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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. vol.37 no.4 Santiago ago. 2020

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182020000400383 

Investigación Clínica

Caracterización clínica y microbiológica de episodios de bacteriemia por Streptococcus grupo viridans en niños con cáncer y neutropenia febril de alto riesgo

Clinical characteristics and microbiological profile of viridans group streptococci bacteremia in children with cancer and high-risk febrile neutropenia

Daniel Cortés1 

María Eliana Maldonado1 

María Carolina Rivacoba2 

Verónica de la Maza3 

Romina Valenzuela3 

Ernesto Payá2 

Verónica Contardo4 

Ana María Álvarez5 

Carmen Luz Avilés6 

Ana Becker7 

Carmen Salgado2 

Juan Tordecilla4 

Mónica Varas5 

Marcela Venegas6 

Milena Villarroel3 

Tamara Viviani7 

Marcela Zubieta2 

María Elena Santolaya3 

1Programa de título de especialistas en Infectología pediátrica, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

2Departamento de Pediatría, Hospital Dr. Exequiel González Cortés, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

3Departamento de Pediatría, Hospital Dr. Luis Calvo Mackenna, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

4Departamento de Pediatría, Hospital Dr. Roberto del Río, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

5Departamento de Pediatría, Hospital San Juan de Dios.

6Departamento de Pediatría, Hospital San Borja-Arriarán.

7Departamento de Pediatría, Hospital Dr. Sótero del Río.

Resumen

Introducción:

Streptococcus grupo viridans (SGV) ha adquirido relevancia como microorganismo causante de neutropenia febril, asociándose a morbilidad significativa.

Objetivo:

Caracterizar episodios de bacteriemia causados por SGV en niños con cáncer que desarrollaron neutropenia febril de alto riesgo (NFAR) desde abril de 2004 a junio de 2018 en seis hospitales pediátricos de Santiago, Chile.

Pacientes y Métodos:

Análisis retrospectivo de bases de datos de cuatro proyectos FONDECYT sucesivos, prospectivos y multicéntricos, registrando características clínicas y de laboratorio de los pacientes, además de patrón de resistencia antimicrobiana de las cepas aisladas.

Resultados:

Se registraron 95 episodios de bacteriemia asociada a SGV en 91 niños con NFAR. Destacan: leucemia mieloide aguda como enfermedad de base, neutropenia profunda, hospitalización prolongada (15 días), uso extendido de antimicrobianos (14 días), uso de citarabina en esquemas de quimioterapia (86% episodios). Las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron respiratoria y gastrointestinal, asociándose en 26% a síndrome de shock por Streptococcus grupo viridans. Hubo elevada resistencia a β lactámicos, sin cepas no susceptibles a vancomicina.

Discusión:

SGV es un patógeno relevante en niños con cáncer, fiebre y neutropenia en nuestro medio, asociado a casos de sepsis. La resistencia a β lactámicos es un aspecto que requiere vigilancia epidemiológica estricta en esta población.

Palabras clave: Streptococcus grupo viridans; neutropenia febril; bacteriemia

Abstract

Background:

Viridans group streptococci (VGS) has acquired relevance as a microorganism causing febrile neutropenia, associated with significant morbidity.

Aim:

To characterize episodes of bacteremia caused by VGS in children with cancer who developed high-risk febrile neutropenia (HRFN) during the period from April 2004 to June 2018 in six pediatric hospitals of Santiago, Chile.

Method:

Database analysis of 4 successive, prospective and multicentric studies recording clinical and laboratory characteristics of patients, as well as antimicrobial susceptibility pattern of isolated strains.

Results:

95 episodes of VGS bacteremia in 91 children with HRFN were analyzed. It emphasizes acute myeloid leukemia as cancer type, deep neutropenia, prolonged hospitalization (15 days), with extended use of antimicrobials (14 days) and use of cytarabine in chemotherapy schemes (86% episodes). The most frequent clinical manifestations were respiratory and gastrointestinal, associating up to 26% viridans group shock syndrome. There was high resistance to β lactams. As expected, there were not non-susceptible strains to vancomycin.

Discussion:

VGS is a relevant microorganism in children with cancer, fever and neutropenia, with a high percentage of sepsis. Resistance to β lactams is an issue that requires strict epidemiological surveillance in this population.

