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Revista chilena de enfermedades respiratorias

versión On-line ISSN 0717-7348

Rev. chil. enferm. respir. vol.34 no.1 Santiago  2018

http://dx.doi.org/10.4067/s0717-73482018000100062 

Sección Tuberculosis

Factores de riesgo asociados a reacción adversa hepática por fármacos de primera línea contra Mycobacterium tuberculosis

Risk factors associated with adverse hepatic reaction by first-line drugs against Mycobacterium tuberculosis

Fernando  Tirapegui S.* 

Carlos  Peña M.** 

*Departamento Enfermedades Respiratorias, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile

**Encargado de Programa de Control y Eliminación de la Tuberculosis (PROCET), Servicio de Salud Metropolitano Central. Santiago, Chile

Resumen

Para el control epidemiológico de la tuberculosis (TBC) se requiere de una terapia de alta eficacia, que logre eliminar la trasmisión mediante la curación de los pacientes. Las reacciones adversas a fármacos (RAM) contribuyen a una menor eficiencia del tratamiento. La RAM hepática es la más temida y puede llegar a ser mortal. Esta se ha relacionado a factores de riesgo como la edad avanzada, el género femenino, ciertas razas, características del metabolismo enzimático de los fármacos, asociación de fármacos, presencia de infecciones por virus de hepatitis B, C y VIH, desnutrición, trasplantados renales, embarazo, puerperio y consumo de alcohol. No existen pautas de monitoreo de la función hepática en forma regular, por lo que se recomienda la vigilancia estrecha de la aparición de síntomas sugerentes de toxicidad hepática. En algunas condiciones de alto riesgo de RAM hepática el juicio clínico podría determinar el monitoreo bioquímico de la función hepática.

Palabras clave: Efectos secundarios y reacciones adversas por drogas; Factores de riesgo; Tuberculosis

ABSTRACT

Epidemiological control of tuberculosis (TB) requires a highly efficient therapy, to be able to eliminate transmission of tuberculosis. Adverse drug reactions (ADR) contribute to decrease the efficiency of treatment. Hepatic ADR is the most feared and can become fatal and has been related to risk factors such as advanced age, female gender, non-caucasian ethnic groups, characteristics of enzymatic metabolism of drugs, drug associations, presence of hepatitis B, C and HIV virus infections, malnutrition, kidney transplants, pregnancy, puerperium and alcohol consumption. There are no guidelines for monitoring liver function on a regular basis. Therefore a close monitoring of the appearance of symptoms suggestive of liver toxicity is recommended. In some conditions of high risk of hepatic ADR, clinical judgment could indicate the biochemical monitoring of liver function.

Key words: Drug related side effects and adverse reactions; Risk factors; Tuberculosis

Introducción

Para reducir la transmisión de la tuberculosis (TBC) es necesario mejorar la cobertura y oportunidad de pesquisa y terapia de los casos de TBC pulmonar bacteriológicamente demostrada, especialmente de los pacientes bacilíferos. Un factor que influye en la eficiencia del tratamiento son las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) utilizados, lo que determina la necesidad de emplear esquemas más prolongados, con menor adherencia, riesgo de abandono, menor seguridad (con más toxicidades) y menos eficaces (con menor poder bactericida y esterilizante). Además, estas RAM pueden requerir de hospitalizaciones, incrementar los costos sanitarios y hay algunas además lo suficientemente severas como para ocasionar la muerte. Las reacciones más comunes asociadas con los medicamentos de primera línea (isoniazida = H, rifampicina = R, etambutol = E y Pirazinamida = Z) son de naturaleza gastrointestinal y cutánea1,2. Entre el 25-60% de los pacientes informan al menos algún tipo de RAM35. Una RAM de gran importancia clínica es la hepatotoxicidad, la cual se ha asociado con tres medicamentos de primera línea: H, R y Z1,613. De los tres fármacos, la R tiene menos probabilidades de causar daño hepatocelular14, aunque puede asociarse con ictericia colestática11,12. La Z es la más hepatotóxica de los medicamentos de primera línea1,11,12. La mayoría de las hepatitis inducidas por medicamentos se produce dentro de los primeros 2 meses de tratamiento7,10 y raramente produce muertes por necrosis hepática fulminante1518. El espectro de hepatotoxicidad por fármacos anti TBC va desde una elevación transitoria de las transaminasas en un 25% de los pacientes, causada por inducción enzimática que puede aparecer en los 2 primeros meses de terapia, hasta generar el daño hepático inducido por droga o Drug Induced Liver Injury (DILI). DILI representa el 7% de los efectos adversos informados de los medicamentos, el 2% de las ictericias en los hospitales y aproximadamente el 30% de los casos de insuficiencia hepática fulminante19. Por lo descrito respecto a la toxicidad hepática y sus implicancias, resulta muy relevante para el clínico conocer e identificar los factores asociados a una mayor probabilidad de esta RAM, lo que motiva este trabajo de evaluación de estos factores en las fuentes de información científica.

