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Revista chilena de enfermedades respiratorias

versión On-line ISSN 0717-7348

Rev. chil. enferm. respir. vol.32 no.2 Santiago jun. 2016

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-73482016000200005 

ACTUALIZACIÓN

 

Consenso chileno SER-SOCHINEP para el manejo del asma severo en el niño#

Chilean consensus on management of severe asthma in children

 

ANA MARÍA HERRERA G. * (Coordinadora), SELIM ABARA E. **, CECILIA ÁLVAREZ G. ***, CLAUDIA ASTUDILLO M. ****, RAÚL CORRALES V. ***, EVELYN CHALA C. *****, TATIANA ESPINOZA P. ******, ANDRÉS KOPPMANN A.******** , VIVIANA LEZANA S. *******, ROSSANA MAMANI J. *, MARÍA ANGÉLICA PÉREZ H. * y CRISTINA PIERRY V.***

* Clínica Santa María.
** Clínica Las Condes y Hospital Exequiel González Cortés.
*** Clínica Alemana, Santiago.
**** Hospital Clínico Josefina Martínez y Pontificia Universidad Católica de Chile.
***** Hospital Clínico Fusat, Rancagua.
****** Clínica Tabancura y Pontificia Universidad Católica de Chile.
******* Hospital Dr. Gustavo Fricke, Viña del Mar. Universidad de Valparaíso.
******** Hospital Clínico San Borja-Arriarán y Clínica Dávila.

 

 

# Documento elaborado por las Comisiones de Asma Pediátrico de la Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias (SER) y Sociedad Chilena de Neumología Pediátrica (SOCHTNEP).
Considerando la importancia de este tema, la Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias y la Sociedad Chilena de Neumología Pediátrica han acordado publicar este consenso conjuntamente en sus órganos oficiales Revista Chilena de Enfermedades Respiratorias y Revista Neumología Pediátrica.

Declaración de conflicto de intereses: Los Drs. Selim Abara E., Cecilia Álvarez G., Claudia Astudillo M., Raúl Corrales V., Evelyn Chala C., Tatiana Espinoza P., Andrés Koppmann A., Viviana Lezana S., Rossana Mamani J., María Angélica Pérez H, y Cristina Pierry V. declaran no presentar conflictos de intereses. La Dra. Ana María Herrera G., recibió en 2015 un Grant del Laboratorio Novartis para un proyecto de investigación, prospectivo y descriptivo y no intervencional acerca de asma en niños.

Correspondencia a:


Severe asthma represents less than 5% of all asthma, but these patients are responsible for a disproportionate share of health care costs, morbidity and mortality associated with the disease. Severe problematic asthma corresponds to patients that fail to achieve asthma control despite being prescribed maximal therapies. This group is divided into severe difficult to control asthma and severe therapy resistant asthma. It is important to note this division as it leads to important differences in medical prognosis and therapy. Difficult to control asthma is the term used to describe children with significant ongoing symptoms that are due to underlying modifiable factors that, when addressed, lead to better control without increasing therapy intensity. On the other hand, therapy resistant asthma does not present modifiable factors, thus other treatments, including biological therapies, are justified.

Key words: Severe asthma, refractory asthma, asthma control.


Resumen

Se estima que el asma severo tiene una prevalencia menor al 5%, sin embargo se asocia a una alta morbimortalidad, dando cuenta de alrededor de 50% de los gastos en salud por esta enfermedad. El término "asma severo problemático" se aplica a los pacientes asmáticos que no alcanzan el control de la enfermedad a pesar de recibir la máxima terapia convencional disponible. Este grupo se subdivide en asma severa de difícil control y asma severa resistente a tratamiento. La diferenciación de ambos grupos es fundamental ya que tiene implicancias terapéuticas y pronosticas. En el asma de difícil control existen factores potencialmente modificables que al ser corregidos permiten el control de la enfermedad, sin la necesidad de escalar en la terapia. Por otra parte, en el asma resistente a tratamiento no existen factores modificables, por lo que en este grupo está justificado el uso de otras terapias incluidas las biológicas.

Palabras clave: Asma severa, asma de difícil control, asma resistente a tratamiento.


 

Introducción

El asma bronquial es la enfermedad crónica más prevalente en la infancia, consume gran cantidad de recursos en salud y afecta la calidad de vida del paciente y su familia1,2. La gran mayoría de los pacientes logra ser tratado adecuadamente con dosis bajas y seguras de corticoides inhalados. Sin embargo, existe un grupo cercano al 5% que no logra el control de la enfermedad a pesar de recibir altas dosis de corticoides inhalados asociados a agonistas β-2 adrenérgicos de acción prolongada (LABA), antileucotrienos e incluso corticoides orales. Este tipo de pacientes, a pesar de su baja prevalencia, presenta una altísima morbilidad asociada, dando cuenta de casi 50% de los gastos totales en salud relacionados con la enfermedad2-4.