Keywords: Group viridans Streptococcus; febrile neutropenia; bacteremia

Introducción

Streptococcus grupo viridans (SGV) es un grupo heterogéneo de microorganismos grampositivos, pertenecientes al género Streptococcus, constituyentes del microbioma normal humano, localizados de manera predominante en la cavidad oral y en el tracto respiratorio superior, tracto gastrointestinal y mucosa genital1. Este grupo de bacterias ha adquirido relevancia como microorganismos patógenos en población inmunocomprometida, principalmente en pacientes con trasplante de precursores hematopoyéticos y neoplasias hematológicas2. Las especies de relevancia dentro del grupo SVG son Streptococcus grupo mitis, con nueve especies, Streptococcus grupo mutans, con ocho especies, Streptococcus grupo anginosus, con tres especies, Streptococcus grupo bovis, con cuatro especies y Streptococcus grupo salivarius, con tres especies3.

Diversos investigadores han reportado un incremento de infecciones por microorganismos grampositivos en pacientes con cáncer y neutropenia febril (NF) en tratamiento quimioterápico, siendo relevante dentro de éstos la presencia de SGV4. Se han descrito como factores de riesgo para el aumento de la incidencia de SGV el empleo de citarabina en altas dosis en el esquema de quimioterapia, la mucositis intensa, períodos de neutropenia prolongada y tener como enfermedad de base leucemia mieloide aguda5. Las infecciones por estos agentes han requerido atención en esta población por la gravedad del cuadro clínico, que en ocasiones se expresa como síndrome de shock asociado a SGV, determinando hospitalizaciones en Unidades de Paciente Crítico y letalidad6. Actualmente, existen reportes de aumento de la resistencia a antimicrobianos en las especies incluídas dentro de SGV, particularmente a β-lactámicos como penicilinas y cefalosporinas, generando debate respecto a la decisión de terapia empírica que incluya glicopéptidos en este tipo de infecciones7.

El objetivo de este estudio fue describir las características clínicas y microbiológicas de episodios de NF en niños con cáncer, con bacteriemia causada por SGV.

Pacientes y Métodos

Diseño global de estudio

Estudio retrospectivo, en que se analizaron los episodios de bacteriemia por SGV de pacientes bajo 18 años de edad, con cáncer y episodios de NF de alto riesgo (NFAR) posteriores a sus ciclos de quimioterapia, provenientes de las bases de datos obtenidas de cuatro proyectos FONDECYT sucesivos, prospectivos y multicéntricos, realizados entre los años 2004 y 2018 (FONDECYT 1040907, 1090194, 1120800 y 1161662) en seis hospitales públicos de Santiago de Chile, pertenecientes a la red del Programa Infantil Nacional de Drogas Antineoplásicas (PINDA). Los centros participantes en este estudio corresponden a los hospitales: Dr. Luis Calvo Mackenna, Dr. Roberto del Río, Dr. Exequiel González Cortés, San Juan de Dios, Dr. Sótero del Río y San Borja-Arriarán.

Cada uno de los respectivos proyectos contó con las necesarias aprobaciones de los Comité de Ética y de los directores de los hospitales participantes, ingresando a cada estudio los pacientes previo consentimiento informado de los padres o tutores legales y asentimiento de los niños mayores de 11 años.

Para la elección de los casos, se revisaron las bases de datos de los proyectos descritos y se seleccionaron aquellos episodios con aislamiento de SGV en hemocultivos (HC) centrales y periféricos, recolectándose variables demográficas, clínicas y de laboratorio: edad, sexo, tipo de cáncer, uso de profilaxis antimicrobiana, régimen de quimioterapia previo al episodio, número de días entre la última quimioterapia y el inicio de la fiebre; estado general del paciente, presencia de foco clínico, compromiso de mucosas, presencia de sepsis; recuento mínimo de neutrófilos y valor máximo de proteína C reactiva (PCR) durante la evolución del episodio.

En cada episodio de NFAR se obtuvieron HC periféricos (venopunción) y de catéter venoso central (CVC), los que fueron analizados por sistema automatizado en cada centro participante, utilizando sistema BacT/ALERT® (bioMerieux, Inc, Durham, NC, USA). Para la identificación del microorganismo aislado se empleó estudio fenotípico tradicional en el primer período (2004-2008) y sistema VITEK2® (bioMerieux) desde 2009 en adelante. El estudio de resistencia a antimicrobianos fue determinado por epsilometría E-test® (bioMerieux), empleándose puntos de corte establecidos por CLSI M100. La anotación de variables demográficas, clínicas y de laboratorio se realizó de manera descriptiva para la muestra completa, con información recolectada en forma protocolizada en cada uno de los proyectos incluidos en este estudio. El análisis de resistencia a antimicrobianos se realizó considerando los cuatro períodos incluidos en el estudio (2004-2008; 2009-2012; 2013-2015 y 2016-2018), comparando el patrón de resistencia a penicilina y a cefalosporinas de tercera generación y la no susceptibilidad a vancomicina en cada período de tiempo.

