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Revista chilena de enfermedades respiratorias

versión On-line ISSN 0717-7348

Rev. chil. enferm. respir. v.19 n.1 Santiago mar. 2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-73482003000100008 

Rev Chil Enf Respir 2003; 19: 38-42

CASO CLÍNICO

Terapia fotodinámica: aplicación en dos pacientes
con metástasis endobronquiales de adenocarcinoma
extrapulmonar

IVÁN CAVIEDES S.*, LEONARDO BADÍNEZ V.**, ANDRÉS CÓRDOVA B.**,
KAREN GOSET P.** y GABRIEL ZELADA S.***

PHOTODYNAMIC THERAPY: APPLICATION IN TWO PATIENTS
WITH EXTRAPULMONARY ADENOCARCINOMA AND
ENDOBRONCHIAL METASTASES

Photodynamic therapy is based on the iv administration of a photosensibilizant drug (usually an hematoporphyrin derivative). This complex is intensively uptaken by the tumoral cells. Later, a laser photostimulation whose potency and wave length has been pre established, is applied through a flexible bronchoscopy. Using this method, singlet state excited oxygen molecules are generated, producing a series of structural changes that lead to cell destruction. Based on this principle, this therapy has been used in multiple parenchymas: skin, esophagus, bladder, retina, bronchial tree and so on. In relation to this last parenchyma, the published evidence supports this technique because it induces long permeabilization periods of obstructive bronchial tumours in non-small cells cancers and in endobronchial metastases of non-pulmonary primary cancer. In this first national experience, we present two pacients with an advanced extrapulmonary adenocarcinoma with endobronchial metastases. In both (the first one with colon cancer and the second with breast cancer), we have achieved a satisfactory and continued bronchial permeabilization of the right bronchial tree for 5 and 3 months respectively. The beginning of this therapy in our country has continued with other successful applications done by our team in esophagus and skin, creating a working and studying area on this field. In this paper we also reviewed its theorical base and application forms.

Key words: Photodynamic therapy; interventional bronchoscopy; lung cancer; endobronchial metastases.

RESUMEN

La terapia fotodinámica consiste en la administración de un fármaco fotosensibilizante (generalmente derivado de la hematoporfirina), que es ávida y especialmente captado por las células tumorales. Posteriormente se aplica una fotoestimulación con láser con una potencia y una longitud de onda previamente establecidas por medio de una broncoscopía flexible. Con este método se generan moléculas con oxígeno en estado excitado de singlete, produciendo una serie de cambios estructurales que llevan a la destrucción celular2,3. Basándose en este principio se ha utilizado esta terapia en múltiples parénquimas: piel, esófago, vejiga, retina y árbol bronquial entre otros. En relación a este último, la evidencia publicada favorece a esta técnica por inducir períodos prolongados de permeabilizacion de tumores bronquiales obstructivos, en cánceres no de células pequeñas y metástasis endobronquiales de cánceres primarios de otro origen4. En esta primera experiencia nacional presentamos dos pacientes en etapas avanzadas de adenocarcinoma extrapulmonar con metastasis endobronquial. En ambas pacientes (la primera con un cáncer de colon y la segunda con un cáncer de mama), hemos conseguido permeabilización bronquial satisfactoria y prolongada del árbol bronquial derecho, por períodos de 5 y 3 meses respectivamente. El inicio de esta terapia en nuestro país ha continuado con otras aplicaciones exitosas realizadas por nuestro grupo en esófago y en piel, creando un área de trabajo y estudio en este campo. Revisamos además su fundamento teórico y su forma de aplicación.

CASOS CLÍNICOS

Paciente 1

Paciente de sexo femenino de 49 años de edad, con antecedente de adenocarcinoma de colon resecado en 1998. Permaneció en condiciones satisfactorias y sin evidencia de recidiva ni metástasis hasta fines del año 2001, en que presentó sensación de estrechez torácica y disnea de esfuerzo progresiva. En el examen físico presentaba sibilancias localizadas en el hemitórax derecho, destacando una Rx de tórax con atelectasia del lóbulo inferior derecho. Se efectuó una TAC que reveló adenopatías mediastínicas y mamelones neoplásicos en el bronquio intermediario y en el lobar inferior derecho. La TAC de abdomen demostró metástasis hepáticas. Se realizó una fibrobroncoscopía que confirmó la invasión metastásica del bronquio intermediario y del lobar inferior derecho (Figura 1).