Definiciones

De acuerdo a las guías GINA la severidad del asma se define en base a la intensidad del tratamiento requerido para alcanzar un buen control5. El control a su vez se refiere al grado en que las manifestaciones de asma pueden observarse o han sido reducidas o eliminadas por el tratamien-to5. El control del asma incluye dos componentes que siempre deben ser evaluados: el control de los síntomas y el riesgo futuro de eventos ad-versos5. De acuerdo a GINA el asma severo es aquel que requiere tratamiento en etapa 4 para alcanzar el control de la enfermedad o aquel que a pesar de estar en esta etapa no lo logra5. La guía internacional de asma severo, elaborada por la Sociedad Europea de Enfermedades Respiratorias (ERS) junto con la Sociedad Americana de Tórax (ATS), coincide con la definición de asma severo de GINA, pero agrega que el paciente debe mantenerse en este nivel de tratamiento en los últimos 12 meses6. Además se incluye en la categoría de asma severo a los pacientes que han utilizado corticoides sistémicos por 6 meses o más durante el año previo6. En este documento además se establece claramente lo que se considera asma no controlado (Tabla 1).

 

Tabla 1. Asma no controlado6

 

De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud el asma severo incluye tres grupos: asma severo no tratado, asma severo difícil de tratar o de difícil control y asma severo resistente a tratamiento4.

Asma severo no tratado

Se refiere a los pacientes asmáticos que no están recibiendo tratamiento por falta de diagnóstico o por falta de disponibilidad o acceso al tratamiento. Esto último se puede observar especialmente en países del tercer mundo6,7.

Asma severo difícil de tratar o de difícil control

Se refiere a pacientes con un pobre control de la enfermedad por alguna de las siguientes causas: error en el diagnóstico, comorbilidades no tratadas, falta de adherencia al tratamiento, deficiente técnica inhalatoria y/o factores ambientales (exposición a alérgenos, irritantes y humo de cigarrillo). En este grupo de pacientes, el manejo adecuado de cada uno de estos factores permite alcanzar el control de la enfermedad3,4,6,7. La falta de adherencia al tratamiento es por lejos el más importante de los factores mencionados.

Asma severo resistente a tratamiento o refractario

Se refiere a pacientes asmáticos cuya enfermedad no se logra controlar a pesar de un manejo óptimo, que incluye el tener bajo control todos los factores mencionados en el asma difícil de tratar, asociado al hecho de estar recibiendo la terapia de mayor intensidad disponible3,6,7,8,9.

Asma severo problemático

Es un término que se utiliza para englobar a los pacientes asmáticos que no responden a la terapia indicada, con presencia de síntomas crónicos, exacerbaciones agudas severas y/o limitación persistente al flujo aéreo7. Este término incluye al asma severa difícil de tratar o de difícil control y al asma severo resistente a tratamiento6,7,10.

Epidemiología

El asma severa representa aproximadamente el 5% de los casos de asma en la infancia3. De acuerdo a la literatura internacional, el 39 a 55% del total de niños con asma severo problemático corresponde al grupo de difícil control11-13. La identificación de este subgrupo de pacientes es de gran importancia ya que al tratar los factores que inciden negativamente en la evolución de la enfermedad se logra el control, sin necesidad de progresar en el estudio ni escalar en la terapia11,12. Al comparar a los pacientes portadores de asma severo difícil de tratar o de difícil control con aquellos que presentan asma severo resistente a tratamiento vemos que estos últimos tienen menor función pulmonar, mayor hiperreactividad bronquial, niveles más altos de FENO (fracción espirada de óxido nítrico), mayor sensibilización a aeroalergenos y mayor uso de corticoides orales en comparación con los primeros14.

Al igual que en el adulto, se ha establecido que el asma severo en el niño es una enfermedad heterogénea y que estaría compuesta por al menos 4 fenotipos diferentes: a) de inicio tardío con función pulmonar normal; b) de inicio temprano con función pulmonar normal; c) de inicio temprano con limitación obstructiva leve y d) de inicio temprano con limitación obstructiva avanzada6.

Enfrentamiento del paciente con asma severo problemático

Frente a un paciente con asma severo problemático lo primero que se debe hacer es evaluar si se trata de un paciente con asma severo de difícil control o si es severo resistente a tratamiento. Sólo cuando se han descartado las causas de asma de difícil control podemos decir que estamos frente a un paciente con asma resistente a tratamiento4,7,11.

Al enfrentar a un paciente con asma severo problemático se deben seguir los pasos que se detallan a continuación para poder distinguir entre ambos subgrupos.