Definiciones

Neutropenia: recuento de neutrófilos ≤ 500 céls/ mm3 o < a 1.000/mm3 si se espera una disminución a < 500/ mm3 en las siguientes 24-48 h.

Fiebre: temperatura axilar ≥ 38 °C en dos mediciones separadas por 1 h o una medición ≥ 38,5 °C.

NFAR: episodio de NF que cumple uno de los siguientes criterios: diagnóstico de leucemia no linfoblástica, presencia de hipotensión arterial, PCR ≥ 90 mg/L, o los siguientes dos criterios: número de días desde el último ciclo de quimioterapia ≤ a 7, recuento de plaquetas < a 50.000/mm3.

Foco clínico: localización de la infección en algún parénquima específico, catalogado al egreso de cada episodio de NFAR en uno de los siguientes: bacteriemia, sepsis, infección relacionada a CVC, infección respiratoria alta/baja, digestiva alta/baja, piel y tejidos blandos, urinario y otros.

Síndrome de shock asociado a SGV: presencia de sepsis que pudiera o no estar asociado a síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) en niños con HC positivos para SGV.

Sepsis: síndrome de respuesta inflamatoria causado por un microorganismo asociado a uno de los siguientes: disfunción cardiovascular o SDRA, o ≥ dos disfunciones de otros sistemas: neurológico, renal o hepático.

SDRA: hipoxemia con pO2 < 60 mmHg, asociado a cambios en la radiografía de tórax y necesidad de soporte ventilatorio invasivo o no invasivo con PEEP ≥ 5 cm H2O.

Resistencia a penicilina: CIM ≥ 4 μg/ml; resistencia a cefalosporinas de tercera generación CIM ≥ 4 μg/ml; no susceptibilidad a vancomicina: CIM > 1 μg/mL.

Análisis estadístico

Se elaboró una base de datos empleando el programa Microsoft® Excel® para Office 365 versión 1808. Las variables categóricas se describieron con frecuencias absolutas y porcentuales, y las variables discretas y continuas con mediana y percentil 25-75 (pc25-75) de acuerdo a su distribución. Para el análisis de resistencia a antimicrobianos y sus respectivos intervalos de confianza se utilizó método de Wald modificado, realizando los análisis comparativos de resistencia a penicilina, cefalosporinas de tercera generación y vancomicina entre los períodos incluidos en el estudio con prueba exacta de Fisher. Se utilizó el programa QuickCalcs® de GraphPad® 2018. Se consideró significativo un valor de p < 0,05.

Resultados

Características generales de la población

Durante el período de estudio, comprendido entre abril de 2004 y junio de 2018, de un total de 2.296 episodios de NFAR, hubo aislamiento microbiológico en 654 de ellos. Se registró un total de 91 niños con 95 episodios de bacteriemia por SGV (14,5% del total de episodios de bacteriemia).

Las características generales de la población en estudio son descritas en la Tabla 1. La mediana de edad fue de 6 años (pc 25-75: 3 a 10 años), 51% fueron hombres y 78% tuvo un cáncer hematológico. Se objetivó empleo de β lactámicos profiláctico (amoxicilina) en 13% de los pacientes y de citarabina como fármaco de quimioterapia previo al episodio de NFAR en 82 episodios (86%).

Tabla 1 Características generales de 95 episodios de bacteriemia por Streptococcus grupo viridans en 91 niños con cáncer, fiebre y neutropenia en 6 hospitales de Santiago, Chile, años 2004-2018 

Características de los pacientes (n = 91)
Edad (años). Mediana (p25-75) 6 (3-10)
Sexo masculino (%) 46 (51)
Tipo de cáncer. N (%)
Leucemia mieloide aguda 46 (50)
Leucemia linfoblástica aguda 18 (20)
Recaída de leucemia 7 (8)
Tumor del sistema nervioso central 10 (11)
Recaída de tumor sólido 3 (3)
Otros tipos de cáncer 7 (8)
Características de los episodios (n = 95)
Número de días desde última QT a inicio fiebre. Mediana (p25-75) 7 (5-8)
Uso de profilaxis con amoxicilina. N (%) 12 (13)
Administración de citarabina en QT. N (%) 82 (86)

Características clínicas y de laboratorio

En 40 episodios (42%) se documentó bacteriemia sin foco, en 29 episodios (31%) el foco clínico fue respiratorio, desde infección respiratoria alta hasta neumonía, de los cuales 30% (n: 9) evolucionó a SDRA y requirió ventilación mecánica. En 19 episodios (20%) hubo manifestaciones gastrointestinales, con 15 casos de diarrea aguda y cuatro episodios de tiflitis. Se realizó diagnóstico de síndrome de shock asociado a SGV en 25 episodios (26%), 20 de los cuales tenían antecedente de uso de citarabina.

