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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. vol.37 no.3 Santiago jun. 2020

http://dx.doi.org/10.4067/s0716-10182020000300265 

Infectología al Día

Caracterización patogénica, clínica y diagnóstica de la pandemia por SARS-CoV-2

Pathogenic, clinical and diagnostic characteristics of the SARS-CoV-2 pandemic

Bastian Abarca Rozas1 

Jocelyn Vargas Urra2 

Javier García Garzón2 

1Facultad de Medicina, Universidad San Sebastián

2Hospital Clínico Universidad de Chile

Resumen

El SARS-CoV-2 es el agente patógeno responsable del COVID-19, enfermedad infecciosa que puede evolucionar desde un cuadro viral leve hasta la falla multiorgánica y muerte. Esta enfermedad se caracteriza por tener una tasa de transmisibilidad elevada, lo que ha permitido su diseminación por el mundo. No existen marcadores pronósticos claros que guíen la gravedad del cuadro; no obstante, hay elementos clínicos que podrían considerarse posibles predictores de gravedad. Conocer su estructura viral y patogenia ha posibilitado objetivar los pasos moleculares específicos que pueden ser blancos terapéuticos de variados fármacos, los cuales se mantienen en investigación y marcarán las directrices de futuros protocolos.

Palabras clave: SARS-CoV-2; COVID-19; enfermedad del coronavirus; enfermedad infecciosa

Abstract

SARS-CoV-2 is the pathogen responsible for COVID-19, an infectious disease that can evolve from a mild viral illness to multiple organ failure and death. This disease is characterized by a high transmissibility rate, which has lead to its spread throughout the world. There are no clear prognostic markers to guide the severity of the condition; however, some clinical elements could be considered possible predictors of severity. Knowing its viral structure and pathogenesis has allowed to recognize specific molecular pathways candidates as therapeutic targets for various drugs, which are still under investigation and will set the guidelines for future protocols.

Keywords: SARS-CoV-2; CoVID-19; coronavirus disease; infectious disease

Introducción

Este es un tema en evolución y, por tanto, los conceptos vertidos a continuación pueden variar en virtud de la evidencia científica que vaya surgiendo.

El conocimiento del coronavirus humano existe desde el siglo XX, considerándose un agente de baja patogenicidad que generaba infecciones respiratorias leves1. En el siglo XXI surgieron dos grandes brotes de coronavirus humanos que han adquirido una patogenicidad mayor a la conocida; estos son el SARS-CoV (Severe Acute Respiratory Syndrome-CoronaVirus) que se manifestó en China en el año 2002, alcanzando una letalidad de 10%2, y el MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome-CoronaVirus) que se presentó en Medio Oriente el año 2012, con una letalidad de 35%3. El 30 de enero del año 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) anunció un nuevo brote de coronavirus4 que rápidamente se diseminó en el mundo; declarándose el 11 de marzo del mismo año como pandemia y emergencia de salud pública.

El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) es el agente responsable de causar la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19)5. Este virus se originó en la ciudad de Wuhan (China), y posiblemente se trasmitió a partir de la ingesta de animales salvajes como pangolín, civeta de palma, serpientes, entre otros (considerados como hospedadores intermediarios donde posiblemente se desarrollaron las mutaciones y recombinaciones del virus). Los análisis de secuencia genómica han podido definir al murciélago como un probable reservorio clave, que facilitó la transmisión de este virus a los hospedadores intermediarios y, mediante el consumo de éstos, a los humanos, continuando su transmisibilidad a través de las secreciones de personas infectadas6. Esta capacidad de salto entre especies, asociada a la actual interconectividad entre países7, permitió su rápida diseminación en el mundo. Con el fin de evaluar la dinámica de transmisión del COVID-19, se utilizó el “basic reproductive ratio” o R0 (número promedio de casos nuevos que genera un caso a lo largo de un período infeccioso) necesario para conocer la velocidad de infectividad del patógeno8. En el caso del SARS-CoV el R0 era de 2,3-3,7, mientras que en el MERS-CoV el R0 fue 0,50-0,92. Si se comparan estas tasas con el actual SARS-CoV-2, éste se escapa con un R0 de 1,4-3,9, es decir, una tasa de transmisibilidad considerablemente más alta8. Estas estimaciones son susceptibles a cambios constantes (dependientes de factores biológicos, socioculturales y ambientales) a medida que esta enfermedad evoluciona, por lo que deben interpretarse con cautela9. La experiencia lograda en China concluyó que las medidas de distanciamiento social y físico posibilitaron reducir el porcentaje de R0 con el objetivo de disminuir la intensidad máxima de la pandemia; no obstante, no se tiene claridad de que estas disminuciones de R0 puedan generalizarse a otros entornos9. Se estima que los brotes recurrentes de SARS-CoV-2 ocurren después del pico pandémico inicial; por tanto, la instauración de medidas de distanciamiento social de meses o años serían una opción para controlar la transmisión y mitigar su recurrencia. Incluso, de lograr una eliminación del virus, la vigilancia podría mantenerse por al menos cuatro años para así evitar recurrencias9.

Etiopatogenia

Desde la filogenética se han identificado cuatro géneros de coronavirus distintos (α, β, γ, δ), siendo el SARS-CoV-2 uno de los tantos β-coronavirus existentes, pero clasificado como un agente distinto y nuevo6,10. Su genoma cuenta con 32 mil pares de bases10, con una estructura molecular semejante a la de SARS-CoV y MERS-CoV, pero con una transcriptasa inversa capaz de realizar copias erróneas, que genera altas tasas de recombinación de ARN durante el período infectivo en una de sus proteínas de superficie (proteína S), logrando una mayor antigenicidad dentro del hospedero y un alto grado de transmisibilidad en comparación a la proteína S del SARS-CoV y MERS-CoV10. Un estudio realizado a 4.535 genomas, que analizó el árbol filogenético del SARS-CoV-2, identificó 13 mutaciones de la proteína S que se están acumulando. De éstas, la mutación D614G es la forma dominante que se ha expandido desde principios de febrero11.