1. Confirmar el diagnóstico de asma

Este primer paso es de gran importancia ya que es posible que el paciente no responda a la terapia simplemente porque no es asmático11,15. Para cumplir con este punto es fundamental una detallada anamnesis y examen físico tendientes a descartar otras patologías que pueden confundirse con asma bronquial (Tabla 2)15. Los exámenes a solicitar dependerán de la evaluación que se haga del paciente, pero esta Comisión recomienda como mínimo solicitar radiografía de tórax, test del sudor, hemograma y recuento de inmunoglobulinas.

 

Tabla 2. Diagnóstico diferencial

 

Junto con un adecuado diagnóstico diferencial es importante confirmar el diagnóstico de asma bronquial con la historia clínica, el examen físico y algunos exámenes de laboratorio5. Los pacientes con asma tienen historia de episodios recurrentes de obstrucción bronquial caracterizados por sibilancias, tos, disnea y sensación de opresión torácica. Los síntomas son variables en intensidad y en frecuencia de presentación, empeorando habitualmente en la noche. El principal desencadenante de las crisis de asma son las infecciones virales. En los períodos intercríticos los pacientes pueden tener síntomas como tos o sibilancias en relación a la exposición a alérgenos, ejercicio, aire frío, risa o llanto. Al examen físico se puede encontrar disminución del murmullo pulmonar y sibilancias de intensidad variable. La mejoría de los signos de obstrucción bronquial al examen físico con el uso de broncodilatador es de gran utilidad para confirmar clínicamente el diagnóstico de asma. La obstrucción bronquial también puede ser documentada mediante una espirometría, siendo de gran ayuda para el diagnóstico una respuesta broncodilatadora positiva. Cuando la espirometría resulta normal es importante demostrar la presencia de hiperreactividad bronquial con pruebas de provocación como el test de metacolina y test de ejercicio. También se debe certificar la naturaleza alérgica del asma mediante test cutáneo e IgE total5.

2. Evaluar la presencia de comorbilidades

La presencia de comorbilidades no tratadas adecuadamente contribuyen a un mal control del asma, por lo que siempre deben ser evaluadas. El diagnóstico y tratamiento oportuno de estas condiciones debe ser considerado en niños con asma de difícil control para asegurar un mejor pronóstico5.

Rinitis alérgica

Cerca de 60 a 80% de los pacientes con asma tienen concomitantemente rinitis alérgica, siendo los corticoides intranasales el tratamiento de elección para esta condición16,17. En adultos con asma se ha demostrado que el tratamiento de la rinitis se asocia a una disminución de la frecuencia de hospitalización y visitas al servicio de urgencia18. Aunque en la literatura no ha sido demostrada tal asociación en niños con asma, de todas maneras se aconseja el tratamiento de la rinitis alérgica en esta población.

Reflujo gastroesofágico (RGE)

La prevalencia de RGE en niños asmáticos es dos veces mayor que en la población general, sin embargo su evaluación y tratamiento sólo están indicados cuando los pacientes son sintomáticos19. No se recomienda el uso rutinario de inhibidores de la bomba de protones en pacientes con asma severo20.

Obesidad

La relación entre obesidad y asma es compleja y aun no completamente comprendida. Varios estudios demuestran una mayor prevalencia de asma en niños con sobrepeso, siendo esta asociación más marcada en mujeres21. El asma es más difícil de controlar en pacientes obesos, lo que puede reflejar un tipo diferente de inflamación de la vía aérea y comorbilidades asociadas al sobrepeso como apnea obstructiva del sueño y reflujo gastroesofágico. Se ha demostrado que una pérdida del 5 a 10 % del peso corporal en adultos con asma y sobrepeso conduce a una mejoría del control de la enfermedad, de la calidad de vida, de la función pulmonar y a un menor uso de medicamentos22. Por lo anterior se debe calcular el índice de masa corporal en los pacientes con asma severo e indicar reducción de peso en aquellos con obesidad y sobrepeso5.

Respiración disfuncional

Se define como cambios crónicos o recurrentes en el patrón respiratorio, lo que causa síntomas diversos como disnea, dolor torácico, opresión torácica, suspiros, disnea inducida por ejercicio, bostezos frecuentes e hiperventilación. Se ha demostrado una mayor prevalencia de esta disfunción en adultos con asma. No existe un estándar de oro para el diagnóstico y no hay estudios al respecto en niños23. Se ha demostrado que una intervención breve con fisioterapia es capaz de mejorar la calidad de vida de estos pacientes24.

