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Revista chilena de anatomía

versión impresa ISSN 0716-9868

Rev. chil. anat. v.16 n.1 Temuco  1998

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-98681998000100003 

KERATINAS: BIOLOGIA CELULAR Y SIGNIFICADO FUNCIONAL NORMAL Y PATOLOGICO

KERATINS: CELL BIOLOGY AND ITS NORMAL AND PATOLOGY FUNCTIONAL SIGNIFICANCE

* Mariana Rojas
** Francisco Martínez-García
** Paz Cobo
*** José Palacios
*** Manuel Nistal **
** Javier Regadera

* Programa de Morfología, Instituto de Ciencias Biomédicas. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Santiago de Chile.
** Departamento de Morfología. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid, España.
*** Departamento de Anatomía Patológica. Hospital La Paz. Madrid. España

RESUMEN: Las Keratinas (Ks), son filamentos intermedios que forman parte del citoesqueleto de las células epiteliales. Pueden expresarse en los epitelios simples (Ks. 7, 8, 18, 19 y 20) y en epitelios estratificados (Ks. 1, 2, 5, 9, 10, 11, 16). La diferente expresión de estas proteínas multigénicas del citoesqueleto está ligada a programas de diferenciación celular específicos (OSBORN & WEBER, 1983; NAGLE, 1988); por ello, el estudio de las Ks. tiene singular importancia en el conocimiento de nuevos aspectos de la Histología e Histopatología, como también de la Biología del Desarrollo. Además, la evaluación de las Ks. mediante técnicas de inmunofluorescencia o inmunohistoquímicas es útil en la correcta identificación y caracterización de las células normales, displásicas y neoplásicas (OSBORN & WEBER; NAGLE). Los distintos patrones de expresión de las Ks. se correlacionan con el grado de diferenciación de células epiteliales inmaduras, y, por ello, con el grado de diferenciación de los tumores malignos. (FUCHS & GREEN, 1980; FRANKE et al., 1981b; MOLL et al, 1892a; SCHAAFSMA & RAMAEKERS, 1994). Por último, la valoración de los cambios de inmunoexpresión de Ks. es útil para el diagnóstico diferencial entre metaplasias escamosas típicas y atípicas, incluyendo las displasias epiteliales moderadas y severas y las neoplasias intraepiteliales - anteriormente denominadas carcinomas in situ - (MOLL et al., 1982a; TSENG et al., 1982; QUINLAN et al., 1985; HUSZAR et al., 1986; GIGI-LEITNER et al., 1986; HEID et al.,1988).

PALABRAS CLAVE: 1. Keratinas; 2. Citokeratinas; 3. Citoesqueleto; 4. Filamentos Intermedios; 5. Histología; 6. Patología.

Estructura y función de las keratinas

Las citoqueratinas -también denominadas bajo el término español de queratinas o Keratinas (Ks.) y el anglosajón de «Cytokeratins» o también «Keratins»- son filamentos intermedios que forman parte del citoesqueleto de las células epiteliales. Las Ks. comprenden una compleja familia multigénica de proteínas relacionadas, y en los diferentes tipos de células epiteliales (excluidos los tricocitos). Se han caracterizado hasta el momento 20 polipéptidos diferentes de Ks. (Ks. 1-20). (MOLL et al., 1982a, 1992; SUN et al., 1985). Las Ks. se pueden clasificar, ateniéndose a sus peculiaridades bioquímicas, dentro de dos tipos: I y II. (TSENG et al, 1982; SUN et al., 1984; COOPER et al, 1985). En las de tipo I prevalecen las de peso molecular (PM) bajo y de punto isoeléctrico ácido (Ks. 9-20); las de tipo II (Ks. 1-8) son proteínas, en su mayoría, con un alto PM y un punto isoeléctrico relativamente básico. Así, los miembros de tamaño grande de las dos subfamilias tienen unos PMs de 56,5 kD las Ks. ácidas; y de 65 a 67 kD las Ks. básicas. (TSENG et al, 1982; WOODCOCK-MITCHELL et al, 1982). Generalmente, cada una de las Ks. ácidas se coexpresan con otra K. básica específica, formándose pares de Ks. Dentro de cada par, el componente básico es más grande que el ácido en aproximadamente 8-10 kD. La coexpresión de la mayoría de ambos tipos de Ks. sigue reglas bien definidas que están principalmente relacionadas con tres factores: a) el tipo de epitelios (simples o estratificados), b) el programa de diferenciación de cada tejido epitelial y c) el crecimiento celular (normal o hiperproliferativo). (SUN & GREEN, 1978; FUCHS et al., 1981 y 1897; TSENG et al., 1982; SCHILLER et al., 1982; FUCHS & MARCHUK, 1983; SUN et al., 1984; QUINLAN et al., 1984, 1985, 1986; STEINERT & ROOP, 1988). Por otra parte, las familias de Ks. pueden ser agrupadas dentro de los polipéptidos epiteliales (Ks. blandas), y las Ks. de pelo (Ks. duras), presentes en los tricocitos (HEID et al., 1988).