Se efectuó radioterapia mediastínica (30 gy) durante el mes de Noviembre, con regresión de las adenopatías mediastínicas. Se decidió tratar el compromiso endobronquial con terapia fotodinámica (Photofrin 2 mg/kg). Dos días después de su administración se aplicó fotoestimulación con láser Galio-Arsénico 220 J/cm x 4 cm durante 500 s en el bronquio intermediario y en el lobar inferior derecho. En la fibrobroncoscopía de aseo realizada 2 días después, se extrajo gran cantidad de detritus desde el bronquio intermediario hacia distal, logrando su permeabilización (Figura 2). Se efectuaron 4 fibrobroncoscopías en total, con 2 sesiones de fotoestimulación. En los controles posteriores se objetivó permeabilidad bronquial clínica y radiológica hasta 5 meses después del tratamiento (Figura 3). En los meses siguientes la paciente presentó metástasis ureterales bilaterales, vesiculares y pulmonares bilaterales.

Paciente 2

Paciente de sexo femenino de 67 años, portadora de cáncer mamario izquierdo resecado en 1991, no tuvo recidiva ni metástasis hasta el año 2000 en que presentó hemoptisis. La TAC torácica y la fibrobroncoscopía demostraron metástasis endobronquiales en el lóbulo superior derecho. Fue tratada con quimioterapia, fulguración y crioterapia. En los años siguientes empeoró su condición general, presentando baja de peso progresiva, derrame pleural derecho por metástasis pleurales y postración. En la Rx de tórax se apreciaba atelectasia total del lóbulo superior derecho, atelectasia parcial del lóbulo inferior derecho y derrame pleural ipsilateral. Durante el mes de enero del 2001 se realizó una pleurodesis fallida.

La TAC y la fibrobroncoscopía efectuadas en esa época demostraron progresión del compromiso endobronquial, ahora con extensa invasión del bronquio intermediario y del lobar inferior derecho. Su reconstitución tridimensional demostró desaparición de la arquitectura del bronquio lobar superior derecho a expensas de una extensa masa neoplásica, y sub-oclusión del bronquio intermediario por infiltración tumoral (Figura 4). Cuando se decidió la terapia fotodinámica, la paciente presentaba disnea de reposo, requería de oxigenoterapia permanente, y se encontraba postrada en cama. Se administró Photofrin 1,8 mg/kg aplicando fotoestimulación según el método descrito (Figura 5), en el bronquio intermediario y en el bronquio lobar inferior derecho, lográndose permeabilización aceptable tanto del bronquio intermediario como del lobar medio y del lobar inferior (Figura 6). Su tratamiento requirió de 4 fibrobroncoscopías en total, con 2 sesiones de fotoestimulación. Al observarse mayor expansión del lóbulo inferior se efectuó una nueva pleurodesis que fue exitosa. En sus controles posteriores se objetivó permeabilización bronquial y expansión pulmonar durante 3 meses. En este período la paciente logró suspender la oxigenoterapia, incorporarse de la cama y desplazarse dentro de su pieza. Al tercer mes recidivó su derrame pleural neoplásico.

COMENTARIO

El efecto fotodinámico fue descrito en 1900 por Raab5. Desde 1950 se comenzaron a preparar derivados de hematoporfirina6, encontrándose que éstos eran retenidos principalmente por los tejidos neoplásicos7,8. En 1966 Lipson informó por primera vez una respuesta terapéutica en cáncer de mama con terapia fotodinámica9. La terapia fotodinámica está aprobada por la Federal Food and Drug Administration (FDA) desde 1995 en los Estados Unidos, para el tratamiento paliativo de cánceres obstructivos del esófago, y desde 1998 en el tratamiento exclusivo de lesiones incipientes bronquiales. En otros países está aprobada para cáncer de pulmón, esófago, vejiga y también en otras patologías como algunos tipos de degeneración macular asociada con la edad10,11. Se encuentra además en estudio en una serie de nuevas indicaciones en oncología (queratosis actínica, cáncer de piel, tumores cerebrales, cáncer de cabeza y cuello, cáncer ginecológico, de recto y próstata), y diversas otras patologías, de proliferación celular, tanto en aplicaciones in vivo como ex-vivo12,13,14,15,16,17. La dihematoporfirina éter/éster (Photofrin IIÒ) es, hasta el momento, la única droga autorizada a escala mundial. Su empleo se ha difundido ampliamente en los últimos años en Norteamérica, Europa y Japón18.

