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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. vol.37 no.3 Santiago jun. 2020

http://dx.doi.org/10.4067/s0716-10182020000300288 

Experiencia Clínica

Candidemia: características en los adultos mayores

Candidemia: characteristics in elderly patients

Natalia A. Díaz1 

Javier Farina1  2 

Jorge Herrera3 

M. Cristina Ezcurra1 

1Servicio de Infectología. Hospital Cesar Milstein. Buenos Aires, Argentina.

2Servicio de Infectología. Hospital Italiano de La Plata. Buenos Aires, Argentina.

3Servicio de Microbiología. Hospital Cesar Milstein. Buenos Aires, Argentina.

Resumen

Introducción:

La candidemia es una micosis sistémica asociada a los cuidados de la salud de elevada morbimortalidad. Los adultos mayores presentan las tasas más altas y la información en esta población es escasa.

Objetivos:

Describir las características de las candidemias en los adultos mayores, identificar factores asociados a mortalidad y evaluar la utilidad de un score predictor.

Métodos:

Estudio retrospectivo de las candidemias en adultos mayores en un hospital de la ciudad de Buenos Aires. Se analizaron todos los episodios en pacientes mayores de 60 años en un período de ocho años.

Resultados:

Se incluyeron 59 episodios. La co-morbilidad más frecuente fue diabetes mellitus. El principal sitio de origen fue infección asociada a catéter (45%). Sólo 17% presentó un Candida score mayor a 2,5. La mortalidad global a las 48 h fue 20% y a 15 días 49%. Las variables asociadas a mortalidad fueron: shock, asistencia respiratoria mecánica (ARM), plaquetopenia, insuficiencia renal y leucocitosis (rango p < 0,0001-0,006). En el análisis multivariado el shock fue la única variable independiente asociada a mortalidad (HR 4,02 [IC 95% 1,18-13,72], p = 0,026).

Conclusiones:

La mitad de los adultos mayores con candidemia falleció en los primeros 15 días. Shock, ARM, plaquetopenia, insuficiencia renal y leucocitosis fueron factores asociados a mortalidad. El score predictor de uso habitual no fue útil en esta población.

Palabras clave: Candida spp; candidemia; adultos mayores; mortalidad; infección del torrente sanguíneo; infección asociada a catéter

Abstract

Background:

Candidemia is a nosocomial bloodstream infection and an important cause of comorbidity and mortality. Elderly patients present the highest rates of candidemia but data about this population is scarce.

Aims:

To describe characteristics of candidemia in elderly patients, to identify risk factors associated with mortality and to evaluate the usefulness of a predictive score.

Methods:

A retrospective observational study of candidemia in elderly patients from a tertiary care hospital was carried out. We analyzed all Candida bloodstream infections during an eight-year period in patients older than 60 years.

Results:

Fifty-nine episodes were included. Diabetes was the most frequent comorbidity. Most candidemia were catheter related infections (45%). Only 17% of patients had a Candida score > 2.5. Overall mortality at 48 hours was 20%, and at 15 days was 49%. Mortality-related factors were shock, assisted mechanical ventilation, thrombocytopenia, renal failure and leukocytosis (p range < 0.0001-0.006). On multivariate analysis septic shock was independently associated with mortality (HR 4.02 [CI 95% 1.18-13.72] p = 0.026).

Conclusions:

Nearly half of patients with candidemia died during the first fifteen days. Shock, assisted mechanical ventilation, thrombocytopenia, renal failure, and leukocytosis were factors associated with mortality. The predictive score was not useful in this population.

Keywords: Candida spp; candidemia; elderly; mortality; blood-stream infection; catheter related infection

Introducción

Las infecciones sistémicas por Candida spp. son una de las principales causas de infecciones del torrente sanguíneo asociadas a los cuidados de la salud y su incidencia se ha incrementado en los últimos años. Se caracterizan por su elevada morbilidad, prolongan la estadía hospitalaria e incrementan los costos del sistema sanitario1,2.