Materiales y Método

Se realizó una búsqueda en PubMed utilizando los términos “factor de riesgo”, “tuberculosis”, “hepatotoxicidad” y “medicamentos antituberculosos” para identificar artículos adecuados para la literatura de referencia. Se consideraron artículos originales, reseñas, editoriales y sus listas de referencias. No hubo restricciones de idioma. Generamos una pregunta relacionada al factor de riesgo con la metodología PICO (traducción de P: Patient/Problem; I: Intervention; C: Comparison y O: Outcome), mediante la cual se define una condición o problema de un paciente o de una población y se desea conocer si hay evidencias de como se ha enfrentado ese problema y los resultados comparativos de las diferentes estrategias de intervención.

Resultados

Pregunta 1. ¿Es la edad un factor de riesgo para la hepatotoxicidad por fármacos antituberculosos de primera línea?

El principal estudio fue realizado por Kopanoff para el CDC el año 197820, en 13.838 sujetos sometidos a terapia con H por al menos un mes se encontró 174 casos con hepatitis. El riesgo de hepatitis es mayor sobre los 35 años (entre 35 a 49 años: 12 casos por cada 1.000 personas; entre 50 a 64 años: 23 casos por 1.000 personas y en mayores de 64 años: 8 casos por cada 1.000 personas). Van den Brande el año 1995 realizó un estudio21 en pacientes sometidos a esquema con H y R, con ausencia de patología hepática basal y en el cual definió como punto de corte los 60 años en búsqueda de RAM. Los aumentos de transaminasas por encima de los valores iniciales fueron más frecuentes en mayores de 60 años (38 versus 18%, p < 0,05). En un estudio22 con esquema asociado a Z, la hepatotoxicidad severa se produjo con mayor frecuencia entre los 15 y 25 años con dosis de Z ajustada al peso ≥ 30 mg/kg.

Pregunta 2. ¿Es el género un factor de riesgo?

No hay estudios concluyentes de una predilección hacia un sexo definido, pero se observa una tendencia en un gran número de estudios a un desenlace desfavorable y mayor compromiso hepático en mujeres. En un estudio de 1978 más de la mitad de las reacciones leves eran en mujeres. La misma tendencia prevaleció en pacientes que mostraron un gran aumento de transaminasas, pero la diferencia con el grupo control, no fue significativa23. Yee y Valiquette1 encontraron que el sexo femenino se asoció significativamente con cualquier efecto secundario a drogas anti TBC. Las mujeres de edad avanzada constituyen un grupo de riesgo especial, con mayores reacciones tóxicas y alérgicas24. Iwainsky y cols informaron concentraciones sanguíneas más altas de R entre las mujeres25.

Pregunta 3. ¿Es el embarazo un factor de riesgo?

A petición de los NIH (National Institutes of Health, USA), los autores investigaron la morbilidad y mortalidad asociada a hepatitis por H entre las pacientes que asisten a control prenatal de origen hispano. Entre 3.681 mujeres tratadas con H durante y después del embarazo para prevenir la TBC, 5 desarrollaron DILI y de estas 2 fallecieron. Utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox, reveló un riesgo 2,5 veces mayor de DILI en el grupo de embarazadas. La tasa de mortalidad fue cuatro veces mayor en el grupo de embarazadas. Sin embargo, el poder estadístico fue bajo debido al pequeño número de casos, y ninguno de estos hallazgos fue estadísticamente significativo (p > 0,05)26.

Pregunta 4. ¿Es la raza un factor de riesgo?