En la formación de los filamentos de Ks., parece ser que se requiere la participación de dos cadenas de cada tipo de Ks. (dos de las de tipo I y dos de las de tipo II), para formar un tetrámetro heterotípico - predominante, o exclusivo - tanto «in vivo» como «in vitro». (AHMADI et al., 1980; GEISLER & WEBER, 1982; CREWTHER et al., 1983; FRANKE et al., 1983; WEBER & GEISLER, 1984; SUN et al., 1984; HATZFELD & FRANKE, 1985; EICHNER et al., 1986; QUINLAN et al., 1986; STEINERT & ROOP, 1988). El ensamblaje correcto de estas cadenas es fundamental para que se desarrollen normalmente los mecanismos de proliferación y de diferenciación celular y otros procesos metabólicos celulares (FARMER et al., 1978; BENECKE et al., 1980; BEN-ZE'EV, 1983). Las Ks. pueden participar en la transducción de señales celulares (VASILIEV et al., 1971; FRIEDKIN et al.; CROSSIN & CARNEY; MANESS & WALSH, 1982) y en las interac-ciones - comunicaciones - intercelulares. (BEN-ZE'EV, 1983). Las Ks., adosadas a los desmosomas de las células epiteliales, son el componente del citoesqueleto que determina la cohesividad del tejido epitelial. (BEN-ZE'EV et al, 1979; KLYMKOWSKSY, 1981).

Clasificación histológica de las keratinas

Según su distribución histológica, se pueden considerar tres grandes grupos del catálogo humano de Ks.:

i) Las Ks. del epitelio simple. Las Ks. 7, 8, 18 y 19, son las únicas Ks. presentes en epitelio simple, pero al menos las Ks. 8 y 18 pueden también expresarse en ciertos tipos de glándulas y en epitelios estratificados (MOLL et al.,1984; BOSCH et al., 1988).

ii) Las Ks. de los epitelios de alta complejidad celular, que incluyen los glandulares, ductales, pseudoestra-tificados, y estratificado no queratinizados, así como el urotelio, en los que se pueden expresar las Ks 4-6, 13-15 y 17 (BANKS-SCHLEGEL & HARRIS, 1983; ACHTST-ÄTTER et al., 1985; MOLL & FRANKE, 1985; QUINLAN et al., 1985; SUN et al., 1985; VAN MUIJEN et al., 1986).

iii) Las Ks. de la diferenciación suprabasal de la epidermis que incluyen las Ks. 1, 2, 5, 9-11 y 16. (FUCHS & GREEN, 1980; STEINERT et al.; KNAPP et al, 1986; ROOP et al, 1987), también están presentes en otros epitelios estratificados, como son el gingival, vaginal, exocervical y en la mucosa peneana. (MOLL et al., 1982a y 1983b; QUINLAN et al., 1985; RAGAUER et al., 1985; SCHERMER et al., 1986; MORGAN et al., 1987).

Anticuerpos anti-keratinas

La nomenclatura de los diferentes anticuerpos monoclonales que reaccionan específicamente con Ks., es complicada (para revisión, ver FRISMAN & TAYLOR, 1994); por ejemplo, para la K. 18 se han descrito los anticuerpos: K. 1; K. 4; RGE 45 kD; LE 61; LE 65, (LANE et al, 1982) 6.11 y 10.11 que incluye la K. de 45 kD (K. 18) y la de 52 kD (K. 8) (BRABON et al., 1984) y 35 BH11. (GOWN & VOGEL, 1982 y 1984). En general, las Ks. ácidas (tipo I) se pueden identificar con el anticuerpo monoclonal grupo-específico AE1 y las Ks. básicas ( tipo II ) reaccionan con el anticuerpo monoclonal AE3. Para la K. 20, se han creado 7 anticuerpos monoclonales específicos, los cuales han sido evaluados mediante técnicas de «inmunoblotting» e inmunohistoquímicas (SCHLEGEL et al., 1980; MOLL et al., 1988).

Las Ks. intactas con actividad antigénica se pueden obtener de epidermis humana fresca (sin congelar), en un buffer acuoso y posterior ruptura de las proteínas solubles con urea 9 M. (WOODCOCK-MITCHELL et al). En una situación ideal, se debería obtener un anticuerpo (un anti-pan-Ks.) que reconociese la mayoría o todas las Ks. pero que no produjera reacciones cruzadas con otros filamentos intermedios. Un ejemplo de anticuerpo anti-pan-Ks. ampliamente usado en el diagnóstico patológico de tumores indiferenciados, es el complejo de Ks. AE1/AE3 (positivo en los carcinomas pobremente diferenciados), que reconoce a la mayoría de las keratinas ácidas y básicas; otro es el anticuerpo K 8.13 que reconoce a la mayoría de las Ks básicas, pero sólo a algunas de las ácidas (GIGI et al., 1982; FRANKE et al., 1984). Así, los anticuerpos anti-Ks. pueden ser «grupo específico» (por ejemplo, el anticuerpo AE1, o el anticuerpo AE3), o pueden ser «polipéptido específico» (por ejemplo, anticuerpo que sólo reacciona con la K.19). Para fabricar anticuerpos anti-Ks. específicos de epitelios simples, se puede inmunizar un animal con células HeLa o con células de cultivos mesoteliales (WU et al., 1982). Por último, se pueden usar Ks. procedentes de epitelios estratificados hiperproliferativos - epidermis de pacientes con psoriasis o cultivos de queratinocitos - con el fin de crear un marcador de hiperproliferación celular, como es el par de Ks. 6 y 16 (RHEINWALD & GREEN, 1975).