Alergia alimentaria y anafilaxis

La incidencia de alergia alimentaria en la población general de niños menores de 3 años es de 8%, sin variar en la población asmática. La alergia alimentaria y el asma son enfermedades atópicas que pueden coexistir, sin embargo es muy raro y atípico que los síntomas de asma sean la única manifestación de alergia alimentaria25. El antecedente de anafilaxis alimentaria confirmada en un paciente con asma, se considera un factor de riesgo para presentar exacerbaciones graves, por lo que estos pacientes deben ser entrenados en el uso de autoinyectores de adrenalina26.

Trastornos psiquiátricos

La presencia de depresión, ataques de pánico y trastornos de ansiedad son más prevalentes en adolescentes con asma y se asocian con mal control de la enfermedad, deficiente adherencia al tratamiento, peor calidad de vida y aumento de las exacerbaciones y visitas al servicio de urgencia25. Síntomas depresivos son un factor de riesgo identificado en niños y adolescentes que mueren por asma. Por otro lado, los trastornos de ansiedad pueden simular exacerbaciones de asma. Lamentablemente aunque se reconozcan los trastornos mentales en niños asmáticos, sólo 1 de 5 recibe el tratamiento farmacológico y psicoterapéutico adecuado27.

3. Asegurar que las bases del tratamiento estén siendo cumplidas

La correcta evaluación de este punto es fundamental antes de catalogar como severo a un paciente con asma bronquial.

Adherencia

La adherencia al tratamiento se refiere al grado en que el comportamiento del paciente se corresponde con las recomendaciones acordadas con el médico. La no adherencia al tratamiento es la principal causa de mal control en los pacientes asmáticos28. Se ha demostrado que la adherencia a los medicamentos controladores debe superar el 75% de lo indicado para que el control del asma sea satisfactorio29,30. Desgraciadamente se ha visto que los niveles de adherencia en pacientes asmáticos oscilan entre el 30 y 50% de las dosis prescritas11,29. La deficiente adherencia al tratamiento se asocia a falta de control de la enfermedad y aumento del riesgo de exacerbaciones. La falta de adherencia al tratamiento puede ser accidental o deliberada. La falta de adherencia accidental o no intencional puede ocurrir cuando hay problemas de comprensión de las indicaciones por parte de padres y pacientes o debido al simple olvido. Por otro lado, la no adherencia deliberada o intencional se produce por rechazo al diagnóstico o al tratamiento. Los padres y pacientes no asumen la enfermedad como crónica y muchas veces sienten temor a potenciales efectos adversos de los medicamentos31. Esta última es la más difícil de superar. La adherencia no es fácil de objetivar y se han utilizado distintos métodos para medirla, tales como entrevistas o cuestionarios, medición de los medicamentos consumidos a través del registro de farmacia, peso de los inhaladores o a través del uso de dispositivos electrónicos de registro instalados en los inhaladores. Los métodos que evalúan cumplimiento por entrevistas o cuestionarios son altamente inexactos y tienden a sobrevalorar la adherencia cuando se los compara con métodos más objetivos como los dispositivos electrónicos32. Las estrategias para lograr mejorar la adherencia deben incluir aspectos educativos y cambios conductuales, lo que se verá con mayor detalle en la sección de manejo32,33.

Técnica inhalatoria

La vía inhalada es de elección para la administración de la mayoría de los fármacos empleados en el tratamiento del asma bronquial. El principal inconveniente de la inhaloterapia es la dificultad de los pacientes para utilizar correctamente los dispositivos generadores de aerosol. El uso adecuado de estos dispositivos es crucial ya que su empleo incorrecto puede ocasionar un control subóptimo de la enfermedad34. El éxito de la aerosolterapia depende de la correcta elección del dispositivo para cada paciente y del conocimiento de las técnicas de uso por parte de los padres y/o cuidadores, incluyendo personal de salud34,35. Los dispositivos utilizados para generar aerosoles son: inhaladores presurizados de dosis medida (IDM) que deben ser usados siempre junto a una cámara espaciadora con boquilla, nebulizadores e inhaladores de polvo seco (DPI)36. En la práctica clínica los IDM son los más usados y le siguen en frecuencia los DPI. La recomendación de las guías GINA para la elección del dispositivo se puede ver en la Tabla 3.

 

Tabla 3. Dispositivos disponibles5

 

Consideraciones generales para el uso de IDM más aerocámara34,35

Es fundamental educar a los padres y/o cuidadores en la técnica inhalatoria correcta. Luego de haber recibido la información, los padres y/o cuidadores, deben demostrar el uso correcto, repitiendo todos los pasos de la maniobra de inhalación. Para la correcta entrega del medicamento siempre se debe usar aerocámara, de preferencia con válvula. Lo ideal es que la aerocámara tenga válvula inspiratoria y espiratoria. La inspiratoria permite el paso del aire desde la cámara hacia la vía aérea del niño y la espiratoria permite que exhale el aire sin volver a reintroducirlo en la cámara. Las partículas del aerosol sedimentan en las paredes de las cámaras plásticas como resultado de las fuerzas electrostáticas. Es por eso que se recomienda el lavado una vez por semana con agua tibia y detergente, lo que disminuye las carga electrostática y aumenta significativamente el depósito pulmonar. Esto también se logra con el uso de aerocámaras metálicas. Al posicionar la aerocámara se debe asegurar que los labios queden perfectamente sellados alrededor de la boquilla ya que una mínima separación reduce drásticamente la cantidad de fármaco inhalado (Tabla 4).