Gordin y cols. en un estudio poblacional para destacar que el uso de R y Z es factor de riesgo para presentar DILI en la raza no caucásica, lograron demostrar un aumento en el nivel de bilirrubina mayor de 0,5 mg/dL desde el inicio de la terapia hasta el mes 1 y 2 del estudio (OR: 2,26; 1,13-4,53 IC 95%) y un aumento de 40 U/L de AST (OR 1,43; 0,82-2,50 IC 95%)27. Un segundo estudio realizado por Yee y cols. determinó que al comparar la raza “asiática” versus todas las otras razas, esta presenta un mayor riesgo de DILI (HR 2,2; 0,7-6,9)1.

Pregunta 5. ¿Es la velocidad de acetilación un factor de riesgo para hepatotoxicidad?

La N-acetiltransferasa 2 (NAT2) es la principal responsable del metabolismo de la H. La tasa de eliminación de H se distribuye trimodalmente de acuerdo con el fenotipo/genotipo de NAT2. El polimorfismo genético puede ser de gran importancia para modificar los efectos tóxicos de la terapia con medicamentos antituberculosos28. En estudios de las décadas de los 70's y 80's se caracterizaba a los acetiladores rápidos como un factor de riesgo para DILI con una dudosa calidad metodológica. Los estudios realizados en la segunda mitad de los años 80's empiezan a mostrar evidencia de mejor calidad apoyada con hallazgos fisiopatológicos logran determinar que la acetilación rápida es un factor protector y que en cambio los acetiladores lentos al mantener niveles plasmáticos elevados de fármacos anti TBC son un factor de riesgo para presentar hepatotoxicidad por fármacos anti TBC29. Huang y cols, genotipificaron NAT2 en 224 pacientes con TBC que recibieron tratamiento antituberculoso30. En 33 pacientes (14,7%) con hepatitis inducida por medicamentos antituberculosos, los acetiladores lentos tenían mayor riesgo de hepatotoxicidad que los acetiladores rápidos (26,4% versus 11,1%, p = 0,013). En los pacientes con hepatotoxicidad, los acetiladores lentos tenían niveles de aminotransferasas séricas significativamente más elevados que los acetiladores rápidos. La regresión logística mostró que el estado de acetilador lento (OR: 3,66; IC 95%, 1,58-8,49; p = 0,003) y la edad (OR 1,09; IC 95%, 1,04-1,14; p < 0,001) fueron los únicos dos factores de riesgo independientes para la hepatitis inducida por fármacos antituberculosos. En conclusión, el estado de acetilador lento de NAT2 es un factor de riesgo de susceptibilidad significativo para la hepatitis inducida por fármacos antituberculosos. Además, son propensos a desarrollar una hepatotoxicidad más severa que los acetiladores rápidos. Ohno encontró que la incidencia de elevación de la aminotransferasa sérica fue baja en los acetiladores rápidos (3,5%) y alta en los acetiladores lentos (100%)28. Diversos estudios han propuesto la hipótesis de que la H compite con acetilhidrazina por la vía de acetilación, y que existiría más acetilhidrazina disponible en el metabolismo oxidativo para formar radicales activos en aquellos sujetos acetiladores lentos con el consiguiente riesgo de hepatotoxicidad3135.

Pregunta 6. ¿Existen otras variaciones genéticas de riesgo?

Otras enzimas posibles son CYP2E1 y glutatión S-transferasa. Existe evidencia de que los polimorfismos de los genes que codifican estas enzimas pueden influir en la actividad de las enzimas metabolizadoras de fármacos. Estudios recientes demuestran que los polimorfismos genéticos pueden estar asociados con la susceptibilidad a la lesión hepática inducida por fármacos antituberculosos. Los genotipos asociados al riesgo propuestos son el acetilador lento NAT2 (sin el alelo natural NAT2 * 4), CYP2E1 * 1A / * 1A (homocigótico de tipo salvaje) y el genotipo nulo homocigótico GSTM1. Los datos disponibles son aún limitados y se requiere estudios en diferentes poblaciones étnicas con tamaños de muestra más grandes. Resulta interesante la aplicación de enfoques fármaco-genómicos para prevenir graves lesiones hepáticas inducidas por fármacos antituberculosos en el futuro cercano36.

