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Revista chilena de enfermedades respiratorias

versión On-line ISSN 0717-7348

Rev. chil. enferm. respir. vol.29 no.2 Santiago abr. 2013

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-73482013000200005 

ACTUALIZACIÓN

 

Streptococcus pneumoniae e inmunidad innata

Streptococcus pneumoniae and innate immunity

 

Guillermo Zepeda F.*,**, Carolina Gvirtzman K.*, Javiera Kreft V.*, Erika Inostroza V. * y Patricia Díaz A.***

* Programa de Enfermedades Respiratorias Pediátricas. Departamento de Pediatría y Cirugía infantil Campus Norte. Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
** Magíster en Educación en Ciencias de la Salud, Universidad de Chile.
*** Programa de Fisiopatología, ICBM. Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

Correspondencia a:


Streptococcus pneumoniae is an important pathogen of humans that causes significant morbidity and mortality mainly in the extreme ages of life. It has several virulence factors that tested the immunity of the host. The innate immune system is the first line of defense to deal with this pathogen being an early and non-specific response. The control of the disease will depend on the activation of the innate immunity in first instance and the development of a proper specific immunity against the pathogen. In this article we make an update of the innate immunity against this pathogen.

Key words: Streptococcus pneumoniae, innate immunity, pneumococcal pneumonia, pattern recognition receptors.


Resumen

El Streptococcus pneumoniae es un patógeno importante del ser humano que causa significativa morbilidad y mortalidad especialmente en las edades extremas de la vida. Posee diversos factores de virulencia que ponen a prueba la inmunidad del huésped. El sistema inmune innato es la primera línea de defensa para enfrentar a este patógeno, realizándose esta acción de manera precoz y no específica. De la indemnidad de este sistema depende que la infección potencial en una primera instancia sea controlada y que se activen correctamente los mecanismos de la inmunidad específica. En este artículo se revisarán y actualizarán los principales mecanismos defensivos mediados por la inmunidad innata contra este patógeno.

Palabras clave: Streptococcus pneumoniae, inmunidad innata, neumonía neumocócica, receptores de reconocimiento de patrón.


Glosario

AIM2 : Interferon-inducible protein absent in melanoma 2.
Clq : Proteína del complemento Clq.
C3 : Proteína del complemento C3.
DAMPs : Damage-associated molecular patterns.
IFN : Interferon.
IgG : Inmunoglobulina G.
IkB : Inhibitor of kappa B.
IL : Interleuquina.
IRF : Interferon regulatory factors.
KC : Keratinocyte-derived chemokine.
MAL : MyD88-adapter-like.
MARCO : Macrophage receptor with collagenous structure.
MyD88 : Myeloid differentiation factor 88. NETs: Neutrophil extracellular traps.
NFkB : Factor nuclear kappa B. NLR: NOD-like receptor.
NOD : Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein.
PAMPs : Pathogen-associated molecular patterns.
PRRs : Pattern recognition receptors.
Psp : Pneumococcal surface protein.
Receptores FCγ : Receptores para la región constante de la inmunoglobulina G.
Sp : Streptococcus pneumoniae.
SR-A : Scavenger receptor-A.
STING : Stimulator of interferon genes.
TLR : Toll like receptor.
TNF-α : Factor de necrosis tumoral alfa.
TRAM : TRIF-related adaptor molecule.
TRIF : Toll/interleukin-1 receptor domain-containing adapter protein inducing interferon beta.

 

Introducción

El Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) o neumococo frecuentemente coloniza la vía aérea superior del ser humano. Dependiendo del sistema inmune del huésped, de las infecciones virales precedentes y del serotipo del microorganismo, la colonización asintomática de la vía aérea superior puede progresar a enfermedades invasivas como neumonía adquirida en la comunidad, sepsis y meningitis1,2.

El S. pneumoniae causa significativa morbi-mortalidad especialmente en niños y ancianos. Se ha estimado que en el año 2000 hubo 14,5 millones de episodios serios de enfermedad neu-mocócica en el mundo, con 826.000 muertes en niños menores de cinco años3. En Chile, requirieron hospitalización por enfermedad neumocócica invasiva 2.369 niños entre 1994 y 2007, siendo especialmente afectados por neumonía bacterémica y sepsis sin foco los menores de cinco años4. En adultos en tanto, se ha descrito en Chile una letalidad del 11,3% en pacientes que se hospitalizan por neumonía neumocócica5.