 

Tabla 4. Técnica Inhalatoria de IDM +
aerocámara en el niño ≥ de 6 años34-36

 

Consideraciones generales para el uso de DPI34,35

Este tipo de inhalador precisa ser cargado para cada dosis contenida en el dispositivo. Su uso requiere que el paciente sea capaz de realizar un flujo inspiratorio suficiente para lograr un buen depósito pulmonar. Este varía entre 35 a 70 L/min según el tipo de dispositivo, lo que no siempre es posible lograr en escolares de menor edad (Tabla 5).

 

Tabla 5. Técnica Inhalatoria para los
dispositivos de polvo seco34-36

 

4. Evaluar la exposición a factores ambientales

Alérgenos

Se ha demostrado que la exposición persistente a alérgenos a los cuales el paciente está sensibilizado, tales como ácaros del polvo, caspa de gato, caspa de perro y cucaracha, aumentan los síntomas y las exacerbaciones de asma37. Lo anterior es especialmente relevante cuando además se asocia una infección viral38. En la literatura hay nueva evidencia científica acerca de la asociación causal entre la presencia de humedad en el domicilio y exacerbaciones de asma, lo cual no está limitado sólo a pacientes sensibilizados a polvo de habitación o a hongos37.

Humo de cigarrillo

Es la principal fuente de material particulado intradomiciliario39. Se ha demostrado que la exposición crónica al humo del cigarrillo se asocia a un aumento de las exacerbaciones de asma y por otro lado la exposición pasiva o activa al humo de cigarrillo en pacientes con asma puede causar resistencia al tratamiento con corticoides inhalados37. De esta manera la exposición a este contaminante es un factor muy importante a evaluar en pacientes con asma severo problemático38. Hay que tener en consideración que la mayoría de las veces, el reporte de los padres acerca del tabaquismo intradomiciliario no es confiable, por lo que se recomienda la medición de cotinina en sangre, saliva u orina38.

Contaminantes

Contaminantes intradomiciliarios: Los más importantes son los derivados de la combustión de madera, parafina y gas en estufas o cocinas. En el proceso de combustión se produce monóxido de carbono (CO), dióxido de azufre (SO2), dióxido de nitrógeno (NO2), material particulado con diámetro aerodinámico menor a 10 μm (PM10) y material particulado con diámetro aerodinámico menor a 2,5 μm (PM2,5)39. De todos los mencionados el más importante es el NO2, demostrándose asociación entre la exposición a este contaminante y exacerbaciones de asma37. De los sistemas de calefacción por combustión el más contaminante es la estufa a leña, seguido por parafina, siendo el menos contaminante el gas licuado40.

Contaminantes extradomiciliarios: Son generados principalmente por el uso de combustibles fósiles en vehículos a motor y en procesos indus-triales39. Los principales contaminantes extradomicilarios son CO, NO2, SO2, ozono y material particulado PM10 y PM2,5. La evidencia científica ha demostrado una clara asociación entre la exposición a contaminantes ambientales y mayor morbilidad por asma bronquial. Al respecto hay estudios en los que se ha observado que niños asmáticos que viven cerca de carreteras tienen mayor frecuencia de asma de difícil control y en los que viven en zonas urbanas más síntomas agudos y mayor severidad de la enfermedad38,39.

Manejo

Con los 4 pasos mencionados anteriormente podemos diferenciar claramente a los pacientes con asma de difícil control de los con asma resistente a tratamiento. Al momento de evaluar a estos pacientes vemos que ambos grupos están recibiendo terapia en nivel 4 de GINA, es decir dosis altas de corticoides inhalados (Tabla 6) más un segundo controlador ya sea LABA o antileucotrienos, sin embargo, al hacer la diferenciación entre ambos grupos vemos que el manejo posterior es diferente5.

