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Introducción
Las infecciones sistémicas por Candida spp. son una de las principales causas de infecciones del torrente sanguíneo asociadas a los cuidados de la salud y su incidencia se ha incrementado en los últimos años. Se caracterizan por su elevada morbilidad, prolongan la estadía hospitalaria e incrementan los costos del sistema sanitario1,2.
A pesar de los avances en el diagnóstico y tratamiento antifúngico, el pronóstico no ha mejorado considerablemente y estudios recientes continúan reportando altas tasas de mortalidad global de alrededor de 30 a 48% en la población general3–5.
Los adultos mayores presentan las mayores tasas de candidemia. Esto se atribuye a diversos factores tales como la alta frecuencia de co-morbilidades, cambios fisiológicos relacionados con el envejecimiento y mayores tasas de colonización6–8.
Si bien la candidemia en la población general ha sido bien estudiada, no ha recibido demasiada atención en los adultos mayores y las publicaciones son poco numerosas.
Resulta fundamental comprender ciertos aspectos de la candidemia en esta población, como la presentación clínica, la utilidad de los scores predictores, los factores de riesgo y tener un elevado nivel de sospecha para iniciar un tratamiento oportuno y adecuado, a fin de disminuir la mortalidad.
Métodos
Estudio observacional, retrospectivo, de las candidemias en pacientes mayores de 60 años del Hospital César Milstein, institución de tercer nivel, especializada en adultos mayores de la ciudad de Buenos Aires, Argentina.
Se incluyeron todos los pacientes hospitalizados que presentaron al menos un episodio de candidemia en el período de ocho años y medio, comprendido entre el 1 de enero de 2011 y 31 de junio de 2019.
Se describen las características demográficas, co-morbilidades, características de la hospitalización, aislamientos microbiológicos, el score predictor de candidemia Candida Score9 y el score de co-morbilidades de Charlson (Charlson Comorbidity Index)10.
Los datos se obtuvieron de las historias clínicas y registros informatizados de los pacientes.
Definiciones
Candidemia: aislamiento, en al menos un hemocultivo tomado por venopunción periférica, de cualquier especie de Candida.
Infección asociada a catéter: aislamiento microbiológico de cualquier especie de Candida en cultivo semicuantitativo de punta de catéter con recuento ≥ 15 unidades formadoras de colonias con la técnica de Maki11 o ≥ 103 con la técnica de Brun-Buisson12 o en hemocultivos tomados a través del catéter, más aislamiento simultáneo de la misma especie de Candida en hemocultivos tomados por venopunción. En el caso de los cultivos tomados a través del catéter se tuvo en cuenta para el diagnóstico, el tiempo diferencial de positivización ≥ 120 min de los hemocultivos tomados a través del catéter con respecto a los hemocultivos tomados por venopunción13. En los casos en los que no hubo tiempo diferencial ≥ 120 min, si el paciente no presentaba otro foco de origen probable de la candidemia, se consideró también como infección asociada a catéter.
Candidemia primaria: aislamiento de cualquier especie de Candida en hemocultivos sin evidencia del foco de origen.
Se midió la mortalidad, definida como muerte por todas las causas a las 48 h, a los 15 y 30 días desde el momento del diagnóstico de candidemia y los factores de riesgo relacionados.
Estudios microbiológicos
Para el estudio de los hemocultivos se utilizó el BacT/ALERT® 3D (bioMérieux). Los hemocultivos fueron incubados por 7 días. Para la identificación microbiológica, entre 2011 y 2014 se utilizaron agar cromogénico (CHROMagar Candida®) y API20C AUX® (bioMérieux). A partir de 2014, también se dispone de VITEK 2 System® (bioMérieux) para identificación de especie. La sensibilidad antimicrobiana in vitro se realizó por métodos manuales (discos de antimicrobianos, E-test®) y en algunas cepas por ATB FUNGUS 3 (bioMérieux) y VITEK 2 System® (bioMérieux) e interpretados según los estándares del CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute).