A pesar de los avances en el diagnóstico y tratamiento antifúngico, el pronóstico no ha mejorado considerablemente y estudios recientes continúan reportando altas tasas de mortalidad global de alrededor de 30 a 48% en la población general35.

Los adultos mayores presentan las mayores tasas de candidemia. Esto se atribuye a diversos factores tales como la alta frecuencia de co-morbilidades, cambios fisiológicos relacionados con el envejecimiento y mayores tasas de colonización68.

Si bien la candidemia en la población general ha sido bien estudiada, no ha recibido demasiada atención en los adultos mayores y las publicaciones son poco numerosas.

Resulta fundamental comprender ciertos aspectos de la candidemia en esta población, como la presentación clínica, la utilidad de los scores predictores, los factores de riesgo y tener un elevado nivel de sospecha para iniciar un tratamiento oportuno y adecuado, a fin de disminuir la mortalidad.

Objetivos

Describir las características clínicas y microbiológicas de los pacientes con candidemia, identificar los factores asociados a mortalidad y evaluar la utilidad de un score predictor en los adultos mayores.

Métodos

Estudio observacional, retrospectivo, de las candidemias en pacientes mayores de 60 años del Hospital César Milstein, institución de tercer nivel, especializada en adultos mayores de la ciudad de Buenos Aires, Argentina.

Se incluyeron todos los pacientes hospitalizados que presentaron al menos un episodio de candidemia en el período de ocho años y medio, comprendido entre el 1 de enero de 2011 y 31 de junio de 2019.

Se describen las características demográficas, co-morbilidades, características de la hospitalización, aislamientos microbiológicos, el score predictor de candidemia Candida Score9 y el score de co-morbilidades de Charlson (Charlson Comorbidity Index)10.

Los datos se obtuvieron de las historias clínicas y registros informatizados de los pacientes.

Definiciones

Candidemia: aislamiento, en al menos un hemocultivo tomado por venopunción periférica, de cualquier especie de Candida.

Infección asociada a catéter: aislamiento microbiológico de cualquier especie de Candida en cultivo semicuantitativo de punta de catéter con recuento ≥ 15 unidades formadoras de colonias con la técnica de Maki11 o ≥ 103 con la técnica de Brun-Buisson12 o en hemocultivos tomados a través del catéter, más aislamiento simultáneo de la misma especie de Candida en hemocultivos tomados por venopunción. En el caso de los cultivos tomados a través del catéter se tuvo en cuenta para el diagnóstico, el tiempo diferencial de positivización ≥ 120 min de los hemocultivos tomados a través del catéter con respecto a los hemocultivos tomados por venopunción13. En los casos en los que no hubo tiempo diferencial ≥ 120 min, si el paciente no presentaba otro foco de origen probable de la candidemia, se consideró también como infección asociada a catéter.

Candidemia primaria: aislamiento de cualquier especie de Candida en hemocultivos sin evidencia del foco de origen.

Se midió la mortalidad, definida como muerte por todas las causas a las 48 h, a los 15 y 30 días desde el momento del diagnóstico de candidemia y los factores de riesgo relacionados.

Estudios microbiológicos

Para el estudio de los hemocultivos se utilizó el BacT/ALERT® 3D (bioMérieux). Los hemocultivos fueron incubados por 7 días. Para la identificación microbiológica, entre 2011 y 2014 se utilizaron agar cromogénico (CHROMagar Candida®) y API20C AUX® (bioMérieux). A partir de 2014, también se dispone de VITEK 2 System® (bioMérieux) para identificación de especie. La sensibilidad antimicrobiana in vitro se realizó por métodos manuales (discos de antimicrobianos, E-test®) y en algunas cepas por ATB FUNGUS 3 (bioMérieux) y VITEK 2 System® (bioMérieux) e interpretados según los estándares del CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute).