 

Tabla 6. Dosis altas de corticoides inhalados5

 

Manejo del paciente con asma de difícil control

Como hemos visto hasta ahora en los pacientes con asma de difícil control hay factores potencialmente reversibles, que al ser tratados permiten alcanzar el control de la enfermedad sin necesidad de escalar en la terapia. Incluso se ha observado que con el manejo adecuado estos pacientes logran disminuir las dosis de corticoides inhalados y mejorar su función pulmonar14. El manejo del paciente con asma de difícil control plantea un importante desafío para el especialista, requiriendo un control y seguimiento muy estrecho, idealmente con un enfrentamiento multidisciplinario, donde la educación cumple un rol central. En cada control debe evaluarse, la adherencia al tratamiento, la técnica inhalatoria y la presencia de comorbilidades. Esto último es muy importante ya que se ha visto que a pesar de un adecuado adiestramiento, siempre se observan errores en la técnica de inhalación38. Para lograr una adecuada adherencia al tratamiento es fundamental un buen programa de educación al paciente y sus cuidadores, entregando conocimientos básicos acerca de la enfermedad, enfatizando su carácter crónico y explicando a los padres lo que se pretende lograr con la terapia Es importante que la actividad educativa sea individual, a la medida del paciente, de manera de identificar si hay algún problema en particular que explique una pobre adherencia al tratamiento. Muchas veces esta labor educativa implica derribar mitos o falsas creencias que pueden incidir negativamente en la adherencia. Las intervenciones educativas aisladas son insuficientes para promover una buena adherencia, por lo que el proceso educativo debe ser continuo, idealmente en cada visita médica41. Se recomienda dar instrucciones claras y sencillas, entregadas en forma verbal y por escrito, con búsqueda de rutinas que se vinculen a la toma del medicamento (ejemplo: desayuno, lavado de dientes). Debe facilitarse el acceso a los controles médicos y en cada uno de ellos supervisar el tratamiento y reforzar conductas32,33. También es importante educar acerca de aspectos de prevención y autocuidado, de manera que el paciente sepa como evitar posibles desencadenantes de exacerbaciones y cómo actuar en caso que comience con una. Al respecto es importante que el paciente cuente con un plan de acción por escrito. Por otro lado, hay estudios que avalan la gran utilidad de la visita domiciliaria efectuada por enfermera, quien puede evaluar en terreno distintos aspectos relacionados con el mal control del asma como la disponibilidad del medicamento en domicilio, el ambiente en el que vive el paciente y la exposición a alérgenos y a humedad; la presencia de tabaquismo intradomiciliario y el tipo de calefacción que se utiliza. Finalmente, la visita domiciliaria permite pesquisar problemas psicosociales y observar la dinámica familiar con respecto al cumplimiento de rutinas12. El seguimiento de estos pacientes es muy importante no sólo para ir corrigiendo en forma constante factores que incidan negativamente en el control de la enfermedad, sino porque también algunos pacientes con asma de difícil control en algún momento de su evolución pueden pasar al grupo de asmáticos resistentes a tratamiento, cuyo enfrentamiento se detalla a continuación.

Manejo del paciente con asma resistente a tratamiento

Este grupo de pacientes siempre debe ser manejado en el nivel terciario de atención, por especialista. En estos pacientes, a diferencia de los pacientes con asma de difícil control, no se encuentran factores modificables. Por lo tanto, es en este subgrupo muy seleccionado de pacientes en los que se justifica escalar en la terapia a una etapa 5 de GINA. De esta manera, al uso de altas dosis de corticoides inhalados más LABA o antileucotrienos se puede agregar un tercer controlador, ya sea una terapia biológica (omalizumab o mepolizumab) o un anticolinérgico de acción prolongada (tiotropio) y como segunda opción, si no están disponibles las anteriores, el uso de corticoides orales en dosis bajas5.