El conjunto de glicoproteínas que envuelven la superficie del virus le dan el aspecto típico de “corona”. Una de ellas, la proteína S (espiga), es la encargada de unirse al receptor celular ECA-2 (enzima convertidora de angiotensina 2) en asociación a una proteasa transmembrana conocida como TMPRSS2; que favorece la endocitosis del virus (y que puede ser modulada por genes productores de andrógenos y por ciertos fármacos)12. Se sabe que los receptores ECA-2 están ampliamente distribuidos en las vías respiratorias (incluyendo la unión bronquiolo-alveolar) y las células epiteliales alveolares, así como también en el epitelio del intestino delgado y colon, testículos, tejido adiposo, glándula tiroides, riñones, tejido miocárdico y vascular, tejido mamario, vagina, ovarios y trompas de Falopio, páncreas y en macrófagos1214. La unión de la proteína S con los receptores ECA-2 y TMPRSS2 forma un complejo que permite la internalización del virus en la célula, liberando el genoma de ARN viral monocatenario al citoplasma. Este genoma se compone de cinco regiones genómicas, de las cuales, la región codificante de la enzima de replicación (compuesta por dos genes: ORF1a y ORF1b) y los genes estructurales (S, E, M y N) tendrán una participación activa en la patogenia10. Los genes ORF1a y ORF1b expresan y codifican dos poliproteínas que se proteolizan en 16 subproductos (incluyendo proteasas, helicasa, exonucleasa y la ARN polimerasa dependiente de ARN o RdRp)1, los que formarán el complejo replicasatranscriptasa de ARN o transcriptasa inversa. Esta enzima se ubicará en las membranas intracelulares del retículo endoplásmico (RE) y desde aquí se iniciará la replicación, transcripción y traducción viral, codificando en parte las proteínas estructurales de espiga (S), de membrana (M), de envoltura (E) y de la nucleocápside (N). Estos subproductos virales se sumergirán en las membranas de los complejos RE y Golgi, para ser exportados de estos organelos como glicoproteínas listas para su ensamblaje. Finalmente, será por medio de vesículas que estos virus se liberarán por exocitosis para continuar infectando el resto de las células pulmonares15.

El inicio temprano de la replicación viral puede generar piroptosis y apoptosis masiva de células epiteliales y endoteliales, además de una fuga vascular e infiltración pulmonar de linfocitos; desencadenando la liberación de citocinas y quimiocinas proinflamatorias13, siendo la interleucina (IL)-6 (IL-6) el mediador principal. Este fenómeno estimulará a otras células (células B, células T, células natural killer, células dendríticas y monocitos) a potenciar esta actividad inflamatoria, desarrollando un síndrome de liberación de citoquinas (SLC). Éste se caracteriza por ser una respuesta inflamatoria sistémica capaz de conducir a una amplia gama de manifestaciones clínicas secundarias a la afectación de diversos sistemas, convergiendo finalmente en una falla multiorgánica (FMO). A nivel pulmonar, citoquinas como IL-1β (liberada durante la piroptosis), IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, INF-γ (interferón γ), TNF-α (factor de necrosis tumoral α), G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos), MCP1 (proteína quimiotáctica monocitaria 1) y MIP1α (proteína inflamatoria de macrófagos 1α) promoverán un aumento de la permeabilidad vascular, facilitando la salida de plasma y células sanguíneas a los alvéolos, instalando desde un daño pulmonar agudo hasta un síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA)16. Por otro lado, la IL-6, al ser el mediador central de este síndrome, puede tener participación en la disfunción e isquemia miocárdica (comprometiendo el sistema cardiovascular), inducción de producción de proteínas de fase aguda a nivel hepático (como señal de estrés y disfunción aguda de este órgano, que evolucionará a la elevación de transaminasas e hiperbilirrubinemia), compromiso hematológico (con riesgo de desarrollar una coagulación intravascular diseminada o CID, un síndrome antifosfolípidos o un tromboembolismo venoso), compromiso renal, inmunológico, dermatológico y compromiso constitucional, terminando de englobar esta FMO16.

La ECA-2, además de actuar como receptor funcional del SARS-CoV-2, contrarresta fisiológicamente la activación del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) mediante la inactivación de la angiotensina II (AT-II)17. Una vez que la ECA-2 se une al virus y se internaliza al intracelular, se inhabilita funcionalmente impidiendo la inactivación de la AT-II, lo que podría provocar una disfunción del SRAA, que influye en la presión arterial y el equilibrio hidroelectrolítico, potenciando la inflamación y la alteración de la permeabilidad vascular en las vías respiratorias18. Estudios recientes han sugerido que el uso de inhibidores del SRAA podría aumentar la expresión de ECA-2, lo que teóricamente podría conducir a resultados peores si se potencia el ingreso del virus. Esto se basa en la homología estructural entre la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y el ECA-2. Sin embargo, estas enzimas poseen distintos sitios activos, por lo que se cree que el uso de inhibidores de la ECA (IECA) o de bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA-II) no debiese afectar directamente la actividad de la ECA-217. Un estudio de cohorte, con 18.472 pacientes, comparó el uso de IECA y BRA-II versus número de resultados positivos para COVID-19, sin encontrar asociación estadística (con un odds ratio de 0,97 y un intervalo de confianza al 95% entre 0,81-1,15). Estos datos respaldan la recomendación actual de no retirar estas terapias19. Cabe destacar además que la expresión de la ECA-2 en el epitelio nasal podría ser dependiente de la edad. Un estudio con 305 individuos, de 4 a 60 años, mostró que la expresión del gen de la ECA-2 en el epitelio nasal fue más baja en niños menores de 10 años (n = 45); aumentando su expresión a medida que aumentaban en edad, elevándose a 2,77 veces en niños entre 10-17 años (n = 185), 3,02 veces en adultos entre 18-24 años (n = 46) y 3,09 veces en adultos de ≥ 25 años (n = 29). En este sentido, la edad pediátrica representa < 2% de los casos identificados de enfermedad por COVID-19, presumiendo que el menor riesgo entre los niños puede deberse a esta expresión diferencial de la ECA-220.