Los anticuerpos anti-Ks. pueden evaluarse mediante diferentes métodos bioquímicos e histológicos. La electroforesis bidimensional permite detectar el patrón de Ks. de células normales y de neoplasia epiteliales; (BERNAL et al., 1983; BLOBEL et al., 1984 y 1985; MOLL & FRANKE, 1985), sin embargo, este método bioquímico es limitado, ya que define el total de las Ks. expresadas por un tejido normal o neoplásico como un todo; de este modo, las Ks. que solamente se expresan por un subgrupo de células pueden pasar desapercibidas (TAYLOR-PAPADIMITRIOU & LANE, 1987). Para comprobar que un anticuerpo anti-K reacciona exclusivamente con células epiteliales, el anticuerpo debería formar una red de filamentos citoplásmicos en las células epiteliales cultivadas, y esta red de filamentos debería demostrar las uniones desmosómicas, en el caso de que existan (SUN & GREEN, 1978; FRANKE et al., 1978b; SUN et al., 1979). Con todo, es necesario tener presente que las Ks. pueden perder su configuración filamentosa y convertirse en agregados toscos de filamentos en las células en mitosis (LANE et al., 1982; FRANKE et al, 1982; BROWN et al, 1983). En definitiva, las subfamilias de Ks. ácidas-tipo I y las neutras/básicas-tipo II se definen, no sólo por su carga, sino también por su inmunoreactividad, (FUCHS et al, 1981; TSENG et al, 1982; BLADON et al., 1982; EICHNER et al., 1984) hibridación con m-RNA (FUCHS et al., 1981; HANUKOGLU & FUCHS, 1982), y patrón del mapeo peptídico y secuencia de aminoácidos (MOLL et al., 1982a; SCHILLER et al.). Histológicamente, la distribución de las Ks. se puede objetivar mediante técnicas de inmunofluorescencia y de inmunohistoquímica: i) método de avidina-biotina - peroxidasa (ABP) (HSU et al., 1981); y ii) método de fosfatasa alcalina-antifosfatasa alcalina (APAAP) (CORDELL et al, 1981).

En secciones de tejidos normales o patológicos, los determinantes antigénicos pueden estar enmascarados y no encontrarse a disposición de los anticuerpos; (WOODCOCK-MITCHELL et al) por ello, un marcaje inmunohistoquímico negativo, a menos que esté apoyado por un análisis bioquímico directo, no prueba la ausencia de una determinada K. (FRANKE et al., 1984). De hecho, la fijación en formaldehido y la inclusión en parafina determinan un debilitamiento de la inmunotinción o un falso negativo en el marcaje de las Ks. (ALTMANNSBERGER et al., 1981 y 1982; RAMAEKERS et al., 1982; BANKS-SCHLEGEL et al., 1984), pero este problema puede ser parcialmente corregido, si se tratan las secciones desparafinadas con proteasas - tripsina, pepsina o pronasa - (DEBUS et al., 1982). Sin embargo, en estudios específicos de investigación y para evitar estos falsos negativos, se recomienda usar secciones congeladas sin fijar, o también secciones parafinadas, pero fijadas en alcohol ácido (ALTMANNSBERGER et al., 1981 y 1982; RAMAEKERS et al., 1982; DEBUS et al., 1982; OSBORN & WEBER, 1983; BANKS-SCHLEGEL et al.). Con todo, en un modelo experimental que ha investigado los efectos de la proteolisis secundaria a la fijación tisular, se ha demostrado que los epítopes evaluados con la keratina AE1 se preservan excelentemente (PELSTRING et al., 1991).

Los anticuerpos monoclonales anti-Ks. AE1, AE2 y AE3 permiten estudiar, entre otros, los siguientes procesos: localizar Ks. específicas en los diferentes estratos epidérmicos, (WOODCOCK -MITCHELL et al.) determinar la distribución tisular de varias Ks., (TSENG et al., 1982; NELSON & SUN, 1983; SUN et al., 1983); estudiar la expresión de Ks. en cultivos celulares de patologías epiteliales (WEISS et al., 1983 y 1984; NELSON et al., 1984) y también en modelos animales de déficit de vitamina A (TSENG et al., 1984); y valorar los cambios de la expresión de Ks. durante el desarrollo embrionario. (SUN et al., 1985). Por último, estos anticuerpos son ampliamente usados para precisar la histogénesis de carcinomas pobremente diferenciados, lo que puede condicionar una actitud terapéutica correcta en cada paciente. (GATTER et al., 1982; RAMAEKERS et al., 1983a; DEBUS et al., 1984).