Se han identificado más de 90 serotipos de neumococo, los cuales se diferencian en su patogenicidad y poder invasivo1. En Chile, en la edad pediátrica los principales serotipos causantes de bacteremias son el 18C, 14 y 19A6 y de neumonías bacterémicas son el 14, 1, 6B y 54. En adultos, por su parte, se ha descrito en Chile a los serotipos 1, 5, 23F, 7F y 3 como los más frecuentes causantes de enfermedad neumocócica invasora bacterémica7.

Cada serotipo es caracterizado por una cápsula de polisacárido, la cual funciona como un factor de virulencia debido a que inhibe la fagocitosis, la unión al complemento y la unión a la trampa de neutrófilos extracelulares (NETs, por siglas en inglés)8,9.

Los otros factores de virulencia importantes son la toxina pneumolisina (PLY), la cual es ci-totóxica ya que forma grandes poros en las membranas de las células y las proteínas asociadas a la superficie10.

El sistema inmune innato representa el primer evento en la defensa del huésped, siendo de tipo inespecífico, constituye la respuesta más precoz a la invasión microbiana. Actúa para contener la infección desde los primeros minutos a través de una amplia gama de mecanismos incluyendo fagocitosis, activación de citoquinas y muerte microbiana. Además, el sistema inmune innato inicia y apoya a la inmunidad adaptativa11.

En este artículo se realizará una actualización de la relación existente entre este importante microorganismo patógeno y el sistema inmune innato de defensa del huésped.

Células de la inmunidad innata

Las células alveolares tipo I y tipo II participan en la respuesta inmune innata produciendo citoquinas y quimioquinas durante la neumonía neumocócica12. Los macrófagos alveolares y células dendríticas son esenciales en la fagocitosis de esta bacteria y en la coordinación de la respuesta innata a la infección11. Los macrófagos alveolares son la principal fuente de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en la neumonía neumocó-cica y también contribuyen a la resolución de la respuesta inflamatoria11,13.

Los neutrófilos son necesarios para lograr la eliminación del microorganismo y para la resolución de la neumonía neumocócica. La habilidad del neutrófilo para combatir al S. pneumoniae es debido a diversas funciones específicas, incluyendo la adherencia a los vasos sanguíneos, quimiotaxis, fagocitosis y muerte microbiana. La respuesta del sistema inmune innato incrementa la producción de neutrófilos desde la médula ósea, acorta su período de maduración y estimula la liberación de formas maduras e inmaduras a la circulación. La adherencia a los vasos sanguíneos involucra la interacción de ligandos específicos de los neutrófilos con receptores de las células endoteliales, un proceso muy bien regulado por las citoquinas IL-1 y TNF-α. Quimioquinas como la IL-8 (inducidas por TNF-α e IL-1 a través del sistema NFkB) estimulan la quimiotaxis de los neutrófilos. La fagocitosis ocurre cuando el neutrófilo reconoce opsoninas séricas (factores del complemento e inmunoglobulinas unidas al microorganismo) o azúcares específicos11.

Complemento

El sistema del complemento comprende más de 30 proteínas séricas y de superficie celular las cuales cuando son activadas contribuyen a la defensa del huésped al realizar sus funciones de quimiotaxis, opsonización y acción bactericida (este último a través de la formación del complejo de ataque de membrana). Las tres vías de activación del complemento descritas: a) La vía clásica es activada por anticuerpos que se unen a un antígeno y por las proteínas de fase aguda; b) La vía alternativa es activada continuamente en bajos niveles pero sólo es amplificada sobre superficies extrañas debido a la ausencia de inhibidores presentes en las células del microbio; c) La vía de la lectina es activada por reconocimiento de la lectina ligadora de manosa que se une a los carbohidratos sobre la superficie microbiana14.

La importancia del complemento en la defensa del huésped contra el S. pneumoniae es corroborado por las severas infecciones sufridas cuando existen defectos congénitos de este sistema. De este modo, cuando existen defectos de la fracción C3, que es la vía común de las tres vías de activación del complemento, se producen infecciones neumocócicas recurrentes a lo largo de la vida. Este hecho se ve reproducido en el laboratorio a través de estudios experimentales en modelo murino, donde se aprecia que la vía clásica del complemento es la más importante en la protección contra la infección neumocócica. Anticuerpos naturales y las proteínas de fase aguda como la proteína C reactiva y el amiloide sérico han sido descritos como importantes en la activación de la vía clásica durante la infección neumocóci-ca. La vía alternativa también contribuiría, pero su rol en la defensa contra el neumococo sería menor14,15.

