp (n: 9), Sarocladium killiense (n: 3) y Fusarium sp (n: 1) (Tabla 1).
Tabla 1 Identificación microbiológica de 206 aislados en hemocultivos de 692 episodios de neutropenia febril de alto riesgo en niños con cáncer atendidos en cinco hospitales de Santiago, Chile 2012-2015
| Microorganismo | Total (n) | Total (%) |
|---|---|---|
| Escherichia coli | 47 | 22,8 |
| Staphylococcus coagulasa negativa | 37 | 18,0 |
| Klebsiella spp | 34 | 16,5 |
| Streptococcus grupo viridans | 28 | 13,6 |
| Staphylococcus aureus | 18 | 8,7 |
| Candida spp* | 9 | 4,4 |
| Enterococcus spp | 6 | 2,9 |
| Pseudomonas spp | 6 | 2,9 |
| Enterobacter spp | 5 | 2,4 |
| Sarocladium killiense | 3 | 1,5 |
| Moraxella spp | 2 | 0,9 |
| Rothia mucilaginosa | 2 | 0,9 |
| Neisseria sp | 1 | 0,5 |
| Proteus mirabilis | 1 | 0,5 |
| Leuconostoc sp | 1 | 0,5 |
| Kocuria sp | 1 | 0,5 |
| Citrobacter freundii | 1 | 0,5 |
| Aeromonas sp | 1 | 0,5 |
| Raoultella sp | 1 | 0,5 |
| Bacillus sp | 1 | 0,5 |
| Fusarium solani | 1 | 0,5 |
| Total | 206 | 100 |
*Candida spp corresponde a C. albicans (n: 3), C. tropicalis (n: 2), C. parapsilosis (n: 2), C. lusitaniae (n: 1) y C. guilliermondii (n: 1).
Al comparar la frecuencia relativa de los microorganismos aislados en este período con el período 1994-1998, se observa una disminución significativa de S. coagulasa negativa (p < 0,0001) y S. aureus (p < 0,0038) y un aumento significativo de Streptococcus spp (p < 0,0001) y enterobacterias (p < 0,0001) mientras que, al comparar con el período 2004-2009, el descenso de BGN no fermentadores es la única diferencia estadísticamente significativa (p = 0,0006) (Tabla 2).
Tabla 2 Frecuencia relativa de microorganismos aislados desde hemocultivos en niños con cáncer (1994-1998), y niños con cáncer y NF de alto riesgo, períodos 2004-2009 y 2012-2015
| 1994-1998* | 2004-2009* | 2012-2015* | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Microorganismo | n | % | IC 95% | n | % | IC 95% | n | % | IC 95% |
| Staphylococcus coagulasa negativa | 310 | 43,8 | 40,2 – 47,5 | 46 | 25,4 | 19,1 – 31,8 | 37 | 18,0 | 12,7 – 23,2 |
| Staphylococcus aureus | 118 | 16,7 | 14,0 – 19,4 | 23 | 12,7 | 7,9 – 17,6 | 18 | 8,7 | 4,9 – 12,6 |
| Streptococcus spp | 31 | 4,4 | 2,9 – 5,9 | 30 | 16,6 | 11,2 – 22,0 | 28 | 13,6 | 8,9 – 18,3 |
| Enterobacterias** | 146 | 20,7 | 17,7 – 23,6 | 54 | 29,8 | 23,2 – 36,5 | 89 | 43,2 | 36,0 – 49,5 |
| Bacilos gramnegativos no fermentadores*** | 44 | 6,2 | 4,4 – 8,0 | 22 | 12,2 | 7,4 – 16,9 | 6 | 2,9 | 0,6 – 5,2 |
| Hongos | 28 | 4,0 | 2,5 – 5,4 | 4 | 2,2 | 0,1 – 4,3 | 13 | 6,3 | 2,6 – 9,0 |
| Otros | 30 | 4,2 | 2,8 – 5,7 | 2 | 1,1 | 0,1 – 2,6 | 15 | 7,3 | 4,5 – 12,0 |
| Total | 707 | 181 | 206 | ||||||
*Diferencias significativas período 1994-1998 versus período 2012-2015: Disminución significativa en la frecuencia de Staphylococcus coagulasa negativa (p < 0,0001) y Staphylococcus aureus (p = 0,0038), aumento significativo de Streptococcus spp (p < 0,0001) y enterobacterias (p < 0,0001).
*Diferencias significativas período 2004-2009 versus período 2012-2015: Disminución significativa en la frecuencia de bacilos gramnegativos no fermentadores (p = 0,0006).
**Enterobacterias: Escherichia coli, Klebsiella spp, Proteus spp, Enterobacter spp, Citrobacter spp y Raourtella sp.
***Bacilos gramnegativos no fermentadores: Pseudomonas spp y Acinetobacter spp.
Las asociaciones de microorganismos encontrados en los 20 eventos con más de un aislamiento microbiológico se describen en la Tabla 3. En 12 eventos se agrupan dos o más bacterias y en ocho eventos un aislamiento bacteriano más uno fúngico, destacando en el primer grupo la asociación de E. coli con Klebsiella spp en seis de ellos.