Todos los pacientes tuvieron RAN < 100 céls/mm3 al ingreso al hospital, destacando parámetros infamatorios elevados durante el curso de la infección, con una mediana de PCR de 225 mg/L. La mediana de duración de la fiebre fue de seis días, la de hospitalización de 15 días y la de duración de terapia antimicrobiana de 14 días. En 87% de los episodios se empleó vancomicina, principalmente por persistencia de fiebre pese al uso de β lactámicos (Tabla 2).

Tabla 2 Características clínicas y de laboratorio de 95 episodios de bacteriemia por Streptococcus grupo viridans en 91 niños con cáncer, fiebre y neutropenia en 6 hospitales Santiago, Chile, años 2004-2018 

Variable n
Foco clínico. N (%)
Bacteriemia sin foco 40 (42)
Respiratorio alto/bajo 29 (31)
Digestivo alto/bajo 19 (20)
Asociado a catéter venoso central 6 (6)
Celulitis 1 (1)
Mucositis. N (%) 43 (45)
RAN (céls/mm3) al ingreso. Mediana (pc 25-75) 0
Mayor valor de proteína C reactiva (mg/L). Mediana (p25-75) 225 (127-291)
N° de días de hospitalización. Mediana (p25-75) 15 (11-19)
N° de días de fiebre. Mediana (p25-75) 6 (4-10)
N° días de uso de antimicrobianos. Mediana (p25-75) 14 (11-18)
Uso de vancomicina. N (%) 83 (87)
Días de uso de vancomicina. Mediana (p25-75) 10 (5-13)
Necesidad de soporte ventilatorio. N (%) 11 (12)
Sepsis. N (%) 25 (26)
Ingreso a unidad de paciente crítico. N (%) 25 (26)
Mortalidad. N (%) 4 (4)

En esta serie se registraron cuatro muertes, de las cuales una se consideró relacionada a la infección por SGV, en un paciente que evolucionó con shock refractario y falla orgánica múltiple. De los restantes tres casos, en dos la muerte se atribuyó a la enfermedad de base y en un caso a una candidiasis invasora.

Características microbiológicas y resistencia a antimicrobianos

El informe microbiológico fue de SGV en 100% de los casos entre los años 2004 y 2008. Del 2009 al 2015, 40% de los aislados identificó la especie, lo que aumentó a 69% entre los años 2016 a 2018. De los 95 aislados, 58 fueron informados como SGV. De los restantes 37, la identificación fue: S. mitis/oralis (n: 18), S. mitis (n: 14), S. mutans (n: 2), S. salivarium (n: 2) y S. peroris (n: 1). No hubo diferencia significativa en la presentación clínica ni en el perfil de resistencia entre las distintas especies (P: NS).

Se obtuvo el dato de resistencia antimicrobiana en 84/95 aislados microbiológicos (88%). Se determinó la resistencia a penicilina, cefalosporinas de tercera generación y la no susceptibilidad a vancomicina considerando los cuatro períodos incluidos en el estudio, sin observar cambios significativos alguno a lo largo del tiempo (Tabla 3), con un promedio de resistencia a penicilina de 58% (IC 95% 33-86) y de resistencia a cefalosporinas de tercera generación de 35% (IC 95% 7-76). No hubo detección de cepas no susceptibles a vancomicina en nuestra serie.

Tabla 3 Resistencia* a antimicrobianos de Streptococcus grupo viridans aislados en hemocultivos en niños con cáncer, fiebre y neutropenia en 6 hospitales de Santiago, Chile, años 2004-2018 

Antimicrobiano 2004-2008
n: 21
% R (IC 95%)
2009-2012
n: 14
% R (IC95%)
2013-2015
n: 28
% R (IC 95%)
2016-junio 2018
n: 21
% R (IC 95%)
p
Penicilina 71 (50-86) 43 (33-79) 60 (42-76) 57 (40-73) NS
Cefalosporinas 3a gen. 57 (37-76) 36 (16-61) 18 (7-36) 29 (14-50) NS
Vancomicina 0 (0-18) 0 (0-25) 0 (0-14) 0 (0-18) NS

*La susceptibilidad in vitro a vancomicina sólo tiene categorías de susceptible o no susceptible.