La transmisión entre humanos ocurre a través del contacto cercano (< 1 metro) con una persona con síntomas respiratorios, mediante la exposición a gotitas (5 a 10 µm) y aerosoles (< 5 µm) provenientes de ésta, o bien, a partir del contacto con superficies de su entorno inmediato o fómites21. Estas gotitas y aerosoles son eliminadas al hablar, toser o estornudar, incluso se ha visto que tras ciertos procedimientos se pueden generar aerosoles y facilitar la transmisión por vía aérea; entre ellos, se pueden mencionar: la intubación endotraqueal, broncoscopía, aspiración abierta, administración de un fármaco por nebulización, ventilación manual previo a la intubación, giro del paciente a decúbito prono, desconexión del paciente desde un ventilador sin clampeo del tubo endotraqueal o stand by del ventilador, ventilación no invasiva con presión positiva, traqueostomía y reanimación cardiopulmonar21. Los aerosoles pueden permanecer suspendidos por períodos de tiempo prolongados y transmitirse a distancias mayores de un metro, ingresando a través de la vía aérea o mucosas (ocular, nasal y oral)21. Inmediatamente después de que un paciente exhale las gotas cargadas con virus, el contenido líquido inicia su evaporación, generando gotitas y aerosoles tan pequeñas que el transporte por corrientes de aire afecta más que la fuerza gravitatoria, alcanzando distancias de decenas de metros desde su punto de origen22. Ante esto, se pueden establecer medidas de precaución contra la transmisión aérea, incluyendo el lavado frecuente de manos, la desinfección de la ropa protectora, el uso y desinfección adecuada de las áreas de aseo, una mayor frecuencia de ventilación de habitaciones, evitar la recirculación de aire y evitar permanecer en el flujo de aire directo de otra persona; minimizando el número de sujetos que comparten el mismo ambiente22.

Se han reportado muestras positivas tanto en saliva, orina y heces23,24, siendo estas últimas un punto importante a considerar, dado que la positividad de las muestras fecales puede durar en promedio 27,9 días desde el primer síntoma, lo que no descarta que pueda traducirse en una nueva forma de transmisión24. Al analizar tanto aerosoles como fómites, se detectó que el virus puede permanecer viable e infeccioso en aerosoles hasta por 72 h, mientras que en superficies puede persistir durante días dependiendo del cobertizo del inóculo, siendo más estable en plástico (> 72 h) y acero inoxidable (> 48 h) que en cobre (hasta 4 h) o cartón (hasta 24 h) a una temperatura ambiente de 21 °C a 23 °C, con 40% de humedad relativa25. Por lo tanto, este virus puede contagiar por contacto directo con una persona infectada y, de forma indirecta, por contacto con superficies de su entorno inmediato o con objetos que haya utilizado. No obstante, es posible su inactivación en presencia de etanol al 95% o de hipoclorito sódico en concentraciones de 0,1%26 como medidas de prevención y control.

El período de incubación se define como el período de tiempo desde que alguien se infecta hasta que se desarrolla las manifestaciones clínicas, con una media aproximada de 4-5 días, pudiendo manifestar síntomas entre el día 2 y 14 en 97,5% de los casos27, de los cuales, 5% la desarrollará el día 2, 50% dentro de los 5 días después de la infección y 95% la habrá desarrollado a los 14 días28 y menos de 3% a partir de 15 o más días25. El pico de la carga viral se alcanza dentro de los primeros 5 días, definiendo un período de tiempo en el que una persona infectada puede transmitir el virus a otros (período infeccioso), lo que se inicia antes de la fase sintomática (24-48 h previas)29,30 y puede perdurar durante 7-12 días en casos leves a moderados, o bien, durante más de 2 semanas en casos severos. Incluso, pacientes recuperados pueden mantener una rRT-PCR (reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real con transcriptasa inversa) positiva durante dos semanas posteriores a la resolución de sus síntomas29, sin presentar deterioro clínico, ni asociarse a contagio de personas en contacto, debido a las bajas concentraciones de material viral detectado31.

No obstante, esta rRT-PCR positiva tardía no aclara la posibilidad de una reinfección o de un estado de portador viral, dado que este examen no es sinónimo de viabilidad, pudiendo persistir positiva por períodos superiores al período de contagiosidad del paciente32. Es importante considerar que los sujetos asintomáticos también tienen un período infeccioso activo, pero cuya temporalidad es difícil definir. Ante esto, se ha asumido este período de tiempo en torno a los 10 a 14 días desde la confirmación del caso con un test diagnóstico.