En este sentido la acción protectora de la vacuna, al estimular la producción de anticuerpos específicos contra algunos serotipos del microorganismo facilitaría la activación del complemento por la vía clásica facilitando el depósito de complemento sobre la superficie bacteriana16. Sin embargo, el S. pneumoniae ha desarrollado diversos mecanismos de evasión a la acción del complemento. La cápsula del neumococo contribuye a evitar la opsonización y fagocitosis mediante diferentes mecanismos, como la disminución de la activación de la vía clásica por alteración de la unión de la proteína C reactiva e IgG a la superficie bacteriana y por reducción de la activación de la vía alternativa por mecanismos que permanecen poco claros. Como resultado de estos efectos combinados la cápsula neumocóci-ca impide la fagocitosis por los receptores Fcg. Además, la cápsula evitaría el atrapamiento en el mucus y la trampa de los neutrófilos extracelula-res. Otros mecanismos de evasión están dados por la proteína de superficie neumocócica PspC que recluta factor H a la superficie bacteriana, que es un regulador negativo de la vía alternativa y las proteínas de superficie como PspA, neuraminidasa A, β-galactosidasa y N-acetilglucosaminidasa que actúan reduciendo el depósito de complemento sobre la superficie bacteriana9,14.

Receptores para el reconocimiento del S. pneumoniae

Un prerrequisito para el inicio de la respuesta inmune es el reconocimiento de los microorganismos patógenos por el sistema inmune del huésped. El epitelio bronquial y alveolar actúan como una barrea mecánica y un sistema de vigilancia contra los patógenos respiratorios17.

El primer reconocimiento de los patógenos invasores como el neumococo por el huésped es mediado por los llamados receptores de reconocimiento de patrón (PRRs por siglas en inglés) que son parte de la inmunidad innata. Se han identificado diferentes clases de PRRs siendo los más importantes para el reconocimiento de este microorganismo los receptores tipo Toll, receptores tipo NOD, receptores basurero y los sensores de DNA citosólico. Estos receptores son activados por moléculas microbianas conservadas (los llamados patrones moleculares asociados a microbios, llamados PAMPs, por las siglas en inglés), factores de virulencia bacteriana, además de moléculas endógenas liberadas después de daño tisular (los llamados patrones moleculares asociados a daño, DAMPs por siglas en inglés). Posterior al reconocimiento de los PRRs por el germen se produce la transducción de señales y estimulación de los factores de transcripción NF-kB y/o IRF3/7 y consecuentemente la producción de mediadores inflamatorios como TNF-α, IL-lb (vía formación y activación de inflamasomas), IL-6, IFNa/β, entre otros. Las principales acciones producidas por estas citoquinas son estimular células inmunes y no inmunes, activar la respuesta de fase aguda, reclutar neutrófilos y macrófagos y controlar la inmunidad adaptativa1,18 (Figura 1).

Figura 1. Reconocimiento del Streptococcus pneumoniae por receptores de membrana celular (TLR2 y TLR4), intracelular (TLR9) y citosólico (NOD2). Las diferentes vías de transducción convergen en los factores de transcripción NFkB e IRF3 para producir pro IL-1b, TNF-β, IL-6 y KC e Interferon tipo I respectivamente. La pro IL-1b debe realizar una escisión proteolítica mediante vía Caspasa 1 para producir la IL-1 β activa (modificado de referencia 1. Para detalles revisar texto y glosario).

Receptores tipo Toll

La familia de los receptores Toll está constituida por diez receptores identificados hasta la fecha en seres humanos. Los tipos 1, 2, 4, 5 y 6 están localizados en la membrana de la superficie celular, mientras que los tipos 3, 7, 8 y 9 están localizados en endosomas. Estos receptores diferencialmente engranan las cuatro moléculas adaptadoras, MyD88, TRIF, MAL y TRAM, las cuales gatillan vías de señal que conducen a la activación de los factores de transcripción NF-kB y/o IRF3/71.