Análisis estadístico
Se utilizó el test de χ2 para el análisis bivariado de las variables categóricas y Mann Whitney para el análisis de las variables continuas con distribución de datos no paramétrica. Se realizó un modelo multivariado de riesgos proporcionales de Cox para comparar el tiempo a la muerte como variable dependiente, usando como predictores las variables que tuvieron una significancia estadística en el análisis bivariado. Se realizó una curva de Kaplan Meier para mostrar el efecto del tiempo en la mortalidad de los pacientes con candidemia. Se consideró significativa una p < 0,05.
Resultados
Episodios totales y tasas de incidencia
Entre enero de 2011 y junio de 2019 se diagnosticaron 63 episodios de candidemia en 61 pacientes, representando una incidencia de 1,25‰ sobre el total de admisiones y 23,9‰ sobre las admisiones en terapia intensiva. De estos episodios, 59 fueron en mayores de 60 años, los que fueron incluidos en el análisis.
Características de los pacientes
La mediana de la edad fue de 74 años (rango intercuartil [RIC] 67-81 años) y 56% fueron mujeres. El score de Charlson promedio fue de 4,5 y el Karnofsky 44.
Las co-morbilidades más frecuentes fueron: diabetes mellitus (30,5%), insuficiencia renal crónica (27%) y tumores sólidos (27%). Siguiendo en orden de frecuencia, insuficiencia cardíaca, EPOC, uso crónico de corticosteroides, neoplasias hematológicas, enfermedades autoinmunes, úlcera gástrica perforada y cirrosis. Sólo dos pacientes recibían nutrición parenteral al momento de la candidemia (Tabla 1).
Tabla 1 Características de 59 pacientes mayores de 60 años con candidemia y sus factores predisponentes
| n (%) Mediana (RIC) |
||
|---|---|---|
| Características de los pacientes | ||
| Mujeres | 33 (56) | |
| Edad (años) | 74 (67-81) | |
| Diabetes mellitus | 18 (30,5) | |
| IRC | 16 (27) | |
| Tumores sólidos | 16 (27) | |
| ICC | 11 (18,6) | |
| EPOC | 7 (11,8) | |
| Neoplasias hematológicas | 4 (6,7) | |
| Enfermedades autoinmunes | 4 (6,7) | |
| Cirrosis hepática | 1 (1,7) | |
| Factores predisponentes | ||
| CVC | 48 (81) | |
| ARM | 18 (30) | |
| Catéter vesical | 42 (71) | |
| Total de cirugías | 26 (44) | |
| Cirugías traumatológicas | 14 (54) | |
| Cirugías abdominales | 12 (46) | |
| ATB previo | 52 (88) | |
| Uso de corticosteroides | 7 (11,8) | |
| Neutropenia | 2 (3,4) | |
| Nutrición parenteral | 2 (3,4) | |
IRC: insuficiencia renal crónica; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; CVC: catéter venoso central; ARM: asistencia respiratoria mecánica; ATB: antibacteriano
En 44% de los episodios, los pacientes habían sido sometidos a una cirugía mayor durante la misma internación, (54% cirugías traumatológicas y 46% cirugías abdominales).
La mediana de días de internación previo al evento fue de 26 días (RIC 15-47).
Del total de episodios de candidemia, 37% se registraron en terapia intensiva. La mediana de días de internación en la unidad previo al evento fue 13 días (RIC 11-28).
Cincuenta y dos (88%) pacientes habían recibido terapia antibacteriana en el último mes, con un promedio de tres antimicrobianos distintos, de los cuales 71% fueron carbapenems.
Presentación clínica y scores predictores
El 44% de los episodios se presentó sólo con fiebre y 39% con shock séptico.
Al analizar scores predictores, sólo 17% presentó un Candida Score mayor a 2,5 el día del evento.