Análisis estadístico

Se utilizó el test de χ2 para el análisis bivariado de las variables categóricas y Mann Whitney para el análisis de las variables continuas con distribución de datos no paramétrica. Se realizó un modelo multivariado de riesgos proporcionales de Cox para comparar el tiempo a la muerte como variable dependiente, usando como predictores las variables que tuvieron una significancia estadística en el análisis bivariado. Se realizó una curva de Kaplan Meier para mostrar el efecto del tiempo en la mortalidad de los pacientes con candidemia. Se consideró significativa una p < 0,05.

Resultados

Episodios totales y tasas de incidencia

Entre enero de 2011 y junio de 2019 se diagnosticaron 63 episodios de candidemia en 61 pacientes, representando una incidencia de 1,25‰ sobre el total de admisiones y 23,9‰ sobre las admisiones en terapia intensiva. De estos episodios, 59 fueron en mayores de 60 años, los que fueron incluidos en el análisis.

Características de los pacientes

La mediana de la edad fue de 74 años (rango intercuartil [RIC] 67-81 años) y 56% fueron mujeres. El score de Charlson promedio fue de 4,5 y el Karnofsky 44.

Las co-morbilidades más frecuentes fueron: diabetes mellitus (30,5%), insuficiencia renal crónica (27%) y tumores sólidos (27%). Siguiendo en orden de frecuencia, insuficiencia cardíaca, EPOC, uso crónico de corticosteroides, neoplasias hematológicas, enfermedades autoinmunes, úlcera gástrica perforada y cirrosis. Sólo dos pacientes recibían nutrición parenteral al momento de la candidemia (Tabla 1).

Tabla 1 Características de 59 pacientes mayores de 60 años con candidemia y sus factores predisponentes 

n (%)
Mediana (RIC)
Características de los pacientes
Mujeres 33 (56)
Edad (años) 74 (67-81)
Diabetes mellitus 18 (30,5)
IRC 16 (27)
Tumores sólidos 16 (27)
ICC 11 (18,6)
EPOC 7 (11,8)
Neoplasias hematológicas 4 (6,7)
Enfermedades autoinmunes 4 (6,7)
Cirrosis hepática 1 (1,7)
Factores predisponentes
CVC 48 (81)
ARM 18 (30)
Catéter vesical 42 (71)
Total de cirugías 26 (44)
Cirugías traumatológicas 14 (54)
Cirugías abdominales 12 (46)
ATB previo 52 (88)
Uso de corticosteroides 7 (11,8)
Neutropenia 2 (3,4)
Nutrición parenteral 2 (3,4)

IRC: insuficiencia renal crónica; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; CVC: catéter venoso central; ARM: asistencia respiratoria mecánica; ATB: antibacteriano

En 44% de los episodios, los pacientes habían sido sometidos a una cirugía mayor durante la misma internación, (54% cirugías traumatológicas y 46% cirugías abdominales).

La mediana de días de internación previo al evento fue de 26 días (RIC 15-47).

Del total de episodios de candidemia, 37% se registraron en terapia intensiva. La mediana de días de internación en la unidad previo al evento fue 13 días (RIC 11-28).

Cincuenta y dos (88%) pacientes habían recibido terapia antibacteriana en el último mes, con un promedio de tres antimicrobianos distintos, de los cuales 71% fueron carbapenems.

Presentación clínica y scores predictores

El 44% de los episodios se presentó sólo con fiebre y 39% con shock séptico.

Al analizar scores predictores, sólo 17% presentó un Candida Score mayor a 2,5 el día del evento.

Características microbiológicas

Del total de cepas aisladas, 22 (37,2%) aislados fueron C. albicans; 12 (20,3%) C. tropicalis; 10 (16,9%) Candida spp.; 10 (16,9%) C. parapsilosis; 4 (6,7%) C. glabrata; 2 (3,3%) C. guilliermondii. Hubo un solo paciente que presentó candidemia por dos especies distintas simultáneamente (Tabla 2).