Coexpresión de keratinas con otros filamentos intermedios

Muchas variedades de células epiteliales, musculares y quizás de origen neuroectodérmico, «in vitro», expresan dos tipos de filamentos intermedios: los de vimentina y el característico del tipo celular o el propio del estado de diferenciación del tejido de origen. La coexpresión de varios tipos de filamentos intermediarios, preferentemente vimentina junto con Ks., o con desmina, se evidencia frecuentemente en cultivos de líneas celulares preestablecidas (FRANKE et al., 1978b; FELLINI et al., 1978; VIRTANEN et al., 1981; LANE et al., 1982). Contrariamente, la coexpresión de vimentina y Ks. «in vivo» es poco frecuente y se describe en los primeros momentos de la diferenciación de células epiteliales neoplásicas. (KREPLER et al., 1982; RAMAEKERS et al., 1983b). Sin embargo, recientemente esta coexpresión de Ks. y vimentina se ha descrito en el endodermo parietal de embriones de ratón (LANE et al., 1983; LEHTONEN et al., 1983); en el epitelio de los conductos eferentes (REGADERA et al., 1993a); y del epidídimo humano, (PALACIOS et al., 1991 y 1993; REGADERA et al., 1993b; MARTINEZ-GARCIA et al., 1995) y en los epitelios müllerianos normales y tumorales (BONAZZI DEL POGETTO et al, 1983; GOWN & VOGEL, 1985; MCNUTT et al, 1985; DABBS et al, 1986; PUTS et al, 1987; VIALE et al, 1988). Durante el ciclo celular proliferativo, estudios «in vitro» han demostrado que la vimentina está simultáneamente presente con otros tipos de filamentos intermedios específicos de cada tipo celular (FRANKE et al., 1978a y 1979; OSBORN et al., 1986). Se ha sugerido que los filamentos de vimentina determinan, en parte, la forma celular y que la tendencia a contornos celulares redondeados se acompaña de una disminución importante de la síntesis de vimentina. No obstante, el papel de los filamentos intermediarios de vimentina en la determinación de la forma celular no está completamente claro, ya que la microinyección de anticuerpos antivimentina, que rompen los filamentos de vimentina, no alteran la forma celular (KLYMKOWSKSY).

Keratinas y desarrollo embrionario

Se ha demostrado que durante el desarrollo fetal se expresan progresivamente las mismas Ks. que están presentes en los tejidos de animales adultos, y por ello, no existen Ks. que sean únicamente de tipo fetal. El par de Ks. 8 y 18 es el primero que se expresa durante el inicio de la diferenciación embrionaria de las células epiteliales (JACKSON et al., 1980 y 1981; FRANKE et al., 1981b; REGADERA et al., 1993 b). Durante el desarrollo fetal, algunos epitelios presentan el patrón de Ks. característico de los epitelios pseudoestratificados y estratificados (FUCHS & MARCHUK; QUINLAN et al., 1985; RAGAUER et al.). En embriones y fetos humanos, la K. 5 está presente en la epidermis; la K. 1 también se expresa en la capa de células intermedias de la epidermis en el embrión humano de 13 semanas, cuando el proceso de queratinización aún no ha comenzado (MOLL et al., 1982b) y las Ks. 1-2 y 10 comienzan a expresarse en el momento de la estratificación epidérmica y se incrementan a medida que avanza el desarrollo. Contrariamente, las Ks. 8 y 19, están presentes en estadios tempranos del desarrollo de la epidermis, aunque desaparecen cuando comienza la queratinización. La expresión de Ks. típicas del epitelio estratificado (Ks. 5 y 15) precede a la estratificación del epitelio escamoso y la expresión de Ks. típicas de queratinización se produce antes del proceso biológico de la queratinización ortoqueratósica (Ks. 1, 2 y 10), lo que sugiere que la expresión de Ks. marca el comienzo de ambos procesos (MOLL et al., 1982 b).

Tipos de Citokeratinas

Las Ks. 1 y 2 se identifican en la epidermis, exocérvix y conducto anal (BADEN & LEE, 1978; FUCHS & GREEN, 1980; FRANKE et al., 1981c; MOLL et al., 1982b; MOLL et al,, 1983b). La K. 1 también se identifica en los corpúsculos de Hassal del timo (MOLL et al., 1983a), mientras que las células reticulares del timo - de probado origen epitelial - probablemente presenten el único tipo celular que expresa intensamente la K. 2 (MOLL et al., 1983c), además, todas las células suprabasales de la epidermis humana normal, incluyendo las que son capaces todavía de incorporar timidina tritiada, son positivas para la K. 2 (SCHWEIZER et al., 1984). La K. 3 aparece en el epitelio corneal del hombre. (FRANKE et al., 1981d).

Las Ks. 4, 5 y 6 se observan, en diferentes proporciones, en muchos epitelios estratificados escamosos no queratinizados humanos -lengua, tráquea y células apocrinas de piel y mama- (MOLL et al., 1982b). Una expresión aislada de K. 4 no indica necesariamente la diferenciación de células escamosas y puede encontrarse también en células polarizadas columnares de diferentes epitelios, tanto simples como pseudoestratificados (VAN MUIJEN et al., FRANKE, et al., 1986; WEIKEL et al., 1987; BROERS et al., 1988) y en adenocarcinomas de pulmón (BROERS et al.). Las Ks. 5 y 6 también aparecen en epitelios estratificados, como la epidermis y los folículos pilosos (FUCHS & GREEN, 1980; MOLL et al., 1982b). La K. 5 es la que predomina en la epidermis de la planta del pie (FUCHS & GREEN, 1980; MOLL et al., 1982b), pero también se expresa en la epidermis de la mayor parte de la superficie corporal. La K. 5 se encuentra en grandes cantidades en el epitelio esofágico, de manera que puede ser considerada como un marcador para la diferenciación de tipo esofágico en un carcinoma indiferenciado (FRANKE et al. 1981a,b,c; MILSTONE & MCGUIRE, 1981). Las Ks. del par 6-16, conjuntamente con la K. 17, no se encuentran en la epidermis normal, pero están presentes en enfermedades hiperproliferativas de la epidermis (MOLL et al., 1982a, 1983a y 1984; MCGUIRE et al., 1984; WEISS et al., 1984).