La principal contraindicación formal de esta terapia es la Porfiria, y su principal efecto adverso es la posibilidad de fotosensibilidad cutánea secundaria a su retención en la piel por períodos de hasta 6 semanas. En la actualidad, numerosas otras drogas fotosensibilizadoras se encuentran en estudio, las que podrían tener menor acumulación en la piel, así como activación con longitudes de onda mayores con una mayor penetración en los tejidos. Estas incluyen el derivado de la Benzoporfirina (BPD-MA), la Etiopurpurina (SnET2), Ftalocianina (AlSPc), la Texafirina de Lutecio (Látex), el precursor metabólico del fotosensibilizador endógeno Protoporfirina IX, y el ácido 5-aminolevulínico (ALA). Otro ámbito de investigación incipiente actual, es la radiosensibilización observada con la dihematoporfirina en estudios en que se ha empleado asociada con radioterapia19,20.

Las ventajas potenciales de esta técnica en comparación con el láser térmico son una cierta selectividad entre tejidos patológicos y normales, la capacidad de erradicar lesiones pequeñas, y de tratar áreas extensas en forma homogénea (por ejemplo esófago de Barrett o cánceres vesicales multifocales). Además, el proceso de cicatrización conlleva un menor riesgo de perforación visceral que el láser térmico, y un mejor resultado final, incluso cosmético en el cáncer de la piel. Los tratamientos pueden repetirse en caso necesario, sin evidencia de desarrollo de resistencia tumoral, y pueden asociarse a las otras terapias oncológicas como complemento citorreductor21,22,23,24.

Una vez que el fotosensibilizador es inyectado, es retenido principalmente por los tejidos neoplásicos, lo que puede visualizarse por la luminiscencia roja característica al aplicar luz azul o cercana al ultravioleta. Uno a tres días después puede activarse el medicamento con una luz láser de alta potencia y de longitud de onda apropiada, (se emplea láser de 630 nm por su mayor penetración en el tejido, que alcanza hasta 10 mm). La absorción de la luz por el medicamento lo lleva a un estado excitado, que a su vez entrega energía a moléculas de oxígeno presentes en estado basal, las que se convierten en oxígeno singlete, altamente tóxico2. En pocas horas se aprecia necrosis por coagulación e inducción de apoptosis celular, además de microtrombosis en los vasos tumorales de neoformación, con inflamación intensa de la zona. En algunos días se forma una escara, que precede la regeneración del epitelio normal en las semanas siguientes2. La acumulación del fotosensibilizador en la piel produce riesgo de epitelitis frente a exposiciones de luz intensa por un período de 4 a 6 semanas, por lo que deben tomarse las medidas necesarias para evitar la exposición solar directa y las luces artificiales intensas como las empleadas en odontología y cirugía.

En relación al manejo del cáncer pulmonar, la terapia fotodinámica se ha estudiado en los últimos 25 años en el tratamiento exclusivo de lesiones iniciales, y en la desobstrucción bronquial de tumores avanzados25,26,27. En este último aspecto existe evidencia clínica en estudios aleatorios fase III4,20, uno de ellos llevado a cabo recientemente en Europa4. Los resultados mostraron un 60% de respuestas globales con terapia fotodinámica, versus 41% con láser térmico, con un 12% de respuestas completas versus un 3%. Nuestra experiencia inicial ha sido altamente satisfactoria, por lo que creemos que esta técnica ha aportado un real beneficio paliativo a los casos avanzados que hemos tratado. La respuesta clínica ha sido similar en otros cuatro pacientes con cáncer del esófago y recidivas cutáneas de cáncer de mama, por lo que pensamos que a la terapia fotodinámica corresponderá un papel importante en el manejo multidisciplinario del cáncer en el futuro próximo.

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* Servicio Broncopulmonar, Clínica Alemana de Santiago y
** Servicio de Radioterapia, Clínica Alemana de Santiago.
*** Físico.

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