Tabla 3 Asociación de microorganismos identificados en episodios de neutropenia febril de alto riesgo en niños con cáncer, atendidos en cinco hospitales de Santiago, Chile 2012-2015
| Microorganismos | n de episodios de neutropenia febril |
|---|---|
| Escherichia coli + Klebsiella spp | 5 |
| Escherichia coli + Klebsiella sp + S. coagulasa negativa | 1 |
| Escherichia coli + S. coagulasa negativa | 1 |
| Escherichia coli + Candida tropicalis | 1 |
| Klebsiella sp + Enterococcus faecium | 1 |
| Klebsiella sp + S. grupo viridans | 1 |
| Klebsiella sp + Candida albicans | 1 |
| Pseudomonas aeruginosa + S. grupo viridans | 1 |
| Pseudomonas aeruginosa + Candida parapsilosis | 1 |
| Pseudomonas aeruginosa + Sarocladium killiense | 1 |
| Enterobacter sp + S. grupo viridans | 2 |
| Enterococcus faecalis + Fusarium spp | 1 |
| Staphylococcus aureus + S. grupo viridans | 1 |
| S. coagulasa negativa + Candida lusitaniae | 1 |
| Leuconostoc sp + Candida albicans | 1 |
| Total | 20 |
Registran información sobre resistencia a AM 97,8% de los microorganismos incluidos en este análisis, 100% de las cepas de BGN, Staphylococcus coagulasa negativa, Staphylococcus aureus y Enterococcus spp, y 24/28 (85,7%) de las cepas de Streptococcus grupo viridans.
El perfil de resistencia a AM de las principales especies fue el siguiente: BGN: E. coli y Klebsiella spp 4,2 y 67,6% de resistencia a cefalosporinas de tercera generación (cefotaxima/ceftriaxona), respectivamente; 10,6 y 40,6% de resistencia a fluoroquinolonas (ciprofloxacina) y 2,1 y 26,5% de resistencia a aminoglucósidos (amikacina), respectivamente. (Figuras 2 y 3). En CGP se describe: Staphylococcus coagulasa negativa y Staphylococcus aureus 86,4 y 22,2% de resistencia a oxacilina, Streptococcus grupo viridans 71% de resistencia a penicilina y Enterococcus spp 66,6% de resistencia a vancomicina.
Figura 2 Perfil de resistencia a antimicrobianos de Escherichia coli en muestras aisladas de sangre en niños con cáncer, fiebre y neutropenia. Período 2012-2015.
Figura 3 Perfil de resistencia a antimicrobianos de Klebsiella spp en muestras aisladas de sangre en niños con cáncer, fiebre y neutropenia. Período 2012-2015.
En el análisis comparativo de resistencia entre los períodos 1994-1998 y 2012-2015, destaca un aumento significativo de la resistencia de Staphylococus coagulasa negativa a oxacilina (55% (IC 95% 46,7-62,6) versus 86% (IC 95% 75,4-94,7) (p = 0,0002). No hubo variación significativa en los porcentajes de resistencia entre los períodos 2004-2009 y 2012-2015 (Tabla 4).
Tabla 4 Resistencia a antimicrobianos de microorganismos aislados de hemocultivos de niños con cáncer y neutropenia febril de alto riesgo en cinco hospitales de Santiago, Chile. Períodos 1994-1998, 2004-2009 y 2012-2015
| 1994-1998 | 2004-2009 | 2012-2015 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Microorganismo | Antimicrobiano | % | IC 95% | % | IC 95% | % | IC 95% |
| S. coagulasa negativa | Oxacilina | 55 | 46,7-62,6 | 77 | 64,1-89,4 | 86 | 75,4-97,4 |
| S. aureus | Oxacilina | 31 | 23,0-39,7 | 14 | 0-28,0 | 22 | 3,0-41,4 |
| S. grupo viridans | Penicilina | 50 | 18,8-81,2 | 75 | 40,0-93,7 | 71 | 52,7-88,9 |
| Enterococcus spp | Vancomicina | 67 | 29,6-90,7 | ||||
| Enterobacterias* | Gentamicina | 19 | 12,8-25,0 | 19 | 7,0-30,2 | 28 | 17,6-37,6 |
| Amikacina | 18 | 11,9-23,8 | 16 | 5,0-26,2 | 11 | 4,8-18,0 | |
| Cefotaxima | 25 | 18,4-32,3 | 35 | 21,0-48,6 | 30 | 20,5-39,9 | |
| Ceftriaxona | 23 | 11,9-33,7 | 33 | 16,5-50 | 20 | 12,3-29,5 | |
| Imipenem | 2,4 | 0-7,2 | 2,7 | 0-7,9 | 0 | 0 | |
| Bacilos gramnegativos no fermentadores** | Gentamicina | 24 | 9,3-37,8 | 27 | 4,3-49,1 | 33 | 13,0-66,6 |
| Amikacina | 9,3 | 0,6-18,0 | 25 | 3,8-46,2 | 33 | 13,0-66,6 | |
| Ceftazidima | 19 | 5,5-33,3 | 31 | 8,5-54,0 | 17 | 8,6-50,8 | |
| Ciprofloxacino | 11 | 0-24,3 | 19 | 0-37,9 | 20 | 3,6-62,4 | |
| Imipenem | 6,7 | 0-19,3 | 14 | 0-32,6 | 0 | 0 | |
*Enterobacterias: Escherichia coli, Klebsiella spp, Proteus mirabilis, Enterobacter spp, Citrobacter freundii y Raourtella sp.