Las Ks. 7 y 8 son polipéptidos de tamaño intermedio que se encuentran en los epitelios simples, pseudoestratificados y uroteliales normales (MOLL et al., 1982b); y también se expresan en epitelios glandulares y en las células HeLa. (FRANKE et al., 1981c; BRAVO et al., 1982). El par de Ks. 7-17 aparece en el epitelio simple, pero también ocasionalmente en el epitelio estratificado. (FRANKE et al., 1981d; MOLL et al., 1982a; WU et al., 1982).

La K. 8 (básica) y la K. 18 (ácida) forman el par de Ks. de menor PM y son el componente mayoritario del epitelio simple. (FRANKE et al., 1981a,b,c; MOLL et al., 1982a; TSENG et al., 1982; WU et al., 1982). La K. 8 se expresa en epitelios simples de la mayoría de especies animales incluido el Hombre (FRANKE et al., 1981a, 1981b, y 1981c; DENK et al., 1982; MOLL et al., 1982a; SCHILLER et al). La K. 18 presenta una distribución tisular parecida a la K. 8 y se corresponde con la K.D, originalmente descrita en algunos epitelios simples humanos (DENK et al), bovinos (SCHILLER et al) y de ratones desnudos (FRANKE et al., 1981a, 1981b; 1981c; JACKSON et al., 1980 y 1981). Las Ks. 8 y 18 se encuentran en los hepatocitos (FRANKE et al., 1981a,b,c; DENK et al), acinos pancreáticos (MOLL & FRANKE, 1986) y en los intestinos delgado y grueso de vertebrados superiores (FRANKE et al., 1981; MOLL et al., 1982b y 1983a; OSBORN et al., 1986; YEGER et al, 1986). El par formado por la K. 8 y las Ks. 14-15 está presente en todos los queratinocitos, aunque en diferentes cantidades, dependiendo del órgano en el que se localicen estas células (FRANKE et al., 1981d; DENK et al; MOLL et al., 1982b; WU et al.; SUN et al., 1983; NELSON & SUN, 1983).

Las Ks. 9, 10 y 11 tienen un tamaño intermedio (relativamente grande). Son Ks. ácidas y se encuentran solamente en la epidermis (FUCHS & GREEN 1980; BOWDEN & CUNLIFFE 1981; FRANKE et al., 1981c; MOLL et al., 1982b). La K. 12 se encuentra solamente en la córnea humana y bovina. (DORAN et al., 1980; FRANKE et al., 1981a y 1981b). La K. 13 es el componente mayoritario del epitelio estratificado escamoso no queratinizado del conducto anal (FRANKE et al., 1981d) y del epitelio traqueal (MOLL et al., 1982b) y, probablemente, se corresponde con la K. ácida de 47kD encontrada en el esófago y la lengua de bovinos (FRANKE et al., 1981d; MILSTONE & MCGUIRE). Las Ks. 14-17 son pequeñas y ácidas, aparecen en diferentes combinaciones en la epidermis y cultivos de queratinocitos (SUN & GREEN, 1978; BADEN & LEE; FUCHS & GREEN,1978 y 1980); también están descritas en folículos pilosos, tráquea y en algunas glándulas (FRANKE et al., 1981c; MOLL et al., 1982b).

La K. 19 se encuentra en numerosas variedades de tejidos epiteliales. Esta proteína aparece como un componente mayoritario en muchos epitelios simples y como un componente minoritario en diferentes epitelios estratificados, así como en cultivos de queratinocitos. (FUCHS & GREEN, 1981) y en carcinomas epidermoides (WU & RHEINWALD, 1981), pero no se detecta en hepatocitos, ni en la epidermis normal. Por último, en ciertas células no epiteliales, ocasionalmente se pueden expresar las K. 8 y 18 y algunas veces también la Ks. 19 (FRANKE & MOLL, 1987; JAHN et al., 1987; BADER et al., 1988; FRANKE et al., 1989).

La K. 20 es la última que se ha descrito (MOLL et al., 1992); es un polipéptido citoesquelético de 46kD, presente en algunos tipos de epitelios, incluyendo los del estómago, intestinos delgado y grueso, urotelio y las células de Merkel de la piel (MOLL et al.,1988), así como en los carcinomas colorectales y uroteliales primarios y metastásicos. Recientemente, se ha demostrado que también se encuentran trazas de K. 20 en el timo, bronquios, vesícula biliar y próstata (MOLL et al., 1988). La mayoría de las células que contienen la K. 20 -tanto en humanos como en ratas- son células del epitelio simple con una organización polar, incluyendo las células «umbrella» del urotelio y se relaciona con la finalización de la diferenciación de las células intestinales y uroteliales (BADER et al.; FRANKE & MOLL, 1987; JAHN et al.; FRANKE et al., 1989).

Estudio de las citokeratinas en las lesiones displásicas y neoplásicas epiteliales: una selección de problemas diagnósticos

Está completamente establecido que los epitelios simples y sus carcinomas normalmente exhiben una composición más sencilla de Ks. que los epitelios estratificados y los carcinoma de células escamosas (SUN & GREEN, 1978; TSENG et al., 1982; SUN et al., 1984). Sin embargo, no se conocen completamente los cambios que experimentan las Ks., en relación a lesiones degenerativas o hiperproliferativas de los epitelios de revestimiento simples y de los epitelios ductales.