Características microbiológicas
Del total de cepas aisladas, 22 (37,2%) aislados fueron C. albicans; 12 (20,3%) C. tropicalis; 10 (16,9%) Candida spp.; 10 (16,9%) C. parapsilosis; 4 (6,7%) C. glabrata; 2 (3,3%) C. guilliermondii. Hubo un solo paciente que presentó candidemia por dos especies distintas simultáneamente (Tabla 2).
Tabla 2 Especies de Candida aisladas en 59 pacientes mayores de 60 años, con candidemia, según focos de origen
| Especies de Candida | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Focos de origen | n (%) | C. albicans | C. tropicalis | C. spp | C. parapsilosis | C. glabrata | C. guilliermondii |
| IAC | 27 (45,7) | 5 (18) | 8 (30) | 7 (26) | 6 (22) | 2 (7) | |
| Candidemia primaria | 21 (35,5) | 11 (31) | 4 (11) | 1 (3) | 3 (8) | 2 (5) | |
| Pielonefritis | 4 (6,7) | 2 (50) | 2 (50) | ||||
| ISQ | 4 (6,7) | 2 (50) | 1 (25) | 1 (25) | |||
| Peritonitis | 2 (3,3) | 1 (50) | 1 (50) | ||||
| ITU | 1 (1,6) | 1 (100) | |||||
| n total (%) | 22 (37) | 12 (20) | 10 (17) | 10 (17) | 4 (7) | 2 (3) | |
IAC: infección asociada a catéter; ISQ: infección del sitio quirúrgico; ITU: infección del tracto urinario. NOTA: un paciente tuvo aislamiento de dos diferentes especies.
El tiempo promedio de desarrollo en los hemocultivos fue de 47 h. Sólo se obtuvo dos aislados resistentes a fluconazol (uno C. guilliermondii y otro C. tropicalis). Ninguno de los dos pacientes había estado expuesto previamente a azoles.
Sitio de origen de la candidemia
El sitio de origen más frecuente de la candidemia fue la infección asociada a catéter (45,7%), seguido por candidemia primaria (35,5%) y en tercer lugar pielonefritis.
Complicaciones de la candidemia
Se realizó ecocardiograma en búsqueda de vegetaciones en 42% de los pacientes, de quienes, dos presentaron endocarditis (8%) y uno de ellos falleció a los 9 días. Fondo de ojos se realizó en 32% de los pacientes, sin hallazgos de impactos sépticos.
Se obtuvo hemocultivos de control en 40 (68%) pacientes; hubo hemocultivos de control positivos en 10 (26%), de los cuales falleció el 30%. De los 19 pacientes a los que no se les realizó hemocultivos de control, 11 (58%) habían fallecido antes de las primeras 48 h de iniciado el tratamiento.
Tratamiento antifúngico
Respecto al tratamiento antifúngico, 10 (17%) de los pacientes no llegaron a recibirlo, ocho de ellos fallecieron en las primeras 48 h. El retardo en el inicio del tratamiento tuvo un promedio de 45 h desde la toma de muestra.
De los pacientes cuya manifestación clínica fue el shock, en 52% el tratamiento antifúngico iniciado fue con equinocandinas y en 13% fluconazol. En 35% de los pacientes sin shock se inició tratamiento con equinocandinas y en 48% con fluconazol. No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto al antifúngico de inicio elegido y mortalidad en pacientes con shock (p 0,28), y sí hubo diferencia estadísticamente significativa a favor de las equinocandinas en pacientes sin shock (p 0,003).
El tiempo promedio de tratamiento, excluyendo los pacientes fallecidos en las primeras 48 h y los pacientes con endocarditis, fue de 12,5 días.
Mortalidad
La mortalidad total en las primeras 48 h fue de 20%, a 15 días 49% y a 30 días 54% (Figura 1). La mediana del tiempo hasta la muerte fue de 6 días (RIC 2-9).
En el análisis bivariado, las principales variables asociadas a mortalidad a 30 días fueron: infección en terapia intensiva, deterioro de la función renal, leucocitosis, plaquetopenia, necesidad de asistencia respiratoria mecánica (ARM) y shock (Tabla 3).