Pregunta 7. ¿Es el alcohol un factor de riesgo?

Lönnroth y cols. mostraron que el consumo de alcohol de más de 40 g de etanol por día o el diagnóstico de un trastorno por consumo de alcohol se asoció con un riesgo casi tres veces mayor de tuberculosis (RR: 2,94; IC 95%: 1,89-4,59) en comparación con ausencia de consumo de alcohol o el consumo de alcohol por debajo de los umbrales definidos37. En datos publicados en los años 70's23, la ingesta alta de alcohol definido como una ingesta semanal media en el último año de 280 g de etanol para hombres y 140 g de etanol para mujeres fue un factor de riesgo para el desarrollo de la hepatitis inducida por los fármacos38. En una serie de estudios entre quienes presentan un alto consumo de alcohol, se registró la presencia de hepatotoxicidad entre el 8 a 19% de los pacientes, lo que indica que los consumidores de alcohol son más propensos a desarrollar toxicidad29,3942. En un reciente estudio pakistaní el consumo de alcohol demostró ser un factor de riesgo de hepatotoxicidad (25,5%) en comparación a quienes no consumían alcohol43. En el estudio de vigilancia del Servicio de Salud Pública de Estados Unidos (USPHS), el consumo de alcohol duplica la tasa de hepatitis probable por H, y el consumo diario aumenta la tasa más de cuatro veces39. En un estudio de simulación realizado en Brasil, Uganda y la India, en donde a sujetos portadores de HIV y con alto consumo de alcohol se les administró terapia preventiva con H (IPT) y terapia antirretroviral (ART) por 6 (IPT6) y 36 (IPT36) meses en comparación a ART sola. La toxicidad se produjo en 160/1.000 personas en IPT6, y 415/1.000 personas en IPT36, con toxicidad fatal en 8/1.000 en IPT6 y 21/1.000 en IPT3644.

Pregunta 8. ¿La extensión de la tuberculosis es un factor de riesgo?

La extensión de la enfermedad también fue un factor de riesgo importante para el desarrollo de la hepatitis y ha sido definida como la presencia de baciloscopia positiva, TBC cavitada o TBC con compromiso abdominal29,43.

Pregunta 9. ¿La desnutrición puede ser un factor de riesgo para hepatotoxicidad?

Los pacientes con hipoalbuminemia previa al tratamiento tienen un riesgo dos veces mayor de desarrollar hepatotoxicidad. En la desnutrición, las reservas de glutatión se agotan, lo que hace al organismo vulnerable a la lesión oxidativa. En una persona desnutrida, el hígado metaboliza las drogas a un ritmo más lento. En un estudio realizado en India, se encontró que la incidencia de hepatotoxicidad era 3 veces mayor en pacientes desnutridos45,46.

Pregunta 10. ¿La infección con virus de hepatitis B, C y VIH son factores de riesgo para hepatotoxicidad por fármacos antituberculosos?

Wong y cols. estudiaron la disfunción hepática durante el tratamiento antituberculoso en portadores del virus de la hepatitis B (VHB) y no portadores47. Cuarenta y tres pacientes con VHB y 276 pacientes sin VHB se incluyeron en el análisis. La incidencia de disfunción hepática fue significativamente mayor en los portadores de VHB que recibieron fármacos antituberculosos (34,9%) en comparación con los no portadores (9,4%, p < 0,001) y con los portadores de VHB que no recibieron fármacos antituberculosos (8,1%, p < 0,001). Hoffmann y cols.48 en un estudio con 868 sujetos en África, 25% recibió tratamiento concomitante de tuberculosis durante ART y 17% de un subconjunto seleccionado al azar fue positivo para antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg). Se registró 7,7 episodios de hepatotoxicidad severa por cada 100 personas-años. El tratamiento de tuberculosis aumentó el riesgo 8,5 veces, el HBsAg positivo 3,0 veces y el nadir de células CD4 < 100/ μL 1,9 veces. Un paciente que desarrolló hepatotoxicidad fue positivo tanto para HBSAg como para anti-VHC. Todos los pacientes con anticuerpos anti-VHC que desarrollaron hepatotoxicidad fueron positivos al ARN del VHC mediante la prueba de PCR cualitativa. En un estudio49 de 1998 se encontró que 12 de los 22 pacientes (55%) que desarrollaron hepatotoxicidad resultaron positivos al VIH mediante ELISA y los resultados se confirmaron mediante el ensayo de Western blot. Un total de 5 (4%) de los 128 pacientes en el estudio fueron positivos para HBSAg. De éstos, solo uno (20%) desarrolló hepatotoxicidad. La presencia de VHC o VIH fue un factor de riesgo independiente significativo para el desarrollo de hepatotoxicidad. Los pacientes con infección por VIH reciben múltiples medicamentos para la infección primaria por VIH y para infecciones oportunistas, como la tuberculosis, infección por Pneumocystis jirovecci y hepatitis B y C50. La superposición de toxicidades e interacciones entre los fármacos, la enfermedad misma y la susceptibilidad del huésped pueden representar mayor riesgo de hepatotoxicidad. Los fármacos asociados con mayor riesgo de DILI incluyen zidovudina, estavudina, nevirapina, efavirenz, abacavir y otros50,51.