Tabla 2 Especies de Candida aisladas en 59 pacientes mayores de 60 años, con candidemia, según focos de origen 

Especies de Candida
Focos de origen n (%) C. albicans C. tropicalis C. spp C. parapsilosis C. glabrata C. guilliermondii
IAC 27 (45,7) 5 (18) 8 (30) 7 (26) 6 (22) 2 (7)
Candidemia primaria 21 (35,5) 11 (31) 4 (11) 1 (3) 3 (8) 2 (5)
Pielonefritis 4 (6,7) 2 (50) 2 (50)
ISQ 4 (6,7) 2 (50) 1 (25) 1 (25)
Peritonitis 2 (3,3) 1 (50) 1 (50)
ITU 1 (1,6) 1 (100)
n total (%) 22 (37) 12 (20) 10 (17) 10 (17) 4 (7) 2 (3)

IAC: infección asociada a catéter; ISQ: infección del sitio quirúrgico; ITU: infección del tracto urinario. NOTA: un paciente tuvo aislamiento de dos diferentes especies.

El tiempo promedio de desarrollo en los hemocultivos fue de 47 h. Sólo se obtuvo dos aislados resistentes a fluconazol (uno C. guilliermondii y otro C. tropicalis). Ninguno de los dos pacientes había estado expuesto previamente a azoles.

Sitio de origen de la candidemia

El sitio de origen más frecuente de la candidemia fue la infección asociada a catéter (45,7%), seguido por candidemia primaria (35,5%) y en tercer lugar pielonefritis.

Complicaciones de la candidemia

Se realizó ecocardiograma en búsqueda de vegetaciones en 42% de los pacientes, de quienes, dos presentaron endocarditis (8%) y uno de ellos falleció a los 9 días. Fondo de ojos se realizó en 32% de los pacientes, sin hallazgos de impactos sépticos.

Se obtuvo hemocultivos de control en 40 (68%) pacientes; hubo hemocultivos de control positivos en 10 (26%), de los cuales falleció el 30%. De los 19 pacientes a los que no se les realizó hemocultivos de control, 11 (58%) habían fallecido antes de las primeras 48 h de iniciado el tratamiento.

Tratamiento antifúngico

Respecto al tratamiento antifúngico, 10 (17%) de los pacientes no llegaron a recibirlo, ocho de ellos fallecieron en las primeras 48 h. El retardo en el inicio del tratamiento tuvo un promedio de 45 h desde la toma de muestra.

De los pacientes cuya manifestación clínica fue el shock, en 52% el tratamiento antifúngico iniciado fue con equinocandinas y en 13% fluconazol. En 35% de los pacientes sin shock se inició tratamiento con equinocandinas y en 48% con fluconazol. No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto al antifúngico de inicio elegido y mortalidad en pacientes con shock (p 0,28), y sí hubo diferencia estadísticamente significativa a favor de las equinocandinas en pacientes sin shock (p 0,003).

El tiempo promedio de tratamiento, excluyendo los pacientes fallecidos en las primeras 48 h y los pacientes con endocarditis, fue de 12,5 días.

Mortalidad

La mortalidad total en las primeras 48 h fue de 20%, a 15 días 49% y a 30 días 54% (Figura 1). La mediana del tiempo hasta la muerte fue de 6 días (RIC 2-9).

Figura 1 

En el análisis bivariado, las principales variables asociadas a mortalidad a 30 días fueron: infección en terapia intensiva, deterioro de la función renal, leucocitosis, plaquetopenia, necesidad de asistencia respiratoria mecánica (ARM) y shock (Tabla 3).