Manifestaciones clínicas

En la mayoría de los casos, las manifestaciones clínicas son leves y auto-limitadas23; sin embargo, pacientes con co-morbilidades asociadas (hipertensión arterial, enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, diabetes mellitus, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma bronquial alérgica, obesidad, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad hepática crónica, enfermedad renal crónica, cáncer o inmunodeficiencias) o con tabaquismo activo pueden aumentar el riesgo de enfermedad grave o ser un indicador pronóstico negativo, respectivamente33,34. Un estudio identificó como factor de riesgo importante la edad de las personas infectadas, alcanzando una mayor mortalidad en personas de 85 años o más (10-27%), seguido de los grupos entre 65 a 84 años (3-11%), 55 a 64 años (1-3%), y menores de 54 años (< 1%)35. Se ha observado una mayor frecuencia de infección en hombres mayores con co-morbilidades respecto a otros grupos34. Por otro lado, los pacientes con hipertensión arterial han mostrado una frecuencia mayor de infección, la que se desconoce si tiene relación directa con el uso de IECA25. No obstante, a la fecha no se han publicado estudios que demuestren esta asociación, por lo que no es posible establecer con seguridad si los IECA aumentan o disminuyen el riesgo de infección.

Desde el punto de vista patogénico, esta enfermedad puede entenderse a través de dos fases: la primera desencadenada por el virus y la segunda desencadenada por la respuesta del hospedero. Para facilitar aún más la comprensión de su expresión clínica, se ha clasificado su evolución en tres etapas consecutivas y superpuestas que van desde la más leve a la más grave. Esta clasificación ha permitido integrar hallazgos clínicos, respuesta a la terapia y evolución clínica (Tabla 1).

Tabla 1 Manifestaciones clínicas y principales complicaciones de COVID-19 en adultos 

Generalidades
  • Período de incubación promedio: 5 días

  • Manifestaciones clínicas entre el día 2 y día 14, con una media de 5 días

  • Tasa de transmisibilidad: 1,4-3,9%

  • Promedio de edad de los afectados: 55,5 años

Síntomas y signos
(presentes principalmente en la Etapa I)
Frecuencia (%)
• Fiebre 43 - 98
• Tos seca 48 - 82
• Disnea 18 - 70
• Mialgias y/o fatiga 11 - 44
• Astenia 38
• Conjuntivitis 0,8 - 31,6
• Cefalea 8 - 28
• Expectoración 7 - 28
• Faringodinia 5 - 23
• Congestión nasal 4 - 14
• Confusión 9
• Hemoptisis 5
• Diarrea 2 - 4
• Náuseas y vómitos 1 - 3
• Disgeusia y/o anosmia - - - -
• Accidente cerebrovascular - - - -
• Compromiso de conciencia - - - -
• Convulsiones - - - -
• Encefalopatías - - - -
• Compromiso neuronal periférico - - - -
• Compromiso cutáneo - - - -
Complicaciones clínicas Etapa Frecuencia (%)
• Neumonía IIa 80 - 91
• SDRA IIb - III 3 - 42
• Necesidad de ventilación mecánica IIb - III 6,1 - 17
Shock séptico III 6,1 - 20
• Disfunción miocárdica y falla cardíaca III 7 - 23
• Insuficiencia renal aguda III 0,5 - 15
• Coagulopatías III 0,1 - 19
• Compromiso cutáneo III - - - -
• Compromiso neurológico III - - - -
• Necesidad de diálisis III 0,8 - 9
• Necesidad de circulación extracorpórea III 0,5 - 3
• Muerte III 1,4 - 28,3

Elaboración propia8,27,33,34,3643,59.

Etapa I (leve)

Ésta incluye el período de inoculación viral y el establecimiento temprano de la enfermedad. En esta fase predominan los síntomas gripales, los que pueden variar desde un cuadro subagudo a uno agudo, con síntomas leves e inespecíficos, incluyendo malestar general, fiebre y tos seca como síntomas más frecuentes33,34,36, pudiendo ser precedidos por episodios aislados de diarrea33,34. Otras de las manifestaciones clínicas observadas son disnea, mialgias y/o fatiga, astenia, cefalea, congestión nasal, expectoración, dolor faríngeo, conjuntivitis, disgeusia y anosmia33,34,3638 (Tabla 1). Al laboratorio es posible observar linfocitosis, linfopenia y alteración de marcadores inflamatorios: proteína C reactiva (PCR), tiempo de protrombina, dímero D, y lactato deshidrogenasa o LDH36. La recuperación suele ser espontánea en la mayoría de las personas con síntomas leves23; sin embargo, la enfermedad puede complicarse y progresar.

Etapa II (moderada)

Durante esta etapa, los pacientes persisten con tos y fiebre, pero desarrollan una neumonía viral33 que puede alcanzar un mayor compromiso pulmonar, caracterizado por ausencia de hipoxia (Etapa IIa) o evolucionar con hipoxia (definida como PaO2/FiO2 < 300 mmHg) (Etapa IIb)33,36. Al estudio se suma la alteración de las enzimas hepáticas (transaminitis) y la alteración de las imágenes torácicas (Tabla 2)36.

Tabla 2 Laboratorio e imágenes 

Laboratorio general Comentario
• Hemoglobina Normal-Anemia
• Leucocitosis Predominio neutrofílico (frecuente en SDRA)
• Leucopenia Casos graves
• Plaquetas Recuento normal (casos leves)
• Trombocitopenia Probable indicador de gravedad
• IL-6 Aumentada en casos graves (marcador pronóstico)
• VHS Aumentada en la mayoría de los casos
• Albúmina Disminuida en la mayoría de los casos
• Enzimas hepáticas Aumentada en estados pro-inflamatorios
• Bilirrubina total Normal o aumentada en estados pro-inflamatorios
• Glicemia Aumentada en casos graves
• Creatinina Aumentada en casos graves
• CK Aumentada en casos graves
• LDH Aumentada en SDRA (marcador pronóstico)
• PCR Aumentada en la mayoría de los casos (marcador de gravedad)
• Procalcitonina Aumentada en casos graves
• Ferritina sérica Aumentada en casos graves (marcador pronóstico)
• NT-Pro-BNP Aumentada en casos graves
• hs-cTnI Aumentada en casos graves (marcador pronóstico)
• Dímero D Aumentada en casos graves (marcador pronóstico)
• Tiempo de protrombina Aumentada en casos graves (marcador pronóstico)
• Fibrinógeno Aumentada en casos graves (marcador pronóstico)
Estudio etiológico
  • rRT-PCR