En infectados con hepatitis B y C crónica, es difícil determinar si el aumento de las transaminasas o la bilirrubina es inducido por fármacos o por un brote de hepatitis B o C.

Pregunta 11. ¿Los receptores de trasplante renal tienen un mayor riesgo?

La TBC es más frecuente en los receptores de trasplante renal que en la población general. En Turquía un estudio diagnosticó TBC en 22 de 520 receptores de trasplante renal con una prevalencia de 4,2%52. Los pacientes recibieron protocolos de terapia triple (11 pacientes) o uno de los dobles (ciclosporina CycA + Prednisona PDN, 8 pacientes), (azatioprina AZA + PDN, 3 pacientes). El intervalo de tiempo entre el trasplante y el diagnóstico de TBC fue de 44,4 ± 33,5 meses (rango 3-111). En 18 (82%) de los pacientes, la TBC se detectó después del primer año del trasplante. La creatinina sérica media fue de 2,0 ± 1,6 mg/dL (rango 0,9 y 8,0) y solo en 3 pacientes la creatinina sérica fue > 2 mg/dL, en el momento del diagnóstico. Se describió que 4 pacientes tenían antecedentes de rechazo agudo y habían tomado altas dosis de esteroides para revertir el rechazo. El sitio más común fue pulmón (8 pacientes, 36%) o pleura (4 pacientes, 18%); es decir, la afectación pleuro-pulmonar representó más de la mitad de los casos. La TBC extrapulmonar aislada se diagnosticó en 7 (31%) de los pacientes. Se observó hepatotoxicidad en 4 (18%) pacientes. Después de la retirada de la H, los niveles séricos de transaminasas volvieron rápidamente a la normalidad en la primera semana, excepto en un paciente que progresó a hepatitis crónica activa e insuficiencia hepática. La H se readministró en todos los casos sin observarse anormalidad en la transaminasa sérica. En otro estudio de trasplantados renales53 se encontró que, en el seguimiento, el 31% de los pacientes tenían una actividad de alanina amino transferasa (ALAT) anormal (> 40 UI), sin embargo, las elevaciones eran pequeñas (el nivel de ALAT más alto fue de 88 UI) y nunca necesitaron la suspensión de H. Ningún paciente tuvo ictericia u otra evidencia de hepatotoxicidad clínica. El intervalo de confianza del 95% para la frecuencia observada de hepatitis clínica fue del 0% al 4,3%. Al final del tratamiento con H, la ALAT promedio fue de 22,7 ± 6,2 UI (p > 0,2, en comparación con el inicio ALAT) y solo un paciente tenía un ALAT anormal.

En conclusión, parece que el riesgo de receptores de trasplante renal que desarrollan hepatotoxicidad grave con la administración de H es bajo.

Pregunta 12. ¿La interacción farmacológica confiere un mayor riesgo?

