Introducción

La leishmaniasis incluye a un conjunto de enfermedades causadas por protozoos del género Leishmania, transmitida por vectores que corresponden a las formas femeninas de la mosca de la arena (Phlebotomus y Lutzomyia)¹. Esta enfermedad es endémica en más de 98 países y se estima que 350 millones de personas están en riesgo de contraerla, causando alrededor de 70.000 muertes por año². Existen más de 20 especies patogénicas en seres humanos.

Los parásitos de Leishmania son divididos en las especies del Viejo Mundo: L. major, L. infantum, y L.tropica (prevalentes en el Mediterráneo, Medio Oriente, África e India) y las especies del Nuevo Mundo como L. amazonensis, L. mexicana, L.(Viannia) braziliensis, y L.(Viannia) guyanensis (endémicas en Centro y Sudamérica)³.

Aunque la infección por Leishmania spp. puede ser subclínica, los tres síndromes clínicos principales son la leishmaniasis cutánea (LC), leishmaniasis mucosa (LM) y leishmaniasis visceral (LV); ésta última corresponde a una infección diseminada con riesgo vital. La LC es la forma clínica más prevalente en el mundo. Clínicamente, se observan úlceras crónicas e indoloras en el sitio de la picadura del mosquito.

Chile es un país donde la leishmaniasis no es endémica. Sin embargo, cada vez estamos más expuestos a ver pacientes viajeros que retornan, así como migrantes provenientes de zonas endémicas. Por ello es importante conocer esta entidad y las limitaciones que enfrentamos tanto en su diagnóstico, como en su tratamiento. Presentamos el caso clínico de LC por L. brazilensis tratado con anfotericina B liposomal con buena respuesta.

Caso clínico

Varón de 42 años, sin antecedentes mórbidos conocidos que consultó al policlínico de Dermatología por lesiones cutáneas en la pierna izquierda de tres meses de evolución. Refirió un viaje a Perú tres meses previos al inicio del cuadro, con estadía en la selva del Cuzco y Parque Nacional de Manú, donde sufrió múltiples picaduras de mosquitos. Una de ellas, dejó una costra con posterior ulceración, de lento crecimiento, con aparición de pequeñas lesiones ulceradas adyacentes a la lesión principal, de similares características; no presentaba dolor ni prurito. El paciente refirió haber recibido tratamiento antibacteriano tópico y sistémico, además de curaciones, sin notar mejoría. Al examen físico, se observó una úlcera de bordes infiltrados y fondo fibrinoso de 6 x 4 cm y otras dos lesiones adyacentes de 1 cm (Figura 1), sin presentar lesiones en el resto del cuerpo. Se realizó una biopsia de piel con diagnóstico presuntivo de una LC o úlcera de Buruli. El análisis histológico mostró una dermatitis granulomatosa plasmocelular. Se realizaron tinciones de Grocott y Giemsa en que no se visualizaron microorganismos. Se realizaron cultivos bacterianos, RPC universal, RPC para Mycobacterium tuberculosis, baciloscopias, tinción con blanco de calcoflúor, observación con KOH y cultivo de hongos, sin encontrar el agente causal. La serología ELISA IgG para Leishmania resultó positiva. Dada la alta sospecha de LC, se repitió la biopsia, procesándose una RPC de tejido que fue positiva para Leishmania spp. Por secuenciación se confirmó la especie L. braziliensis. El estudio serológico y molecular se realizó en el Instituto de Salud Pública de Chile (ISP).

Figura 1 Leishmaniasis cutánea. Úlcera de bordes eritematosos infiltrados y fondo fibrinoso de 6 x 4 cm en la pierna izquierda. 

Después de cuatro meses posterior al inicio del cuadro (tres meses de evolución sumado a un mes de estudio de confirmación diagnóstica) y siguiendo la recomendación de un equipo experto en leishmaniasis de Perú, el paciente fue internado para el tratamiento con anfotericina B liposomal. Completó una dosis de 30 mg/kg en 10 días (dosis total: 2.500 mg). Durante la terapia cursó con una insuficiencia renal aguda leve, la cual se resolvió espontáneamente. Se complementó estudio con una nasofibroscopía que descartó el compromiso mucoso. El paciente evolucionó favorablemente, con cicatrización progresiva de las lesiones y cuatro meses posterior al tratamiento, se encontraba sin evidencia de lesiones activas (Figura 2). El paciente permanecerá en vigilancia y se realizará otra nasofibroscopía en un año y luego en forma anual por dos a tres años ante posible aparición tardía de compromiso de mucosas.