Los componentes de la pared celular neumocócica como el ácido lipoteicoico y lipoproteínas son reconocidos por el receptor tipo 2 siendo el principal receptor involucrado en su reconocimiento. Alternativamente, el receptor tipo 4 reconocería la neumolisina neumocócica. A nivel endosómico el receptor tipo 9 detecta DNA neumocócico1.

En estudios en modelo murino se ha visto que animales de experimentación que carecen de estos receptores son más susceptibles, en términos de morbimortalidad, a la infección neumocócica19 y además se ha demostrado que los ratones más viejos tienen menores niveles de proteínas de los receptores Toll tipo 1, 2 y 4 comparados con ratones jóvenes y consistente con esta disminución muestran una reducción en la activación de NF-kB y producción de citoquinas proinflamatorias en un modelo de infección neumocócica, siendo por ello más susceptibles a desarrollar neumonía neumocócica20,21.

Reconocimiento por receptores similares a lecitina del tipo C

Los receptores similares a la lecitina del tipo C son expresados por macrófagos y se unen a polisacáridos capsulares de diferentes serotipos promoviendo su ingesta. Además estos receptores activan la vía clásica del complemento por unión a C1q y promueven el depósito del complemento sobre el neumococo unido a este receptor. La ausencia de estos receptores en modelo murino ha demostrado una mayor susceptibilidad a infecciones pulmonares neumocócicas14,22.

Receptores basureros

Los receptores basureros representan una extensa y diversa familia de glucoproteínas de superficie expresadas predominantemente en macrófagos, células dendríticas y células endoteliales. Su función como PRR es fundamental actuando como receptor de fagocitosis no opsó-nica de microbios. Los tipos de estos receptores SR-A y MARCO se unen al S. pneumoniae y en estudios en modelo murino los animales que carecen de estos receptores son más susceptibles a desarrollar neumonía neumocócica. Además, el down-regulation de MARCO posterior a la infección por influenza ha sido implicado en la severidad de la infección neumocócica secundaria14,23,24.

Receptores tipo NOD

La familia de los receptores tipo NODs consisten en 22 proteínas en seres humanos que actúan en el citosol para reconocer y responder a productos microbianos. De estos receptores, NOD tipo 2 es activado por peptidoglicanos de todas las bacterias incluido el S. pneumoniae. Otros receptores de este tipo importante en relación a esta bacteria son los llamados NLRP1, NLRP3 y NLRC4 que forman un complejo proteico llamado inflamasoma que regula la escisión de la forma inactiva de IL-1 β (pro IL-1 β) a su forma activa tras ser estimulados por PAMPs y DAMPs citosólicos1 (Figura 1).

Receptores o sensores de DNA bacteriano a nivel citosólico

Diferentes sensores citosólicos de DNA han sido identificados, incluyendo DAI/ZBP1, AIM2, RNA polimerasa III, LRRFIP1, IFI16, DHX9, DHX36 y DDX41. Mientras AIM2 regula la actividad de la Caspasa 1 por participar en la formación del inflamasoma y DHX9 regula la expresión del gen de NF-kB, la mayoría de los otros receptores estimulan la producción de IFN tipo I dependientes de IRF3/71,25.

En el caso de la infección por neumococo, este es reconocido por sensores citosólicos de DNA, se produce la señal de transmisión vía el adaptador STING que estimula al factor de transcripción IRF3 para mediar la producción de IFN tipo I con lo que se regula la producción de varios mediadores inflamatorios. Cabe destacar que la respuesta de IFN tipo I se ha asociado generalmente a la defensa antiviral, pero que en los últimos años el conocimiento de su papel en la defensa antibacteriana ha aumentado notablemente1,26 (Figura 1).

Señales de transducción

Las cuatro moléculas adaptadoras principales, MyD88, TRIF, MAL y TRAM asociados a los receptores Toll son fundamentales en la transducción de señales en infecciones neumocócicas. De esta manera, su papel queda demostrado en estudios realizados en ratones knock-out para el o los genes que estimulan la producción de estos adaptadores presentando una mayor susceptibilidad a la infección neumocócica1,14,27.