Tabla 3 Análisis bivariado de variables asociadas a mortalidad en 59 pacientes mayores de 60 años, con candidemia 

Pacientes vivos a 30 días Pacientes fallecidos a 30 días OR (IC 95%) p
n (%) n (%)
Shock 2 (8,7) 21 (91,3) 43,7 (3,79 - 504) < 0,000
ARM 3 (16,7) 15 (83,3) 8,57 (1,78 - 41,3) 0,001
Infección en UTI 5 (22,7) 17 (77,3) 5,34 (1,45 - 19,73) 0,004
Insuficiencia renal aguda 4 (20) 16 (80) 6,13 (1,71 - 21,93) 0,005
Leucocitosis (> 12.000/mm3) 6 (24) 19 (76) 5,60 (1,78 - 17,55) 0,003
Plaquetopenia (< 120 x 103/mm3) 4 (20) 16 (80) 6 (1,65 - 21,74) 0,006

ARM: asistencia respiratoria mecánica; UTI: unidad de terapia intensiva.

En el análisis multivariado de riesgos proporcionales de Cox para comparar el tiempo a la muerte como variable dependiente, se utilizaron como predictores las variables que tuvieron una significancia estadística en el análisis bivariado: recuento de leucocitos y plaquetas, creatininemia, infección en terapia intensiva y ARM. La presencia de shock fue la única variable asociada a mortalidad (HR 4,02 [IC 95% 1,18-13,72]; p 0,026).

Discusión

La bibliografía sobre candidemias en adultos mayores no es abundante, aunque en los últimos años se le ha dado mayor importancia, probablemente por el aumento de la población de adultos mayores y la relación de esta infección con los cuidados de la salud.

En el presente estudio observamos una elevada mortalidad de los adultos mayores con candidemia. Aproximadamente la mitad de los mayores de 60 años que padecieron una candidemia fallecieron en los primeros 15 días. Esta tasa de mortalidad es mayor que en la población general, pero se aproxima a lo reportado en otros estudios en este grupo etario7,8,14.

Los pacientes que presentaron una candidemia tuvieron internaciones muy prolongadas, con una media de 26 días previos al evento y la mayoría de ellos (88%) experimentó una presión de selección por el uso previo de antibacterianos como un posible factor de riesgo.

A. Ramos Martínez y cols., analizaron de forma retrospectiva los datos de un estudio multicéntrico de candidemias, que incluyó 176 eventos en diferentes centros de España, y reportaron una mortalidad de 42% en la subpoblación de mayores de 75 años. A su vez, compararon las características de los eventos de candidemia en adultos mayores y adultos jóvenes. Encontraron que, en los adultos mayores, uno de los factores de riesgo de mortalidad fue la insuficiencia renal aguda, entre otros, lo que concuerda con nuestra serie. También observaron que el tratamiento antifúngico inadecuado, e incluso la falta de tratamiento, fueron más frecuentes en la población de adultos mayores. Fue notable la baja proporción de factores de riesgo “clásicos” de candidemia en este grupo etario, como la neutropenia y la nutrición parenteral, hecho que también observamos en nuestra serie, ya que hubo sólo dos pacientes neutropénicos y dos con nutrición parenteral que desarrollaron candidemia, lo que hace más difícil la sospecha diagnóstica y el inicio de tratamiento temprano8. Cabe destacar la falta de utilidad del score predictor de candidemia en nuestra población ya que sólo 17% de nuestros pacientes con candidemia presentó un Candida score > 2,59.

F. Barchiesi y cols., también reportaron una tasa de mortalidad a 30 días de 45% en la población de adultos mayores versus 28% en los adultos jóvenes y el shock séptico fue un factor de riesgo independiente de mortalidad en el primer grupo, lo que concuerda con nuestra serie7.

Con respecto a las especies aisladas, C. albicans sigue siendo la especie que más frecuentemente causa candidemia; sin embargo, últimamente se ha visto un aumento de las tasas de candidemia causadas por Candida no-albicans. En los últimos años se han reportado en distintos países múltiples brotes de C. auris, principalmente en unidades de cuidados intensivos, aunque en la Argentina aún no se han identificado casos hasta el momento de la redacción de este estudio1518.