Epitelios Simples

Los patrones de Ks. de los epitelios simples normales son bastante estables y sólo se modifican bajo determinadas condiciones «in vitro» o cuando se transforman en células malignas (DENK et al.; MOLL et al., 1982a), asimismo, una cierta heterogeneidad regional de la inmunoexpresión de Ks. se ha descrito en los conductos excretores de glándulas salivares (LEE et al., 1990). En varios tipos de epitelios simples se han identificado dos Ks. de tipo I (Ks. 18 y 19) y dos Ks. de tipo II (Ks. 7 y 8) (FRANKE et al., 1981a, 1981b, 1981c, 1981d; FRANKE et al., 1982; MOLL et al., 1982b; SCHILLER et al; TSENG et al., 1982; MOLL et al., 1983c; QUILAN et al., 1984). La mayoría de los epitelios simples (intestinos delgado y grueso, conducto pancreático, vesícula biliar, endotelio, mesotelio, endocérvix, oviducto, alvéolos pulmonares, y celulas basales del epitelio bronquial) expresan el par de Ks. 8 y 18, así como la K. 7 y la K. 19 (FRANKE et al., 1981b; TSENG et al., 1982; WU et al.; MOLL et al., 1982a, 1982b , 1983a, 1983b, 1983c; BLOBEL et al.; OSBORN et al., 1986; YEGER et al; PENDLETON et al.); las células columnares bronquiales expresan las Ks. 4, 7, 8, 18, 19 (PENDLETON et al., 1996). Las células epiteliales M del intestino delgado -que participan en la presentación de antígenos a los linfocitos intestinales- expresan la K 18, sin embargo, la K 19 -que probablemente tiene funciones de tipo más arquitectónico del citoesqueleto- se encuentra en menor cantidad en las células M que en los enterocitos adyacentes (MOLL et al., 1982 a; GIGI-LEITNER et al.; GEBERT et al., 1994). También la K. 19 se expresa en las células basales del epitelio estratificado escamoso no queratinizado. (FRANKE et al., 1986).

En la próstata, las células epiteliales «in vitro» presentan un incremento de las Ks. 8 y 18 (PEEHL, 1993) y la expresión de ambas Ks. se modifica por la adición de TGF-beta; mientras que, el interferón-gamma no produce efectos en la diferenciación de las Ks., aunque inhibe el crecimiento del epitelio prostático (PEEHL et al., 1994). En las metaplasias escamosas del epitelio prostático, la expresión del anticuerpo AE1 se negativiza por la adición «in vitro» de ácido retinoico (PEEHL et al, 1993). Modelos experimentales han evidenciado que las Ks. 8 y 18 se expresan en las células luminales normales del epitelio secretor prostático (PEEHL et al., 1994) y en el epitelio regenerativo prostático de animales castrados y tratados con andrógenos (VERHAGEN et al., 1988). Las células secretoras luminales de la próstata humana expresan las Ks. 8 y 18, el antígeno prostático específico y el receptor nuclear de andrógenos (BONKHOFF et al., 1994).

La neoplasia intraepitelial prostática (PIN) contiene una capa de células basales positivas con el anticuerpo monoclonal 34 Beta E12 -específico de células basales y que detecta las Ks. de alto PM 1, 5, 10 y 14-, pero este antígeno específico está ausente en el patrón microglandular del carcinoma prostático. (AMIN et al., 1994). Si bien la hiperplasia de células basales en los adenomas prostáticos son positivas para las Ks. de alto PM (COLLINA et al., 1992), el comportamiento contrario ocurre en las epiteliosis mamarias con hiperplasia de células basales, que tienen un patrón de Ks. mixto - basal - luminal - (GUELSTEIN et al., 1988; PEEHL et al., 1994), expresándose las Ks.: 14, 15, 16, 18, 19 (BOCKER et al., 1992). De otra parte, los tumores epiteliales del ovario (cistoadenomas y cistoadenocarcinomas) coexpresan filamentos intermedios de vimentina con las Ks. 7, 8, 18 y 19 (VAN-NIEKERK, 1993), y los adenocarcinomas endocervicales también expresan Ks. de bajo PM (SMEDTS et al., 1992).

Epitelios Escamosos

Dentro de las Ks. características del epitelio estratificado, el par de Ks. 5-14 se expresa en la capa basal de células indiferenciadas. En los epitelios escamosos no queratinizados, la K. 4 (K. de tipo II) se coexpresa con la K. 13 (K. del tipo I) (COOPER et al., 1985; FRANKE et al., 1986). No obstante, la expresión de la K. 4 no indica necesariamente la diferenciación de células escamosas y puede encontrarse también en células polarizadas columnares de diferentes epitelios simples y pseudoestratificados (VAN MUIJEN et al; FRANKE et al., 1986; WEIKEL et al; BROERS et al.). La K. 4 también se localiza en adenocarcinomas de pulmón (BROERS et al ) mientras que el carcinoma epidermoide de pulmón conlleva la expresión de las Ks. 10 y 13, junto a una menor inmunotinción de K. 4, y, de otra parte, el carcinoma de células pequeñas del pulmón expresa la K. 18, siendo negativas las Ks. 7, 10 y 13 (BROERS et al). El padrón de Ks. del exocérvix y de la vagina (Ks. 1,4, 5, 6, 13, 14, 15, 16 y 19) es semejante al de otros epitelios estratificados escamosos no queratinizados, como el del esófago y el de la lengua. (MOLL et al., 1982b; FRANKE et al., 1986); pero además, el exocérvix y la vagina presentan algunos de los epítopes de queratinización observados en la epidermis (BADEN & LEE; FUCHS & GREEN, 1980; FRANKE et al., 1981d; MOLL et al., 1982b).