  • Test de detección de anticuerpos totales por ELISA (IgM e IgG)

  • Test de diagnóstico rápido (RDT) y test de detección de anticuerpos neutralizantes

Técnica Característica Frecuencia (%)
Radiografía de tórax • Vidrio esmerilado 20
• Patrón en parche local 28
• Patrón en parche bilateral 37
• Patrón intersticial 4
TC • Vidrio esmerilado (periférico, posterior, inferior) 56 - 77
• Áreas de consolidación 55 - 78
• Patrón intersticial (con engrosamiento septal) 14 - 75
• Dilatación bronquial y engrosamiento de pared 55,6
• Patrón en parche bilateral 52
• Patrón en parche local 42

Abreviaturas: CK: creatina quinasa; hs-cTnI: troponina I de alta sensibilidad; IL-6: interleuquina 6; LDH: lactato deshidrogenasa; NT-Pro-BNP: porción N-terminal del pro-péptido natriurético tipo B; PCR: proteína C reactiva; rRT-PCR: reacción en cadena de polimerasa en tiempo real con transcriptasa inversa; TC: tomografía computada; VHS: velocidad de eritrosedimentación. Elaboración propia32,33,36,39,40,49,50,52,57.

Etapa III (grave)

Se manifiesta por un estado inflamatorio secundario al SLC. Esta fase se caracteriza por un aumento exacerbado de las proteínas de fase agudas y de los biomarcadores inflamatorios. Puede cursar con FMO, que rápidamente evoluciona a shock, vasoplejia, SDRA y colapso cardiopulmonar33,36. Se caracteriza por una elevación significativa de los biomarcadores inflamatorios (los mismos de la etapa I, a los que se suman IL-6 y ferritina sérica) y de disfunción endotelial (troponina I ultra sensible o hs-cTnI, y la porción N-terminal del pro-péptido natriurético tipo B o NT-proBNP) (Tablas 1 y 2)36. Las manifestaciones pro-coagulantes, destacan por una marcada trombosis microvascular pulmonar difusa y por hemorragias asociadas a la inflamación alveolar e intersticial extensa, reflejadas con el aumento de las concentraciones circulantes de dímero D (que refleja la trombosis del lecho vascular pulmonar con fibrinólisis) y las elevadas concentraciones de hs-cTnI y NT-proBNP (que reflejan la disfunción ventricular emergente, secundaria a un aumento de la resistencia vascular pulmonar)39. Por otro lado, para objetivar el impacto cardiovascular, un estudio incluyó 2.736 pacientes con COVID-19, comparando el riesgo de mortalidad versus niveles de hs-cTnI las primeras 24 h. Alrededor de 40% presentó concentraciones plasmáticas elevadas de hs-cTnI, concluyendo que, ante rangos de hs-cTnI entre 0,03-0,09 ng/mL, se tuvo un riesgo de mortalidad de 1,77 veces (IC 95% 1,39-2,26); mientras que con concentraciones mayores de hs-cTnI (> 0,09 ng/dL), el riesgo fue de 3,23 veces (IC 95% 2,59-4,02)40.

Las manifestaciones oculares también han sido un foco clave en esta infección. En un estudio con 38 pacientes, un total de 12 sujetos (31,6%) presentaron manifestaciones oculares consistentes con conjuntivitis (hiperemia conjuntival, quemosis, epífora o secreciones aumentadas). De éstos, se detectó rRT-PCR positiva en hisopados nasofaríngeos en 11 de estas personas, detectando además una rRT-PCR positiva en la conjuntiva ocular en dos de estos 11 pacientes41.

En relación al compromiso olfatorio y del gusto; esto ha abierto el foco de atención en cuanto al compromiso neurológico que pueda desarrollarse en contexto de la infección por SARS-CoV-2. Se han documentado (además de la cefalea, la anosmia y la ageusia) episodios de enfermedades cerebrovasculares agudas, compromiso de conciencia, convulsiones, encefalopatías y compromiso neuronal periférico42,43. Un reciente estudio propone como hipótesis la participación de receptores NRP1 (neuropilina-1) en asociación al ECA-2 y TMPRSS2, dado que su expresión fue detectada en células endoteliales (presentes en cerebro, bulbo olfatorio y tractos nerviosos), células pulmonares y en epitelio olfatorio, observando además que la expresión de estos tres receptores al mismo tiempo generaba una infección por SARS-CoV-2 más potente44. Si bien, hace falta más investigación al respecto, no se descarta la posibilidad de ampliar el entendimiento de la patogenia de este virus.

Por otro lado, se han registrado hallazgos de compromiso dermatológico presentes, tanto en la etapa I como en la etapa III, los que podrían resumirse en exantema maculopapular (47%), lesión urticarial (19%), áreas acrales de eritema con vesículas o pústulas (pseudo-sabañón) (19%), exantema vesicular (9%), y livideces o necrosis (6%)45,46. Es frecuente ver pseudo-sabañones una vez desarrollada gran parte de la enfermedad, versus el exantema vesicular que se ve con mayor frecuencia de forma previa al inicio de los síntomas respiratorios46. Pese a ello, no existen registros que asocien estos hallazgos con la gravedad de la enfermedad, además de que la evidencia disponible es escasa.