Omalizumab

Anticuerpo monoclonal humanizado anti IgE aprobado por la FDA el año 2003 y por el Instituto de Salud Pública de nuestro país el año 2009 para uso en niños mayores de 6 años. Omalizumab actúa bloqueando la IgE libre circulante, evitando que esta se una a su receptor de alta afinidad en la superficie de mastocitos y basófilos, reduciendo así la respuesta alérgica. Al haber menor cantidad de IgE libre circulante, disminuye secundariamente la expresión de receptores de alta afinidad en mastocitos, basófilos y células dendríticas, aumentado el efecto inhibitorio sobre la cascada alérgica42,43. Así, Omalizumab evita la degranulación del mastocito frente a la presencia del alérgeno, con lo que se inhibe la fase temprana de la respuesta alérgica y también se reduce indirectamente la respuesta alérgica tardía al disminuir el reclutamiento de eosinófilos. Esto último probablemente por un efecto combinado, al interferir en la detección y el procesamiento del alérgeno por parte de la célula dendrítica y al inhibir la degranulación del mastocitos, bloqueando así la liberación de citoquinas y quemoquinas encargadas de atraer células inflamatorias como eosinófilos y linfocitos42. Recientes estudios in vitro han demostrado además que omalizumab podría evitar la remodelación de la vía aérea, al disminuir el depósito de matriz extracelular y colágeno producto del bloqueo de la acción estimuladora de IgE sobre la células del músculo liso bronquial44. Desde el punto de vista clínico se ha demostrado mediante dos meta-análisis que omalizumab reduce el número de exacerbaciones y hospitalizaciones por asma bronquial, permitiendo disminuir o incluso suspender el tratamiento con corticoides orales e inhalados, acompañado además de un buen perfil de seguridad45,46. Se ha observado además que su uso reduce los días de síntomas de asma, las consultas a servicio de urgencia y el uso de medicamentos de rescate, mejorando la calidad de vida de los pacientes47-49. Por último, este anticuerpo monoclonal en niños ha demostrado ser capaz de reducir las exacerbaciones estacionales que se producen año a año en los meses de otoño producto de infecciones virales50,51. Omalizumab es una alternativa de tratamiento para niños mayores de 6 años con asma no controlado en etapa 4 de GINA y que además presenten sensibilización al menos a un aeroalérgeno perenne en el test cutáneo o en la determinación de IgE específica y cuyos niveles de IgE total estén entre 30 a 1.500 UI. En estos pacientes la dosis y la frecuencia de administración (cada 2 o 4 semanas) dependerá del peso y del nivel de IgE total (Tablas 7 y 8). La dosis debe ajustarse sólo frente a cambios significativos en el peso. Los pacientes que tengan una concentración basal de IgE o cuyo peso corporal esté por fuera de los límites establecidos por la tabla, deben abstenerse de recibirlo. El medicamento se administra por vía subcutánea y esta disponible en dos presentaciones: vial conteniendo 150 mg en 5 ml y jeringa precargada con 150 mg en 1 ml. Se recomienda mantener el tratamiento por 12 semanas al cabo de las cuales se debe evaluar si hay o no una respuesta clínica favorable. Si la respuesta no es satisfactoria se recomienda descontinuar el tratamiento, de lo contrario se debe mantener. El tiempo total de tratamiento aun no está bien definido en la literatura, pero en general debiera ser prolongado, existiendo series con períodos de tratamiento que van entre 4 a 6 años52,53.

 

Tabla 7. Dosis de omalizumab (mg/dosis) administrada por inyección subcutánea
cada 4 semanas

 

Tabla 8.-Dosis de omalizumab (mg/dosis) administrada por inyección subcutánea
cada 2 semanas

 

Mepolizumab

Anticuerpo monoclonal humanizado anti-interleuquina 5: IL5), aprobado en noviembre de 2015 por la FDA para uso en pacientes asmáticos mayores de 12 años. En nuestro país aun no está disponible. La IL5 es una importante citoquina involucrada en la maduración y liberación de los eosinófilos desde la médula ósea a la sangre y en su reclutamiento, activación y persistencia en los tejidos54. Los eosinófilos son las células más importantes en la respuesta alérgica tardía y son las responsables de la mantención de la inflamación en la mucosa respiratoria. Mepolizumab se une con gran afinidad y especificidad a IL5, evitando que ésta interactúe con su receptor en la superficie de los eosinófilos, logrando de esta manera, disminuir la producción y la sobrevida de estas células, lo que se refleja en una reducción de su recuento en sangre y esputo55,56. Los estudios con este medicamento han demostrado una disminución significativa de las exacerbaciones, de las consultas a servicio de urgencia y de las hospitalizaciones. También se ha descrito una mejoría del control del asma y reducción del uso de corticoides orales de mantención, acompañado de un buen perfil de seguridad57-59. Este medicamento está indicado como tratamiento adicional en pacientes mayores de 12 años, con falta de control de la enfermedad a pesar de recibir tratamiento en etapa 4 de GINA y que tengan además asma de tipo eosinofílico con exacerbaciones frecuentes. Un recuento de eosinófilos en sangre mayor a 150 células/mL sería un buen biomarcador para predecir una respuesta favorable a Mepolizumab y la dosis recomendada es de de 100 mg vía subcutánea cada 4 semanas54. Interesantemente el fenotipo que se beneficia de Mepolizumab clásicamente comienza en la edad adulta y si bien se presenta con eosinofilia, ésta obedece menos a un patrón alérgico a diferencia de lo que sucede en el asma de inicio precoz característico del niño60. Por último, a pesar que los estudios pivotales incluyeron niños mayores de 12 años, su número era muy escaso con respecto a la muestra total, por lo que se requiere cautela al momento de decidir indicar este tipo de terapia a niños entre 12 y 17 años.