La expresión de tres pares de Ks. de tamaño elevado (Ks. 1-2 y K. 10; Ks. 3 y 12; Ks. 4 y 13) parece ser específica de la diferenciación escamosa, dado que: i) se localizan en la epidermis, lengua, esófago, córnea y en el epitelio exocervical (DORAN et al; FRANKE et al.,1981a; TSENG et al., 1982; BANKS-SCHLEGEL et al., 1983); ii) se encuentran disminuidas en los tumores epidermoides (MOLL et al., 1982a y 1983b; NELSON et al., 1984) o en cultivo de queratinocitos (DORAN et al.; EICHNER et al, 1984) y iii) las Ks. 1-2 y K. 10 se expresan solamente en células suprabasales diferenciadas (VIAC et al., 1980; WOODCOCK-MITCHELL et al; SKERROW & SKERROW, 1983; SCHWEIZER et al.; BREITKREUTZ et al., 1986). Por estos motivos, las Ks. 1-2 y 10 pueden ser consideradas como marcadores moleculares para la queratinización. (MILSTONE & MCGUIRE; TSENG et al., 1982) puesto que, por una parte, se localizan preferentemente en las células suprabasales -estrato espinoso- de la epidermis (FUCHS & GREEN 1980; VIAC et al; VIDRICH & SUN, 1988; WOODCOCK-MITCHELL; SKERROW & SKERROW) y, por otro lado, los queratinocitos «in vitro» -que se consideran como células basales (SUN & GREEN, 1978; FUCHS & GREEN, 1980) - no expresan las Ks. 1 y 2 (SUN et al., 1985) y retienen la capacidad de expresar las mismas Ks. que los tejidos «in vivo» del que procede el cultivo (BADEN et al.; DORAN et al.; FUCHS & GREEN, 1981; FUSENIG et al., 1981; FRANKE et. al., 1981a y 1982; DENK et al.; MOLL et al., 1982a).

En algunas neoplasias y cultivos celulares de origen queratinocítico se pueden expresar también pequeñas cantidades de Ks. de bajo PM, propias de los epitelios simples (WU & RHEINWALD; WU et al.; MOLL et al., 1983a), pero en neoplasias escamosas se expresan principalmente el patrón de Ks. 5,14; asociado a las Ks. 6, 16 y 17. (MOLL et al., 1982a, 1983a, 1883b y 1984; NELSON et al.) este mismo patrón aparece en enfermedades hiperproliferativas (MOLL et al., 1983b, 1984; MCGUIRE et al.; WEISS et al., 1983 y 1984) y en cultivos celulares (SUN & GREEN, 1977; DORAN et al; FUCHS & GREEN, 1980; WU & RHEINWALD, 1981; WU et al., 1982). En definitiva, la diferenciación de un tumor escamoso puede conducir a un patrón complejo de Ks., consistente en marcadores que persisten después de la diferenciación y en algunos marcadores propios de hiperdiferenciación (WU et al.; MOLL et al., 1982a y 1983a; NELSON et al.).

En el cérvix uterino, el epitelio exocervical normal expresa Ks. de alto PM, incluida las Ks. detectadas por el anticuerpo CAM 5.2 -Ks 8, 18, 19- (MALECHA & MIETTINEN, 1992). La distribución de la K. 19 es uniforme en el epitelio endocervical normal, mientras que la queratina 19 también se expresa en la capa basal del epitelio exocervical normal (MITTAL et al., 1992), y de modo uniforme, aunque disminuida, en el epitelio atrófico cervical (MITTAL et al). Las metaplasias escamosas de tipo inmaduro se caracterizan por la adquisición de las Ks. típicas del epitelio escamoso (Ks. 4, 5, 13, 14). (SMEDTS et al., 1990). Las Ks. de alto PM están presentes en el 80% de los casos con metaplasia escamosa asociada a displasia (MALECHA & MIETTINEM). Sin embargo, la displasia cervical presenta un incremento de K. 19 en el estrato suprabasal que corresponde al nivel de células inmaduras, existiendo un solapamiento del patrón inmunohistoquímico de la K. 19 entre las áreas de displasia y las de metaplasia, por lo que esta K. no es un marcador específico de displasia cervical (MITTAL et al.).

La hiperplasia de células de reserva del cérvix uterino presenta unos patrones de Ks. de epitelio simple y de epitelios escamosos, lo que refleja la naturaleza bipotencial de estas células, al igual como ocurre en el carcinoma in situ cervical (SMEDTS et al., 1990 y 1994). El comportamiento de las Ks. en la neoplasia intraepitelial cervical (CIN) permite considerar dos patrones inmunohistoquímicos: i) aquellos casos que conservan aún el fenotipo de Ks. típicas de las células de reserva (Ks. de epitelios simples); ii) los que expresan las Ks. de epitelios escamosos no queratinizados (Ks. de alto PM). La progresiva transformación de las displasias intensas en carcinomas in situ implica un gran incremento de las Ks. típicas del epitelio simple (Ks. 8 y 18) (SMEDTS et al, 1994), y de la K. 17 (SMEDTS et al, 1992).