En nuestra institución, C. albicans fue la especie que originó el mayor número de candidemias, lo que coincide con los reportes epidemiológicos mundiales1,2,19. Le sigue en orden de frecuencia C. tropicalis, la segunda especie más frecuente en América Latina19, a diferencia de lo que ocurre en Europa donde la segunda especie más frecuente suele ser C. parapsilosis3,8,14. No se encontraron diferencias significativas en cuanto a las distintas especies de Candida y mortalidad, al igual que en la cohorte de A. Ramos Martínez y cols.8, ni tampoco entre los distintos focos de origen de la candidemia y mortalidad, aunque no se pueden sacar conclusiones definitivas en este sentido debido al reducido número de pacientes de nuestro estudio.

Resulta destacable la alta tasa de sensibilidad a azoles (97%); sólo hubo dos aislados resistentes a fluconazol en más de ocho años.

Las equinocandinas siguen siendo de elección en el tratamiento antifúngico de inicio de la candidemia. Son fármacos fungicidas y efectivos frente a cepas con sensibilidad disminuida o resistentes a fluconazol como C. glabrata y C. krusei, aunque cuando el paciente se encuentra en condiciones de estabilidad hemodinámica y en centros con baja incidencia de resistencia a azoles, las guías actuales de tratamiento avalan el inicio con fluconazol19,20.

Paradójicamente, en nuestra serie no se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al tratamiento de inicio y la mortalidad en pacientes con shock (p 0,28) y sí se observó menor mortalidad en pacientes sin shock e inicio de tratamiento antifúngico con equinocandinas (p 0,003). Probablemente, esto se deba a la elevada mortalidad que tuvieron los pacientes con shock séptico, quienes fallecieron, en su mayoría rápidamente, de manera independiente al tratamiento antifúngico recibido.

Hubo diez pacientes que no llegaron a recibir tratamiento antifúngico, de los cuales ocho fallecieron en las primeras 48 h, antes de obtener el desarrollo de Candida en los hemocultivos. Esta situación es todavía frecuente en las series publicadas, tanto en adultos mayores como en pacientes jóvenes y es uno de los principales desafíos a resolver en la actualidad. Nuevas tecnologías asoman en estos últimos años con el objetivo de optimizar los tiempos de diagnóstico, como las basadas en reacción de polimerasa en cadena (RPC) multiplex21 o en resonancia magnética T222.

Nuestro estudio presenta ciertas debilidades. Por un lado, al ser un estudio retrospectivo no pudimos obtener datos sobre las dosis de antifúngicos utilizadas ni sobre el retardo en el retiro de los catéteres en el caso de las infecciones asociadas a catéter. Hubo 10 aislados de Candida en que no se identificó la especie y fueron informadas como Candida spp. Por otro lado, es un estudio realizado en una única institución, por ende, contamos con un número reducido de pacientes que tal vez no nos permita evidenciar diferencias estadísticamente significativas en ciertos aspectos relevantes.

Conclusiones

La candidemia es una infección invasora de elevada mortalidad en los adultos mayores. En muchas ocasiones es el evento final de una internación prolongada.

El score predictor de candidemia de uso habitual no fue útil en esta población. La falta de factores de riesgo clásicos en muchas situaciones dificulta el diagnóstico y, por ende, el tratamiento temprano, contribuyendo a elevar aún más las tasas de mortalidad.

Se requieren mayores esfuerzos para determinar con precisión los factores de riesgo asociados a esta entidad en los adultos mayores e identificar medidas que puedan ayudar a prevenir la candidemia con el objetivo de reducir la morbimortalidad que ocasiona.

No hubo fuente de financiamiento para este estudio.

Agradecimientos

A Diego Caruso y Fernando Di Fermo por el análisis estadístico.

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Recibido: 15 de Octubre de 2019; Aprobado: 14 de Abril de 2020

Correspondencia a: Natalia Anahí Díaz diaznataliaanahi@gmail.com

Javier Farina ha recibido honorarios como disertante de MSD y Pfizer. El resto de los autores no presenta conflictos de interés.

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