La interacción entre fármacos administrados de forma concomitante es compleja y desafiante y complica la evaluación de la causalidad. A menudo, los medicamentos pueden tener interacción recíproca de tal manera que cualquiera de los dos fármacos aumenta el potencial de hepatotoxicidad del otro. Por ejemplo, la carbamazepina y la H causan la inhibición del metabolismo de cualquiera de los fármacos, aumentando así los niveles sanguíneos de cada uno de los medicamentos54. La Z, H y R son hepatotóxicas en orden de propensión decreciente55. La combinación de H y R es más hepatotóxica que cualquiera de los fármacos por sí solo. Esto se debe principalmente a que la R aumenta el potencial hepatotóxico de la H. Además, existe una inhibición relativa de la toxicidad de la Z al utilizar la H56, mientras que se apreciaron altas tasas de toxicidad hepática, incluso mortales, en pacientes tratados con la combinación de R y Z en algunas terapias de tuberculosis latente57.

Discusión

Aunque, existe cierta controversia con respecto a si debe realizarse la evaluación de la química hepática de rutina en el tratamiento de la TBC, los pacientes con factores de riesgo de hepatotoxicidad deben someterse a un control bioquímico regular58,59. Los inconvenientes de la monitorización mediante seguimiento de sintomatología son su falta de especificidad y la demora en el diagnóstico debido al umbral sintomático elevado, especialmente en ancianos, alcohólicos o pacientes con enfermedades psiquiátricas11. Un pequeño estudio no aleatorizado ha sugerido que el control de la bioquímica hepática puede ayudar a prevenir la hepatotoxicidad grave60. Un reciente estudio de cohorte prospectivo mostró que un enfoque de monitoreo basado en el riesgo, como lo recomienda la ATS, evitó el 33,3% de la hepatotoxicidad temprana y el 77,8% de la hepatotoxicidad tardía ocurrida dentro y después de 2 semanas de tratamiento, respectivamente61. La alteración de ALT (alanina transaminasa) después de 2 semanas de tratamiento tuvo una sensibilidad baja del 22,2% para la hepatotoxicidad posterior, independientemente de la presencia o ausencia de factores de riesgo al inicio del estudio. Por lo tanto, se requieren más estudios para delinear el papel exacto del monitoreo bioquímico regular en el tratamiento de la TBC. La ALT es más específica que la AST (aspartato amino transferasa) para la lesión hepatocelular62, ya que las elevaciones de esta última también pueden indicar anomalías en el músculo, el corazón o el riñón. Sin embargo, los cambios transitorios en los niveles de bilirrubina y transaminasas son relativamente comunes durante la terapia antituberculosa. Hasta el 15% de los pacientes tratados con isoniazida desarrollan elevaciones de ALT incluso superiores a tres veces el LSN, pero la gran mayoría de estos son transitorios y asintomáticos63. A pesar del hecho de que los umbrales de ALT definidos por la ATS son limitantes del tratamiento actual, estos pueden no diferenciar con precisión entre la adaptación hepática y el inicio de una lesión hepática significativa. Los aumentos de ALT en combinación con las elevaciones del nivel de bilirrubina total son predictores específicos bien aceptados de lesión hepática grave inducida por fármacos64.

En un ensayo controlado aleatorizado o RCT (randomized controlled trial)65, el riesgo de hepatotoxicidad recurrente debido a la reintroducción simultánea de H, R y Z (13,8%) no fue significativamente diferente de la reintroducción secuencial en dosis completas (10,2%) o dosis gradualmente aumentadas (8,6%). El riesgo del 13,8% de hepatotoxicidad recurrente no es bajo, teniendo en cuenta su curso altamente impredecible. Reintroducir un medicamento a la vez puede ser el enfoque óptimo, especialmente si la hepatitis del paciente es grave. Aún no se ha demostrado convincentemente que ningún agente hépato-protector sea útil durante la fase hepatotóxica.

Conclusión

El nivel de evidencia actual para definir factores de riesgo y pronóstico es de discreta calidad, lo que no permite realizar recomendaciones con un respaldo fuerte y sólido. Sin embargo, pensamos que se deben divulgar los factores relacionados al riesgo de hepatotoxicidad por drogas antituberculosas conocidos hasta la fecha, para que, en base al juicio clínico y acorde a la realidad local, se defina un seguimiento clínico más exhaustivo en este grupo de pacientes.

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Correspondencia a: Dr. Fernando Tirapegui S. Departamento de Enfermedades Respiratorias, Pontificia Universidad Católica de Chile. Diagonal Paraguay 362, piso 6, Santiago, Chile. Email: ftirapegui@uc.cl

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