En la piel, las lesiones proliferativas expresan Ks. que están ausentes en la epidermis normal (GIMENEZ-CONTI et al., 1990). En lesiones premalignas y malignas de la epidermis (queratosis actínica, enfermedad de Bowen y carcinomas epidermoide), la expresión de las Ks. típicas de la diferenciación (Ks. 1 y 10) se pierden en las zonas de displasia y de carcinoma epidermoide, adquiriéndose las Ks. 8 y 18, las cuales, en la piel, sólo están presentes durante el desarrollo embrionario. La K. 8 se detecta en el 76% de los carcinomas epidermoides y la K. 19 en el 95% de los casos (SU et al., 1993). Los carcinomas basoescamosos de la piel y también los de cabeza y cuello son positivos con los anticuerpos AE1/AE3 y CAM 5.2 (BANKS et al.).

En la cavidad oral, el grado de displasia epitelial se correlaciona intensamente con la expresión de la K. 19 (MITTAL et al.) pero, el marcaje con la K. 19 (presente en las células basales de la mucosa oral normal) y con la K. 14 (positiva en las células suprabasales) disminuye en las leucoplasias vellosas (WILIAMS et al., 1991). En el liquen plano oral (caracterizado por hiperqueratinización de la mucosa oral, secundaria a cambios inflamatorios severos), la expresión de las Ks. 5, 8, 13 y 19 es distinta a la observada en las leucoplasias y carcinomas infiltrantes. (MAED et al., 1994). En el carcinoma epidermoide de la boca, las Ks. 7, 8 y 18 se incrementan notablemente, expresándose el mensajero de transcripción (mRNA) de las Ks. 8 y 18 en las células tumorales (SU et al., 1994).

En el esófago, los anticuerpos AE1/AE3, CAM 5.2 son positivos en el carcinoma escamoso (MUFTI et al., 1991). De otra parte, el mRNA de la K. 19 puede identificarse en las células basales y en algunas células intermedias escamosas del epitelio esofágico humano. Esta K., conjuntamente con la K. 18, se sobreexpresa en los carcinomas epidermoides del esófago (VIAENE & BAERT, 1995).

En el urotelio normal, todas las Ks. características del epitelio simple (Ks. 7, 8, 18, 19) se detectan en todas las capas de células. Contrariamente, anticuerpos contra Ks. típicas de epitelios estratificados reaccionan sólo con algunas células basales, y en el caso particular de la K. 13, con células de las capas basales y medias pero no con las superficiales (células «umbrella»). Las células basales e intermedias se marcan intensamente con la K. 7 y la K. 19 (MOLL et al., 1988) y en pequeñas proporciones con la K. 15, siendo las cantidades de Ks. 4, 5 y 17 muy bajas (MOLL et al., 1982a; MOLL et al., 1983b; QUINLAN et al., 1985; ACHSTÄTER et al.). En los carcinomas uroteliales se aprecia una pérdida de la K. 13, a medida que se produce una desdiferenciación del tumor. Curiosamente, la K. 20 (que en el urotelio normal solo está presente en las células «umbrella») se identifica intensamente en todas las células tumorales (MOLL et al., 1992); además, aquellos uroteliomas que presentan una metaplasia escamosa muestran una disminución de las Ks. 7, 8, 18 y 20 y un incremento de las Ks. 4, 13, 14 y 17 (MOLL et al., 1988). Por otra parte, el carcinoma de células pequeñas (indiferenciadas) de vejiga urinaria expresa los marcadores de Ks. AE1-AE3 y CAM 5.2 (LOPEZ et al., 1994).

SUMMARY: Keratins are intermediate filaments of the cytoskeleton of epithelial cells. They express themselves in simple (Ks. 7, 8, 18, 19 y 20) or stratitified epithelia (Ks. 1, 2, 5, 9, 10, 11, 16). The different expression of these multigenic cytoskeletal proteins is related to cell specific differentiation programs (OSBORN & WEBER, 1983; NAGLE, 1988); For these reasons the analysis of keratins are very relevant for the study of new aspects of histology, histopathology and developmental biology. Moreover, evaluation of keratins by immunofluorescent or immunohistochemistry is useful for the proper identification and characterization of normal, displasic and neoplasic cells (OSBORN & WEBER, 1983; NAGLE). The different patterns of expression of keratins are related to the degree of differentiation of inmature epithelial cells, as well as the degree of differentiation of malignant tumours (FUCHS & GREEN, 1980; FRANKE et al., 1981b; MOLL et al, 1892a; SCHAAFSMA & RAMAEKERS, 1994). Lastly, evaluation of the changes of immunoexpresion of keratins is useful for the differential diagnosis between typical and atypical squamous metaplasia, including moderate and severe epithelial displasia and intraepithelial neoplasia -formerly known as carcinoma in situ- (MOLL et al., 1982a; TSENG et al., 1982; QUINLAN et al., 1985; HUSZAR et al., 1986; GIGI-LEITNER et al; HEID et al.,1988).

KEY WORDS: 1. Keratins; 2. Cytokeratins; 3. Cytoskeleton; 4. Intermediate filaments; 5. Histology; 6. Pathology.

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Dirección para correspondencia:
Prof. Dr. Javier Regadera
Departamento de Morfología
Facultad de Medicina
Universidad Autónoma de Madrid
c/ Arzobispo Morcillo 2
28029 Madrid
ESPAÑA

FAX: 34-1-3975353
E-mail: rega@mvax.fmed.uam.es

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