Figura 2 Leishmaniasis cutánea. Costra con fondo sano en zona de úlcera previa a los dos meses de finalizar el tratamiento con anfotericina B liposomal. En algunas zonas ya se observa cicatriz fisiológica. 

Discusión

En condiciones ideales, es importante confirmar el diagnóstico de la especie de Leishmania, debido a su relevancia en el tratamiento y pronóstico. Debido a la gran cantidad de diagnósticos alternativos, en países donde no existen casos endémicos (cómo el caso de Chile) o existe una baja incidencia, es importante tener una alta sospecha clínica y además realizar pruebas complementarias. En nuestro caso hubo dificultad para hacer el diagnóstico clínico y luego para la confirmación diagnóstica. Las técnicas actualmente disponibles en el ISP son altamente específicas y fueron fundamentales en la confirmación etiológica (Tabla 1).

Con respecto al tratamiento, el objetivo es la mejoría clínica y no la cura parasitológica^1,4. Otras metas de la terapia son minimizar el daño local y las consecuencias funcionales, acelerar la curación, reducir la probabilidad de recurrencia local y disminuir el riesgo de LM, en caso de infección por especies del subgénero Viannia¹. La aproximación al manejo de la LC comienza con establecer la gravedad de la infección. Una de las clasificaciones sugerida por las guías norteamericanas consiste en dividirlas en simples y complicadas (Tabla 2). Muchas LC se resuelven clínicamente sin tratamiento; sin embargo, dado que todos los casos de leishmaniasis en nuestro país son importados y existe poca experiencia en el manejo de la misma, no recomendamos la observación activa de la LC, pero sí la consulta a grupos extranjeros expertos en el tema⁴. La terapia local es razonable en pacientes con LC simple. Dentro de las opciones terapéuticas se incluyen la termoterapia, crioterapia, cremas y ungüentos de paromomicina, antimonios pentavalentes intralesionales y tratamiento fotodinámico o láser. Es importante destacar que la crioterapia tiene una baja efectividad (< 40%) y menor que los antimonios pentavalentes intralesionales en la leishmanisasis del Nuevo Mundo y no debe ser considerada como tratamiento en las Américas⁵. La terapia sistémica está justificada en pacientes con LC complicada y debe utilizarse siempre que la especie tenga riesgo de generar LM (Tabla 2). La terapia sistémica también está justificada en pacientes con leishmaniasis recidivante, difusa y diseminada¹.

Los agentes orales incluyen los azoles y la miltefosina. Los azoles, como ketoconazol y fluconazol, presentan eficacia limitada y es común la falla del tratamiento. Un meta-análisis demostró una eficacia de 60% para los azoles. La eficacia se redujo a 49% para L. brazilensis⁶. Por estas razones, los azoles no deben ser usados como terapia inicial en leishmaniasis del Nuevo Mundo¹. La miltefosina oral tiene eficacia razonable contra algunas especies del Nuevo Mundo (comparada con antimonios pentavalentes), lo que podría convertirla en el tratamiento de elección para las LC del Nuevo Mundo producidas por la especie Viannia¹.

Entre los agentes parenterales para el tratamiento de la LC se incluyen los antimonios pentavalentes (estibogluconato de sodio y antimonio de meglunina), anfotericina y pentamidina. Los antimonios y la pentamidina no se encuentran disponibles en Chile.