**Bacilos gramnegativos no fermentadores: Pseudomonas spp. y Acinetobacter spp.
Discusión
Este estudio actualiza el espectro etiológico y el perfil de resistencia a AM de microorganismos aislados del torrente circulatorio en niños con cáncer y NF de alto riesgo, en cinco hospitales de Santiago de Chile, en el período comprendido entre el 1 de julio de 2012 y el 31 de diciembre de 2015, comparándolo con datos del mismo grupo de dos períodos previos.
La identificación microbiológica mediante HC obtenida en 26,7% de los episodios de NF de alto riesgo, es concordante con el 20-32% reportado en la literatura científica en diferentes series5,17,18. La detección de más de un agente en 10,8% de los episodios de NF de alto riesgo, difiere del reporte epidemiológico previo de las mismas instituciones; sin embargo, es un hecho esperable, ya que información reciente muestra que 10-15% de las infecciones en pacientes neutropénicos son polimicrobianas19-21.
En este estudio destaca el equilibrio en la identificación de BGN y CGP, con similitud a lo reportado por Viscoli y cols., pero diferente a dos estudios previos en los mismos centros en los períodos 1994-1998 y 2004-2009 en que existía un claro predominio de CGP3,5. En la misma tendencia ascendente de BGN, E. coli es el principal microorganismo aislado, desplazando a un segundo lugar a Staphylococcus coagulasa negativa. Un factor que pudiera contribuir a lo descrito es que los hospitales que son parte de este estudio no realizan de rutina profilaxis AM para BGN.
Al analizar el grupo de BGN, E. coli junto a Klebsiella spp representan más de 80% de ellos, manteniendo el predominio descrito desde la década del 90. Pseudomonas spp es el tercer BGN aislado (2,9%), con menor frecuencia que en los períodos precedentes, concentrando los casos en dos de los cinco centros incluidos en la vigilancia, con una frecuencia relativa en ellos cercana al 10% (datos no mostrados). Esto enfatiza la importancia de realizar vigilancia epidemiológica sistemática de los microorganismos prevalentes en cada centro que atiende pacientes con cáncer, fiebre y neutropenia, información que debe ser considerada al momento de definir la terapia empírica, incluyendo en esos centros, AM con acción anti Pseudomonas por el alto nivel de mortalidad observado cuando la cobertura inicial resulta inapropiada22-23.
En el grupo de CGP, Staphylococcus coagulasa negativa continúa siendo el agente principal (40%), seguido de Streptococcus grupo viridans (29%) y Staphylococcus aureus (19,3%).
La identificación de hongos en HC fue de 6,3%, con Candida spp como el principal microorganismo identificado. En tres casos se aisló S. killiense que no constituye un aislado usual, sino que se explica en el contexto de un brote por dicho microorganismo reportado en Santiago de Chile, durante el año 2013. El Instituto de Salud Pública de Chile, en su rol de laboratorio nacional de referencia y encargado del control sanitario y vigilancia de los medicamentos en todo el territorio nacional confirmó, por métodos fenotípicos y moleculares, la contaminación microbiológica por S. killiense en lotes específicos de un fármaco antiemético de uso común en pacientes con quimioterapia, suspendiendo su uso y distribución en el país, en febrero de 201424.
Staphylococcus coagulasa negativa mantiene alta resistencia a oxacilina alcanzando a 86,4%, similar al 77% (IC95%: 64,1-89,4) reportado por nuestro grupo en el período 2004-2009.
La similitud en los porcentajes de resistencia a AM en los principales agentes aislados entre los períodos 2004-2009 y 2012-2015, difiere con la resistencia creciente descrita a nivel internacional y pudiera tener relación con el uso racional de AM en los centros incluidos en este estudio8-10.
El conocimiento dinámico de la epidemiología y perfiles de susceptibilidad es una herramienta esencial para el adecuado manejo de niños con cáncer y NF de alto riesgo, en el escenario global de aumento de resistencia y limitado arsenal de nuevos AM, lo que justifica mantener una vigilancia epidemiológica activa de los microorganismos prevalentes y su perfil de susceptibilidad en esta población de pacientes inmunocomprometidos.