A diferencia de los adultos, los pacientes pediátricos no parecen tener un mayor riesgo de enfermedad por COVID-19 (confirmándose en < 2% de los menores de 18 años)20, mostrando buen pronóstico y una rápida recuperación en < 2 semanas luego del inicio del cuadro47. Se cree que la adquisición del virus se da principalmente a través del contacto cercano con sus padres u otros miembros de la familia47. Su clínica se correlaciona con las fases I, II y III (descritas previamente), pero en porcentajes distintos a los vistos en la edad adulta (tanto en frecuencia como en intensidad de los síntomas), destacando la fiebre (36-60%), tos (19-65%), congestión faríngea u odinofagia (3-15%), fatiga (15%), rinorrea (15%), taquipnea (10%), disnea (3%), neumonía (53%) o cuadros asintomáticos (28%)48,49. Pacientes con < 1 año de vida, y con co-morbilidades, pueden desarrollar cuadros clínicos más graves48; no obstante, no se dispone de datos actuales que asocien el rol de las co-morbilidades con la gravedad del COVID-19 pediátrico. Una vez instalada la fase inflamatoria y pro-coagulante (Fase III), se ha descrito el desarrollo de un cuadro con características similares a vasculitis de Kawasaki (síndrome de shock de la enfermedad de Kawasaki o síndrome de shock tóxico), presentando fiebre, exantema, conjuntivitis, edema periférico, dolor generalizado en extremidades y síntomas gastrointestinales, evolucionando a un shock vasopléjico refractario, asociado a pequeños derrames pleurales, pericárdicos y ascíticos, posiblemente en contexto del SLC50,51. Si bien, esta clínica sólo se ha visto en reportes de casos, no se descarta la posibilidad de confirmar su asociación con SARS-CoV-2 a partir de la evidencia que surja.

Diagnóstico

Detección viral

El estándar de oro para el diagnóstico de COVID-19 sigue siendo la prueba de rRT-PCR realizada con hisopado nasofaríngeo u otras muestras del tracto respiratorio superior (torunda de garganta o de saliva). Una sola muestra nasofaríngea basta para hacer el diagnóstico52 y tarda en promedio 4-6 h en generar el resultado. En la mayoría de los infectados sintomáticos, la positividad de la prueba ocurre desde el primer día de los síntomas, alcanzando su máximo dentro de la primera semana y, a partir de la tercera semana, inicia su descenso hasta volverse indetectable. En pacientes hospitalizados graves, puede persistir positiva más de tres semanas después del inicio de la enfermedad32. Esta positividad disminuye más lentamente en el esputo y aún puede ser positiva después de que los hisopados nasofaríngeos sean negativos. Esta detección se ha visto en 93% de las muestras de lavado broncoalveolar, 72% de esputo, 63% de torunda nasal y 32% de torunda faríngea; incluso, 57% de los infectados mostró positividad de la RPC en heces, la que se mantuvo positiva más allá del hisopado nasofaríngeo en una mediana de 4 a 11 días (sin relacionarse con la gravedad clínica). Sin embargo, un resultado positivo sólo refleja la detección de ARN viral y no necesariamente indica la presencia de virus viable. Se han detectado casos de rRT-PCR positiva hasta seis semanas después de la primera muestra positiva. Incluso, hay reportes de casos positivos luego de dos pruebas negativas consecutivas (con 24 h de diferencia); por lo que no está claro si se trata de un error del test, reinfección o reactivación32. No obstante, un estudio de cohorte retrospectivo mostró que el ARN viral era detectable en el grupo de pacientes no sobrevivientes incluso hasta el momento de su muerte, sugiriendo una correlación entre persistencia y mal resultado de esta infección53. Cabe destacar que el uso de fibro-broncoscopia y la realización de lavados bronquio-alveolares son procedimientos con un alto riesgo asociado de generar aerosoles54, por lo que no se recomienda su uso para la obtención de muestras para rRT-PCR, prefiriendo el uso del hisopado nasofaríngeo.

Serología

Por otro lado, el diagnóstico serológico, a partir del test de detección de anticuerpos totales por ELISA (IgM e IgG), es una técnica cuantitativa útil en la detección de pacientes con enfermedad leve a moderada, que pueden presentar retraso en la positividad de la rRT-PCR (> 2 semanas), identificando además aquellas personas con probable inmunización contra la infección32,55. Sus concentraciones en sangre comienzan a aumentar significativamente a partir de la segunda semana del inicio de los síntomas; más frecuentemente entre la tercera y cuarta semana del inicio de la enfermedad clínica. Posteriormente, la IgM comienza a disminuir y alcanza niveles más bajos en la semana 5 y casi desaparece en la semana 7, mientras que la IgG persiste más allá de las 7 semanas. Estos test tienen una especificidad superior a 95% para el diagnóstico de COVID-19; no obstante, su sensibilidad se ha visto afectada debido a que pueden tener reactividad cruzada con el SARS-CoV y posiblemente con otros coronavirus. Tardan en promedio 2-5 h en mostrar resultados y puede mejorar la precisión diagnóstica al asociar estos test con una rRT-PCR inicial32.

Los test de neutralización reflejan la presencia de anticuerpos activos contra antígenos del SARS-CoV-2, a partir de muestras de sangre, suero o plasma del paciente, con un tiempo medio de 3-5 días en mostrar resultados; pudiendo inhibir el crecimiento del virus ex vivo en un sistema de cultivo celular55. Estos no se encuentran disponibles comercialmente, sólo en contados laboratorios de investigación. Se ha demostrado que los títulos altos de anticuerpos IgG detectados por ELISA se correlacionan positivamente con estos anticuerpos. No obstante, la persistencia a largo plazo y la duración de la respuesta inmune protectora sigue siendo desconocida32.