Los antimonios son generalmente el pilar de tratamiento sistémico para LC; sin embargo, existen problemas asociados a su toxicidad y su disponibilidad, lo que ha motivado la búsqueda de métodos adicionales. El estibogluconato de sodio parenteral es el estándar de tratamiento para la infección por el subgénero Viannia adquirido en Sudamérica, especialmente en la región más asociada a riesgo de LM. Pese a que la evidencia no es clara, algunos autores refieren focos de resistencia a los antimonios como es el caso del Parque Nacional del Manú y Puerto Maldonado en Perú⁷; y el Parque Nacional Madidi en Bolivia⁸. Un estudio de casos y controles identificó a la infección por L. brazilensis como factor asociado a la falla de respuesta al tratamiento de LC en Perú (OR 22,3)⁹. Aún se desconocen los mecanismos por los cuales existiría una mayor resistencia en esta especie. Dentro de los últimos estudios realizados en Perú se postula el rol de la presencia del virus endosimbionte de ARN, leishmaniavirus 1 (LRV1), el cual le conferiría una ventaja de supervivencia a su hospedero Leishmania¹⁰. A pesar de los avances realizados en la búsqueda de asociaciones causales, aún se requieren mayores estudios que confirmen estas observaciones y sirvan de guía para establecer terapias de mayor efectividad.

La anfotericina B liposomal deoxicolato es un tratamiento efectivo, pero su uso está limitado principalmente por su toxicidad renal, potencialmente irreversible, entre otros efectos adversos. Anfotericina liposomal tiene menor toxicidad y podría permitir una menor duración del tratamiento. En distintos estudios, anfotericina liposomal ha presentado tasas de respuesta aceptables, entre 83-85%, en el tratamiento de LC de especies del Viejo y Nuevo mundo, incluyendo L. braziliensis^8,11,12. Existe limitada información respecto a la eficacia del tratamiento con anfotericina liposomal en comparación con antimonios⁴. En un estudio controlado con bajas dosis de anfotericina liposomal (1,5 mg/kg/día por cinco dosis) vs. antimonio de meglunina (20 mg/kg/día por 20 dosis) en 35 pacientes con LC causada por distintas especies, las tasas de curación fueron de 50 y 100%, respectivamente¹³. En una serie de casos incluyendo pacientes con LC por L. braziliensis, 34 pacientes fueron tratados con anfotericina liposomal (3 mg/kg/día por seis dosis) y 34 pacientes fueron tratados con estibogluconato de sodio (20 mg/kg/día por tres semanas). Las tasas de curación fueron 97 y 71%, respectivamente y además, el tratamiento con anfotericina liposomal fue mejor tolerado⁸. Respecto a la evidencia del uso de anfotericina liposomal en LC causada por L. braziliensis sólo existen reportes de casos esporádicos con un total de cuatro pacientes, todos ellos importados, con una edad promedio de 32 años (rango entre 9 y 55 años)^14–16. En todos los casos se logró completar el esquema de tratamiento, en los cuales las dosis utilizadas van desde 3 mg/kg por siete días hasta 5 mg/kg, por 10 días. Uno de los casos presentó nefrotoxicidad, desconociéndose la gravedad de la afectación renal, sin embargo, completó el esquema de tratamiento. En todos los casos descritos se obtuvo respuesta completa con resultados visibles desde el primer mes posterior al tratamiento y sin recidiva durante un seguimiento promedio de 24 meses (rango entre 12-36 meses). Anfotericina B liposomal fue el tratamiento utilizado en nuestro paciente, completando una dosis de 30 mg/kg basada en recomendaciones generales¹ y dosis ajustada según opinión de expertos en leishmaniasis de Perú.

En regiones donde este tipo de infecciones son infrecuentes, como en Chile, es recomendable el apoyo por parte de las entidades nacionales pertinentes durante el proceso diagnóstico (en este caso el Instituto de Salud Pública). También es recomendable la asesoría por expertos locales, para realizar un adecuado manejo del paciente. El tratamiento de la LC con anfotericina B liposomal es una opción efectiva y bien tolerada, especialmente relevante en países donde el tratamiento con antimonios pentavalentes no se encuentra disponible y en infecciones causadas por especies con menor respuesta a este tratamiento. Sin embargo, se debe tener en consideración el elevado costo de este tratamiento y la necesidad de hospitalización. Debido a la disponibilidad del medicamento, adecuadas tasas de curación y a lo poco frecuente de la leishmaniasis en Chile, creemos que el uso estaría justificado en nuestro país y debe ser considerado en estos casos.