Factores de transcripción

Las señales de transducción convergen en los factores de transcripción NFkB e IRF3. En células no estimuladas, el factor de transcripción NFkB es inhibido de unirse a DNA debido a su asociación con la familia de proteínas inhibidoras de NFkB (IkB), la fosforilación de estos inhibidores por el complejo kinasa IkB lleva últimamente a su degradación y liberación de NFkB la cual es entonces capaz de inducir la transcripción génica. El NFkB es esencial para la expresión de citoquinas, reclutamiento de neutrófilos y muerte bacteriana en neumonía neumocócica. Dos proteínas NFkB (ReIA y p50) translocan al núcleo en respuesta a estímulo neumocócico. ReIA es esencial para la transcripción de quimioquinas y moléculas de adhesión que median el reclutamiento de neutrófilos. En contraste, p50 limita la expresión de estas y otros genes que median acciones proinflamatorias. De esta manera el resultado de una neumonía neumocócica dependerá del balance de estas dos proteínas NFkB con acciones opuestas sobre la expresión de genes11,28.

Proteínas del surfactante

Las proteínas del surfactante SP-A y SP-D juegan un rol en la defensa del huésped contra la infección por su unión y opsonización de los microbios y por modulación de la respuesta inmune. En la infección neumocócica, ratones que carecen de SP-D son más susceptibles a la infección, mientras que SP-A promueve la fagocitosis in vitro14,29.

Trampas extracelulares de neutrófilos

La NETs atrapa y mata microorganismos patógenos en el ambiente extracelular. NETs consiste en DNA extruido unido a componentes antimicrobianos como elastasa, lactoferrina y mielo-peroxidasa. El S. pneumoniae es relativamente resistente a la muerte mediada por NETs debido a la D-alanilación del ácido lipoteicoico. Esto ocasiona una carga positiva en la superficie bacteriana, lo cual genera repulsión electroquímica contra los péptidos antimicrobianos en la NETs. Además el microorganismo produce una endonu-cleasa extracelular llamada EndA, lo cual facilita el escape del germen de esta trampa. Debido a estas estrategias de evasión es probable que el atrapamiento por NETs impida la diseminación bacteriana sólo transitoriamente14,30.

Interleuquinas

Una variedad de interleuquinas incluyendo IL-6, IL-12, IL-17 e IL-18 han demostrado ser importantes en la respuesta innata del neumococo. Sin embargo, el efecto superpuesto de TNF-α e IL-1 es de importancia central durante las etapas precoces de la infección, siendo responsables de aumentar la expresión de citoquinas, reclutamiento de neutrófilos y la muerte bacteriana resultante vía activación de NFkB ReIA14. La IL-1 es importante en el reclutamiento de neutrófilos durante la infección neumocócica31. La importancia de TNF-α durante la infección neumocócica es sostenida por diferentes estudios experimentales que muestran que la deleción o neutralización de TNF-α es perjudicial y por el hallazgo de que los pacientes tratados con anti- TNF-α muestran un elevado riesgo de enfermedad neumocócica in-vasiva32. Sin bien es conocido el efecto protector de TNF, valores elevados tienen efecto contrario. Un estudio realizado en una cohorte de 3.075 sujetos de 70 a 79 años, seguidos durante 6,5 años, demostró que niveles sanguíneos elevados y preexistentes de TNF e IL-6 , aumentaban significativamente el riesgo de Neumonía adquirida en la comunidad que requería hospitalización, siempre que se asociaran con co-morbilidades, especialmente una reducción de 50% en VEF!33.

Comentarios finales

La respuesta inmune innata al S. pneumoniae abarca una serie de complejos mecanismos que tienen como objetivo evitar una potencial infección por este patógeno. Dentro de estos mecanismos destacan la actividad de las células de la inmunidad innata, el reconocimiento del microorganismo por receptores de membrana celular e intracelular, factores de transcripción, inflamasoma, interleuquinas con actividad proin-flamatoria, y respuesta de interferon, entre otros. De la indemnidad y buen funcionamiento de este sistema depende tanto la defensa precoz como el allanamiento del camino para que la defensa específica pueda lograr el objetivo de defensa contra este patógeno de manera más efectiva y duradera.

 

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Correspondencia a: Dr. Guillermo Zepeda F. Programa de Enfermedades Respiratorias Pediátricas de la Universidad de Chile. Magister en Educación en Ciencias de la Salud, Universidad de Chile. E-mail: gezepeda@med.uchile.cl

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