Tabla 3 Análisis bivariado de variables asociadas a mortalidad en 59 pacientes mayores de 60 años, con candidemia
| Pacientes vivos a 30 días | Pacientes fallecidos a 30 días | OR (IC 95%) | p | |
|---|---|---|---|---|
| n (%) | n (%) | |||
| Shock | 2 (8,7) | 21 (91,3) | 43,7 (3,79 - 504) | < 0,000 |
| ARM | 3 (16,7) | 15 (83,3) | 8,57 (1,78 - 41,3) | 0,001 |
| Infección en UTI | 5 (22,7) | 17 (77,3) | 5,34 (1,45 - 19,73) | 0,004 |
| Insuficiencia renal aguda | 4 (20) | 16 (80) | 6,13 (1,71 - 21,93) | 0,005 |
| Leucocitosis (> 12.000/mm3) | 6 (24) | 19 (76) | 5,60 (1,78 - 17,55) | 0,003 |
| Plaquetopenia (< 120 x 103/mm3) | 4 (20) | 16 (80) | 6 (1,65 - 21,74) | 0,006 |
ARM: asistencia respiratoria mecánica; UTI: unidad de terapia intensiva.
En el análisis multivariado de riesgos proporcionales de Cox para comparar el tiempo a la muerte como variable dependiente, se utilizaron como predictores las variables que tuvieron una significancia estadística en el análisis bivariado: recuento de leucocitos y plaquetas, creatininemia, infección en terapia intensiva y ARM. La presencia de shock fue la única variable asociada a mortalidad (HR 4,02 [IC 95% 1,18-13,72]; p 0,026).
Discusión
La bibliografía sobre candidemias en adultos mayores no es abundante, aunque en los últimos años se le ha dado mayor importancia, probablemente por el aumento de la población de adultos mayores y la relación de esta infección con los cuidados de la salud.
En el presente estudio observamos una elevada mortalidad de los adultos mayores con candidemia. Aproximadamente la mitad de los mayores de 60 años que padecieron una candidemia fallecieron en los primeros 15 días. Esta tasa de mortalidad es mayor que en la población general, pero se aproxima a lo reportado en otros estudios en este grupo etario7,8,14.
Los pacientes que presentaron una candidemia tuvieron internaciones muy prolongadas, con una media de 26 días previos al evento y la mayoría de ellos (88%) experimentó una presión de selección por el uso previo de antibacterianos como un posible factor de riesgo.
A. Ramos Martínez y cols., analizaron de forma retrospectiva los datos de un estudio multicéntrico de candidemias, que incluyó 176 eventos en diferentes centros de España, y reportaron una mortalidad de 42% en la subpoblación de mayores de 75 años. A su vez, compararon las características de los eventos de candidemia en adultos mayores y adultos jóvenes. Encontraron que, en los adultos mayores, uno de los factores de riesgo de mortalidad fue la insuficiencia renal aguda, entre otros, lo que concuerda con nuestra serie. También observaron que el tratamiento antifúngico inadecuado, e incluso la falta de tratamiento, fueron más frecuentes en la población de adultos mayores. Fue notable la baja proporción de factores de riesgo “clásicos” de candidemia en este grupo etario, como la neutropenia y la nutrición parenteral, hecho que también observamos en nuestra serie, ya que hubo sólo dos pacientes neutropénicos y dos con nutrición parenteral que desarrollaron candidemia, lo que hace más difícil la sospecha diagnóstica y el inicio de tratamiento temprano8. Cabe destacar la falta de utilidad del score predictor de candidemia en nuestra población ya que sólo 17% de nuestros pacientes con candidemia presentó un Candida score > 2,59.
F. Barchiesi y cols., también reportaron una tasa de mortalidad a 30 días de 45% en la población de adultos mayores versus 28% en los adultos jóvenes y el shock séptico fue un factor de riesgo independiente de mortalidad en el primer grupo, lo que concuerda con nuestra serie7.