Discusión

De manera similar a lo reportado por otros grupos, las bacteriemias por SGV se han constituido en una importante causa de infección en episodios de NF en los últimos años en el medio nacional. En datos publicados por nuestro grupo, SGV se ha situado como la tercera causa en frecuencia de bacteriemia en niños con NFAR después de enterobacterias y Staphylococcus coagulasa negativa, con aislamiento entre 13% y 17% del total de bacteriemias con agente identificado, lo que es acorde a cifras internacionales que describen frecuencia de 6% a 35%8-10.

Desde los primeros reportes de series de casos que emergieron por parte del National Cancer Center en Bethesda y en niños provenientes desde el M. D Anderson Cancer Center en Houston11,12, comenzó a constituirse un perfil de enfermedad en esta población de riesgo, teniendo como punto en común tener una neoplasia hematológica, principalmente leucemia mieloide aguda, recaída de leucemia, antecedente de trasplante de precursores hematopoyéticos, esquemas intensificados de quimioterapia, especialmente asociados a empleo de altas dosis de citarabina13, (presente en 86% de los casos en esta serie), intensa inmunosupresión, con RAN ≤ 100 céls/mm3 (0 céls/mm3 en nuestra experiencia) y diverso grado de disrupción de mucosas (descrito en 45% de los casos en nuestro estudio).

Si bien la literatura médica describe una baja letalidad asociada a bacteriemia por SGV, también se describe alta morbilidad, relacionada al síndrome de shock por SGV, que en la mayoría de los reportes se describe como un cuadro de shock asociado a distinto grado de SDRA. En nuestra serie, 26% de los episodios cumplió con estos criterios, en forma similar a lo descrito en la literatura médica, entre 7 y 35%14,15.

Debido a que durante el período de estudio los métodos de identificación pasaron de los estudios fenotípicos tradicionales a los métodos automatizados, la descripción de las cepas a nivel de especie no fue homogénea y muchas de ellas fueron identificadas hasta el nivel de grupo, principalmente antes del año 2009.

Nuestro estudio tiene la limitación de ser retrospectivo, lo que podría implicar una menor calidad de los datos; sin embargo, la recolección de datos demográficos y clinicos tiene la fortaleza de haber sido recogida de manera prospectiva y protocolizada, con información completa de las variables descritas para cada paciente.

En cuanto al patrón de resistencia a antimicrobianos, en esta serie que reúne un amplio período de seguimiento (14 años) no se logró establecer un incremento de resistencia a antimicrobianos de interés para el tratamiento de estos pacientes. Sin embargo, destaca el alto y sostenido porcentaje de resistencia a penicilina, que oscila entre 43 y 71%, fenómeno descrito por diversos grupos1618. Al respecto, Shelburne y cols., desarrollaron un modelo de predicción de resistencia a β lactámicos, detectando como variables significativas el empleo de algún β lactámico como profilaxis o tratamiento en los 30 días precedentes o el inicio de bacteriemia por SGV mientras el paciente estaba hospitalizado. Este modelo fue desarrollado en población adulta y no se ha intentado validar en pediatría de manera prospectiva19. El elevado empleo de vancomicina en nuestros pacientes, explicado esencialmente por persistencia de fiebre o concomitancia de sepsis más que por el patrón de resistencia, mantiene vigente el debate del uso racional de este antimicrobiano en niños con cáncer y episodios de NFAR. Existen recomendaciones formales sobre el uso de vancomicina en pacientes con NF. La primera es que no se justifica el uso de vancomicina de rutina como terapia empìrica inicial en episodios de NFAR, salvo en pacientes que ingresen con sepsis o con sospecha de microorganismos resistentes. La segunda es que no se justifica escalar en la terapia antimicrobiana desde penicilina o cefalosporinas de tercera generación a vancomicina sólo por persistencia de la fiebre en pacientes clínicamente estables20.

Finalmente, las bacteriemias por SGV en nuestro medio tienen comportamiento similar a lo descrito en la literatura científica, con factores de riesgo que se replican, desarrollo de morbilidad relevante como síndrome de shock por SGV y patrón de resistencia a β láctamicos considerable. Es necesario continuar con una vigilancia epidemiológica activa que contribuya a racionalizar el manejo de este tipo de pacientes.

Financiamiento: Proyecto FONDECYT 1161662

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Recibido: 30 de Mayo de 2020; Aprobado: 23 de Junio de 2020

Correspondencia a: María Elena Santolaya de Pablo, msantola@med.uchile.cl

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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