Test diagnósticos rápidos

Detección del virus. Los test de diagnóstico rápido (RDT) reflejan la presencia o ausencia (cualitativa) de antígenos propios del SARS-CoV-2. Se cree que pueden tener una buena correlación con la rRT-PCR; tardando entre 15-20 min en mostrar resultados (positivo o negativo). Se han desarrollado y comercializado ampliamente, pero son de calidad variable55, ya que poseen una baja sensibilidad (aunque un valor predictor positivo alto) lo que podría llevar a que un porcentaje importante de sujetos infectados no logren ser pesquisados. Estos antígenos se detectan sólo si el virus se encuentra replicándose de forma activa, lo que otorga utilidad en la detección temprana o aguda de esta infección55. Pueden usar muestras de saliva o fluidos de hisopos nasales. Se describen falsos positivos por cruce antigénico con coronavirus causantes de infecciones respiratorias alta de curso benigno.

La OMS NO recomienda actualmente los test rápidos para la detección de antígenos en el uso clínico, aunque estimula investigar su evaluación y futura validación.

Detección de anticuerpos. En sangre se pueden pesquisar anticuerpos tipo IgM e IgG de personas supuestamente infectadas con el SARS-CoV-2. Se han desarrollado kits utilizando reacciones de inmunocromatografía y quimioluminescencia. Si bien su sensibilidad es elevada (> 90%), su utilidad clínica en la toma de decisiones con un caso sospechoso de COVID-19 es limitada, como toda técnica serológica, debido a la latencia superior a 7-10 días en ser detectables los anticuerpos. Al igual como sucede con las técnicas rápidas de detección de antígenos, se describen falsos positivos por cruce antigénico con coronavirus causantes de resfrío común.

La OMS NO recomienda actualmente los test rápidos para la detección de anticuerpos en el uso clínico, aunque estimula investigar su evaluación y futura validación con fines clínicos y epidemiológicos.

Interpretación de la respuesta inmune

Como se comentó, hay pacientes que continúan dando positivo para SARS-CoV-2 luego de recuperarse (sea por recaída o reinfección)56, por lo que, la duración de eliminación del virus es un concepto incierto, siendo detectado ARN viral durante días o semanas después de la recuperación (aún a concentraciones bajas y en ausencia de síntomas)57. En este sentido, se ha planteado la hipótesis de una posible inmunidad residual temporal, conferida luego de la fase de recuperación (probablemente contra la reinfección o para disminuir la gravedad de ésta)57. Si bien, sólo ha sido posible obtener resultados a partir de estudios en animales, que han confirmado la presencia de respuestas inmunes con eficacia protectora contra el SARS-CoV-258, es incierto que la detección de anticuerpos (IgM, IgG y neutralizantes) pueda asociarse a mejoría clínica, aún con títulos altos. Incluso, los síntomas leves suelen resolverse antes de la seroconversión; no obstante, se ha visto que estos anticuerpos preceden la disminución de la carga viral y pueden mantenerse de forma transitoria en el tiempo, lo que apoya la hipótesis de esta inmunidad residual57. Falta evidencia, por tanto, para determinar este fenómeno en humanos, además de precisar los estándares de rendimiento de las pruebas serológicas para la confirmación de esta hipótesis.

Hecho este análisis, se pueden determinar cuatro posibilidades diagnósticas: caso sospechoso, caso probable, caso confirmado (sintomático) y caso infectado (asintomático) detectado por rRT-PCR positiva por búsqueda activa o cribado (Tabla 3)59.

Tabla 3 Diagnósticos 

Caso sospechoso
  • Fiebre > 37,8 °C (sin otra causa evidente)

  • Síntomas sugerentes de infección respiratoria (ver Tabla 1) y/o anosmia o disgeusia

Caso probable
  • Caso sospechoso con pruebas de laboratorio inconclusas

  • Caso sospechoso que no pudo realizarse las pruebas de laboratorio

Caso confirmado
  • Caso sospechoso con pruebas de laboratorio positivas y/o imágenes características

Paciente contacto
Persona que experimentó una exposición durante los dos días previos y los 14 días posteriores al inicio de los síntomas de un caso probable o confirmado. Se define exposición como:
  • Contacto con caso probable o confirmado a < 1 metro y durante > 15 min

  • Contacto físico directo con un caso probable o confirmado

  • Atención directa a un paciente con COVID-19 probable o confirmado, sin usar el equipo de protección personal adecuado

Elaboración propia59,62.

Parámetros generales de laboratorio

De forma complementaria, se puede agregar al estudio: hemograma, VHS (velocidad de eritrosedimentación), PCR, dímero D, hs-cTnI, NT-proBNP, procalcitonina, LDH, creatininemia, creatina quinasa (CK), tiempo de protrombina (TP), ferritina sérica36,53 (Tabla 2). Un estudio realizado a 191 pacientes presume como posibles predictores de gravedad la edad avanzada, una puntuación SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) elevada y dímero D > 1 μg/ml. El mismo estudio analizó la evolución de distintos marcadores de laboratorio (dímero D, conteo de linfocitos, IL-6, ferritina sérica, hs-cTnI y LDH), comparándolos entre pacientes sobrevivientes y no sobrevivientes, observando que a mayor número de días los pacientes no sobrevivientes obtuvieron cifras más altas que la de los pacientes sobrevivientes53. En la práctica clínica, el uso de dímero D > 1 μg/ml, LDH > 250 U/L, ferritina > 600 μg/L e IL-6 elevada (3 o más veces su límite superior normal) pueden ser marcadores estimativos de un SLC en curso. La edad se considera un factor pronóstico importante35; donde bajo los 50 años la mortalidad es poco frecuente, menor a 2%. Sin embargo, a partir de los 50 años, por cada década cumplida, la mortalidad se dobla en porcentaje (alcanzando hasta 16%, a partir de los 80 años)53. Por otro lado, llama la atención la elevación de la procalcitonina en los pacientes pediátricos, lo cual no es común en adultos49, además de la co-infección pulmonar con otros patógenos (citomegalovirus, influenza, micoplasma y virus respiratorio sincicial)49 que se ha observado en los niños.