Con respecto a las especies aisladas, C. albicans sigue siendo la especie que más frecuentemente causa candidemia; sin embargo, últimamente se ha visto un aumento de las tasas de candidemia causadas por Candida no-albicans. En los últimos años se han reportado en distintos países múltiples brotes de C. auris, principalmente en unidades de cuidados intensivos, aunque en la Argentina aún no se han identificado casos hasta el momento de la redacción de este estudio15–18.
En nuestra institución, C. albicans fue la especie que originó el mayor número de candidemias, lo que coincide con los reportes epidemiológicos mundiales1,2,19. Le sigue en orden de frecuencia C. tropicalis, la segunda especie más frecuente en América Latina19, a diferencia de lo que ocurre en Europa donde la segunda especie más frecuente suele ser C. parapsilosis3,8,14. No se encontraron diferencias significativas en cuanto a las distintas especies de Candida y mortalidad, al igual que en la cohorte de A. Ramos Martínez y cols.8, ni tampoco entre los distintos focos de origen de la candidemia y mortalidad, aunque no se pueden sacar conclusiones definitivas en este sentido debido al reducido número de pacientes de nuestro estudio.
Resulta destacable la alta tasa de sensibilidad a azoles (97%); sólo hubo dos aislados resistentes a fluconazol en más de ocho años.
Las equinocandinas siguen siendo de elección en el tratamiento antifúngico de inicio de la candidemia. Son fármacos fungicidas y efectivos frente a cepas con sensibilidad disminuida o resistentes a fluconazol como C. glabrata y C. krusei, aunque cuando el paciente se encuentra en condiciones de estabilidad hemodinámica y en centros con baja incidencia de resistencia a azoles, las guías actuales de tratamiento avalan el inicio con fluconazol19,20.
Paradójicamente, en nuestra serie no se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al tratamiento de inicio y la mortalidad en pacientes con shock (p 0,28) y sí se observó menor mortalidad en pacientes sin shock e inicio de tratamiento antifúngico con equinocandinas (p 0,003). Probablemente, esto se deba a la elevada mortalidad que tuvieron los pacientes con shock séptico, quienes fallecieron, en su mayoría rápidamente, de manera independiente al tratamiento antifúngico recibido.
Hubo diez pacientes que no llegaron a recibir tratamiento antifúngico, de los cuales ocho fallecieron en las primeras 48 h, antes de obtener el desarrollo de Candida en los hemocultivos. Esta situación es todavía frecuente en las series publicadas, tanto en adultos mayores como en pacientes jóvenes y es uno de los principales desafíos a resolver en la actualidad. Nuevas tecnologías asoman en estos últimos años con el objetivo de optimizar los tiempos de diagnóstico, como las basadas en reacción de polimerasa en cadena (RPC) multiplex21 o en resonancia magnética T222.
Nuestro estudio presenta ciertas debilidades. Por un lado, al ser un estudio retrospectivo no pudimos obtener datos sobre las dosis de antifúngicos utilizadas ni sobre el retardo en el retiro de los catéteres en el caso de las infecciones asociadas a catéter. Hubo 10 aislados de Candida en que no se identificó la especie y fueron informadas como Candida spp. Por otro lado, es un estudio realizado en una única institución, por ende, contamos con un número reducido de pacientes que tal vez no nos permita evidenciar diferencias estadísticamente significativas en ciertos aspectos relevantes.
Conclusiones
La candidemia es una infección invasora de elevada mortalidad en los adultos mayores. En muchas ocasiones es el evento final de una internación prolongada.
El score predictor de candidemia de uso habitual no fue útil en esta población. La falta de factores de riesgo clásicos en muchas situaciones dificulta el diagnóstico y, por ende, el tratamiento temprano, contribuyendo a elevar aún más las tasas de mortalidad.
Se requieren mayores esfuerzos para determinar con precisión los factores de riesgo asociados a esta entidad en los adultos mayores e identificar medidas que puedan ayudar a prevenir la candidemia con el objetivo de reducir la morbimortalidad que ocasiona.