Tioptropio

La liberación de acetilcolina desde los nervios parasimpáticos lleva a la contracción de la musculatura lisa bronquial, secreción de mucus y vasodilatación. Esto se produce por estimulación de los receptores muscarínicos M3 a nivel pulmonar. La acetilcolina induce además la liberación de mediadores pro-inflamatorios desde las células del epitelio respiratorio bronquial y desde células del sistema inmune incluyendo macrófagos, mastocitos, monocitos, granulocitos, neutrófilos y eosinófilos. Los antagonistas muscarínicos compiten con acetilcolina por su receptor, así tienen efecto broncodilatador y antiinflamato-rio61. Tiotropio es un agente antimuscarínico de vida media larga (LAMA) y ha sido utilizado para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) desde hace más de 10 años. Recientemente ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del asma en pacientes mayores de 12 años, en nivel 4 o 5 de GINA. Los estudios disponibles demuestran que su uso mejora la función pulmonar y el control del asma. Reduce las exacerbaciones y mejora la calidad de vida tanto en niños como en adultos, con un buen perfil de seguridad62,63. Este medicamento se administra por vía inhalada mediante un dispositivo llamado Respimat el cual está libre de propelentes. Produce una nube de aerosol a partir de una solución acuosa, generando partículas de 1 a 5 μm de diámetro, con un depósito pulmonar cercano al 40%64. Cada inhalación entrega 2,5 μg de tiotropio, siendo la dosis recomendada 2 inhalaciones una vez al día (5 μg/día). Es importante señalar que los estudios randomizados con este medicamento en adolescentes son escasos y con un número de pacientes relativamente pequeño, por lo que se requieren ensayos clínicos con mayor número de participantes y de mayor duración para poder establecer con mayor grado de evidencia la eficacia y seguridad de tiotropio en esta población.

Corticoides orales

De acuerdo a las guías GINA el uso de corticoides orales en dosis bajas podría ser una alternativa de segunda línea para pacientes con asma severo resistente a tratamiento, en los cuales no se logre el control con tratamiento en etapa 4 de GINA y en los que no haya posibilidad de utilizar otras terapias5. Sin embargo, hay que tratar de evitar a toda costa el uso de corticoides orales en forma permanente, especialmente en la población pediátrica, debido a sus múltiples efectos adversos, tales como osteoporosis, cataratas, insuficiencia adrenal y problemas de crecimiento65. En la literatura no hay información clara acerca de cuál sería la dosis de corticoides orales a utilizar ni por cuánto tiempo mantenerlos, como tampoco se detalla la forma más adecuada de disminuirlos. Basándonos en la recomendación de expertos una dosis inicial podría ser 0,5 mg/kg/día con un tope diario de 7,5 mg. Se recomienda realizar una prueba terapéutica por 14 días. Si al cabo de de este tiempo no se nota una mejoría clínica significativa el tratamiento debería ser suspendido. En caso contrario la dosis se debe disminuir hasta llegar a la mínima posible que sea capaz de mantener el control65. El tratamiento puede ser administrado día por medio. Los pacientes con asma que estén en tratamiento con corticoides orales permanentes deberían tener control mensual de peso, talla, presión arterial y glicemia. Adicionalmente deberían tener evaluación oftalmológica y endocrinológica para descartar la presencia de cataratas y osteoporosis.

Terapias en desarrollo

Actualmente están en desarrollo otras terapias biológicas aun no aprobados por la FDA. La IL-4 y la IL-13 constituyen una importante diana terapéutica en asma, ya que tienen un papel muy relevante en la respuesta de los linfocitos Th2 y en el cambio de isotipo de los linfocitos B para la síntesis de IgE. Es así como se están ensayando las siguientes terapias:

Lebrikizumab: Anticuerpo monoclonal humanizado anti IL-13. Su administración es por vía subcutánea. Su uso en adultos ha demostrado una mejoría de la función pulmonar y reducción de las exacerbaciones en un 60%, pero sólo en un subgrupo de pacientes que tienen elevación de un biomarcador en sangre llamado periostina66,67.

Pitakinra: Es un análogo de IL-4 que bloquea la subunidad alfa del receptor de esta interleuquina. La subunidad alfa del receptor es común para IL-4 e IL-13. De esta manera se inhibe simultáneamente la acción de IL-4 e IL-1368. Existe una presentación subcutánea y una inhalada, siendo de mayor eficacia la segunda. En estudios de fase II se demostró que su uso reduce la inflamación de la vía aérea y mejora la función pulmonar69.

Dupilumab: Anticuerpo monoclonal recombinante completamente humano, que actúa bloqueando la subunidad alfa del receptor de IL-4, con lo que se inhibe la acción de IL-4 e IL-13. Se administra por vía subcutánea. Su uso en adultos ha demostrado una reducción significativa del número de exacerbaciones acompañado de una mejoría de la función pulmonar y del grado de control del asma70,71.

 

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Correspondencia a:
Dra. Ana María Herrera Gana
Clínica Santa María
Santiago de Chile
Email: amherreragana@gmail.com

 

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