Imagenología

La imagenología es un complemento necesario para entender los cambios expresados en la etapa II. Un estudio comparó la frecuencia de hallazgos anormales en la radiografía de tórax versus la tomografía computada (TC) de tórax, variando de 59,1 a 86,2%, respectivamente33, haciendo preferible la TC como estudio imagenológico. De los hallazgos más frecuentes, se pueden mencionar el patrón en vidrio esmerilado, focos de consolidación, reticulación o tabiques interlobulares engrosados (infiltrado alveolar e intersticial) y/o presencia de nódulos pulmonares, hallazgos que varían de unilaterales a bilaterales (Tabla 2)60. Otro estudio, con 1.014 casos, correlacionó las pruebas de TC de tórax y rRT-PCR para COVID-19 en China, concluyendo que la TC de tórax tiene una sensibilidad de 97% para el diagnóstico de esta enfermedad. Del total de casos estudiados, 59% mostró resultados positivos de rRT-PCR y 88% con TC de tórax positivas, dando con ello un alto valor predictor. De los casos con resultados de rRT-PCR negativos, 75% mostró hallazgos positivos en la TC de tórax, de los cuales 48% se consideró como casos altamente probables y 33% como caso probable (que más tarde se confirmarían con positividad de la rRT-PCR). Incluso, 42% mostró una mejoría de las TC de tórax de seguimiento antes de que los resultados de rRT-PCR se volvieran negativos60; no obstante, no se ha analizado el impacto secundario a la radiación. Pese a la evidencia que apoya el uso de TC como principal técnica de estudio, la ecografía pulmonar es también una herramienta útil que podría adelantar la toma de decisiones, mostrando hallazgos imagenológicos compatibles con la clínica instalada. Un estudio realizado a 20 pacientes con COVID-19 (4 casos moderados, 5 graves y 11 críticos), mostró que 100% de éstos presentó hallazgos anormales en la ecografía, destacando la detección de líneas B (100%), anomalías de la línea pleural (100%) y focos de consolidación pulmonar (64%), encontrando además, y de forma exclusiva en los pacientes críticos, derrame pleural (18%), derrame pericárdico (9%) y trombosis venosa profunda (64%)61.

Pronóstico y evolución

Aproximadamente, 81% de los adultos sintomáticos cursan con una infección leve o moderada, 14% con infección grave y 5% con infección crítica. Se estima que van a evolucionar a enfermedad crítica entre 10-15% de los cuadros leves a moderados y entre un 15-20% de los cuadros graves. De este modo, el porcentaje de recuperación será de 96% y 4% fallecerá (con una mortalidad de 50% de los pacientes críticos)27,62 en un tiempo estimado de 14 días25. De los pacientes que cursan con una infección de intensidad leve, éstos manifestarán cuadros sin neumonías ni complicaciones; no obstante, un porcentaje de éstos tendrá deterioro clínico a los 7 días de iniciada la manifestación clínica, en especial aquellos con factores de riesgo que requieren de una vigilancia médica más estricta63. Las infecciones moderadas manifestarán clínica de neumonía asociada a disnea, la que puede evolucionar a un estadio de mayor gravedad y que actualmente se tiene definida en dos patrones fenotípicos distintos: Fenotipo L y Fenotipo H64. En el caso del fenotipo L, es posible estimar un parénquima denso con la TC, con infiltrados parciales de tipo vidrio esmerilado, una alta compliance y poco reclutables, caracterizados por su pobre oxigenación (debido al compromiso ventilación-perfusión secundario al daño endotelial y a la pérdida de la vasoconstricción hipóxica) y mayor riesgo de sobre-distensión. Por otro lado, en el caso del fenotipo H, son pulmones con focos de consolidación extensos a la imagenología, con una mayor densidad estimada por TC, caracterizados por una baja compliance, una mejor respuesta a estrategias ventilatorias protectoras y mayor reclutabilidad; muy semejante a los SDRA habituales64.

Conclusiones

El SARS-CoV-2 es el agente responsable de causar el COVID-19, el que ha logrado una rápida diseminación a nivel mundial gracias a su alta tasa de transmisibilidad.

Tiene un período de incubación de cinco días y puede hacerse sintomático entre los días 2 y 14, manifestándose principalmente con fiebre y tos.

Aproximadamente, 81% de los pacientes adultos muestra un cuadro de intensidad leve a moderada y solo 5% alcanza una intensidad crítica con necesidad de manejo intensivo.

Pese a no aclararse aún los factores pronósticos de estos pacientes, se puede considerar la edad avanzada, una puntuación SOFA alta y un dímero D > 1 μg/ml como posibles predictores de gravedad.

El conocimiento de su patogenia permitirá un tratamiento dirigido contra los mecanismos moleculares del SARS-CoV-2, que de momento no han logrado consensuar con resultados prometedores o mayor efectividad terapéutica. No obstante, siguen en curso ensayos y estudios que probablemente cambien el curso de los manejos actuales; por cual, las medidas de aislamiento y cuarentena son la única medida efectiva que podría lograr disminuir la transmisibilidad del SARS-CoV-2, asociado al uso de los elementos de protección personal, manteniendo el manejo sintomático y de soporte como la indicación vigente de los pacientes infectados.

No hubo fuentes externas de financiación.

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Recibido: 24 de Mayo de 2020; Aprobado: 25 de Mayo de 2020

Correspondencia a: Bastian Abarca Rozas, fds.baar@gmail.com

Los autores declaran ausencia de conflictos de interés.

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