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Revista chilena de enfermedades respiratorias

On-line version ISSN 0717-7348

Rev. chil. enferm. respir. vol.35 no.2 Santiago June 2019

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-73482019000200124 

ACTUALIZACIÓN

Mecanismos fisiopatológicos de la sarcopenia en la EPOC

Pathophysiological mechanism of sarcopenia in COPD

Walter Sepúlveda-Loyola, MSSC.*  ** 

Paulo Sergio** 

Vanessa Suziane Probst, PhD.*  ** 

*Programa de Master y Doctorado en Ciencias de la Rehabilitación, Universidad Estadual de Londrina (UEL) y Universdad Norte de Paraná (UNOPAR), Londrina, Brasil.

**Grupo de Estudio de Envejecimento (GEE), Universidad Estadual de Londrina, Brasil.

Resumen

La sarcopenia es una enfermedad caracterizada por la pérdida de masa muscular, fuerza muscular y rendimiento físico, siendo la principal causa de fragilidad en los adultos mayores. La sarcopenia es altamente prevalente en individuos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que conduce a un mal pronóstico y una mayor mortalidad en esta población. La presencia de sarcopenia en la EPOC es probablemente el resultado de la interacción entre factores externos e internos como la inflamación sistémica, el estrés oxidativo y los polimorfismos genéticos, frecuentemente observados en individuos con esta enfermedad respiratoria. Esta revisión resume el conocimiento sobre los mecanismos patogénicos asociados con la sarcopenia en la EPOC.

Palabras clave: Sarcopenia; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; estrés oxidativo; inflamación; polimorfismos genéticos

ABSTRACT

Sarcopenia is a disease characterized by loss of skeletal muscle, muscle strength and physical performance, being the major cause of frailty in the elderly. The sarcopenia is highly prevalent in individuals with Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) leading to a poor prognosis and higher mortality in this population. The presence of sarcopenia in COPD is likely the result by the interaction between external and internal factors as systemic inflammation, oxidative stress and genetic polymorphisms, frequently observed in individuals with this respiratory disease. This review summarizes the current knowledge about the pathogenic mechanisms linking COPD with sarcopenia.

Key words: Sarcopenia; pulmonary disease chronic obstructive; oxidative stress; inflammation; polymorphisms genetic

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una de las principales causas de muerte en el mundo1,2, es una enfermedad prevenible y tratable, que se caracteriza por síntomas respiratorios persistentes y una limitación del flujo aéreo debido a anomalías de las vías respiratorias y/o alveolares causadas por una exposición significativa a partículas nocivas o gases3. Esta enfermedad es caracterizada por cambios extrapulmonares, como una disminución de la capacidad aeróbica, resistencia, fuerza y equilibrio, que afectan el rendimiento en las actividades de la vida diaria y la calidad de vida4-8. Además, los sujetos con EPOC tienen un nivel más bajo de actividad física, lo que puede disminuir la masa muscular y producir debilidad muscular9,10. La debilidad muscular aumenta en presencia de enfermedades crónicas y está directamente relacionada con la sarcopenia11.

La sarcopenia ha sido definida por el grupo europeo de trabajo sobre sarcopenia en adultos mayores (EWSGOP) como un síndrome12 o una enfermedad13 caracterizada por la pérdida de masa muscular, fuerza muscular y rendimiento físico, siendo la principal causa de fragilidad entre los ancianos12. Este síndrome tiene una prevalencia de aproximadamente 5% a 13% de todos los individuos mayores de 65 años14. Sin embargo, en sujetos con EPOC la prevalencia de sarcopenia es aún mayor15,16.

La sarcopenia ha sido asociada a cambios metabólicos, inmovilidad, disfunción mitocondrial11,17, estrés oxidativo18,19 e inflamación sistémica11, que contribuyen a déficits musculares relacionados con la edad20, a través del aumento del daño celular18. En la EPOC, hay pruebas sólidas que demuestran que los cambios fisiopatológicos están relacionados con una inflamación sistémica21, el estrés oxidativo (OS)22,23 y los polimorfismos genéticos24,25, que podrían estar asociados con la presencia acentuada de sarcopenia en esta enfermedad, ya que son los principales factores etiológicos para este síndrome11,18. Por lo tanto, esta revisión tuvo como objetivo conocer los principales mecanismos patógenos relacionados con la sarcopenia en individuos con la EPOC.

Metodología

Se realizaron búsquedas en cinco bases de datos electrónicas: PubMed, LILACS, EMBASE, Cochrane Library y SciELO desde su inicio hasta diciembre de 2018 utilizando los siguientes términos de búsqueda en inglés: “COPD”, “pulmonary disease, chronic obstructive”, “chronic obstructive lung disease”, “COAD”, “chronic obstructive airway disease” y “sarcopeni*” En estudios que proporcionaron comparaciones entre personas con EPOC que tienen y no tienen sarcopenia, evaluamos los biomarcadores de estrés oxidativo, inflamación sistémica y polimorfismos genéticos. De los 272 registros únicos identificados a través de la búsqueda en la base de datos, 24 artículos estudiaron la sarcopenia en esta enfermedad y solo 5 de ellos determinaron biomarcadores sanguíneos en sujetos con EPOC y sarcopenia21,26-29. También fue realizada una búsqueda manual de las referencias de cada artículo incluido, para identificar otros estudios del área. Además, se utilizaron referencias complementarias de la literatura para crear una posible explicación sobre la etiología de la sarcopenia en la EPOC mediante los términos de búsqueda en inglés: “COPD”, “pulmonary disease, chronic obstructive”, “chronic obstructive lung disease”, “COAD”, “chronic obstructive airway disease”, “aging” “inflammation”, “oxidative stress” y “genetic polymorphisms”. La información obtenida se organizó en 5 temas diferentes: 1) EPOC y sarcopenia; 2) mecanismos biológicos de la sarcopenia en la EPOC; 3) relación entre la inflamación y la sarcopenia; 4) relación entre el estrés oxidativo y la sarcopenia y 5) relación entre los polimorfismos genéticos y la sarcopenia.

EPOC y sarcopenia

El origen de la palabra sarcopenia deriva del griego sarx (carne) y penia (pobreza)30, por lo que al principio fue solamente relacionada a una reducción de la masa muscular. Sin embargo, hoy en día este término se ha ampliado un poco más, siendo también relacionado con la reducción de la fuerza muscular y el rendimiento físico13. Tanto ha evolucionado este concepto hoy en día, que la sarcopenia ha sido reconocida como una enfermedad musculoesquelética por la décima Revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) en el año 201631. Influenciado por la gran prevalencia de la sarcopenia en personas mayores de 65 años, que puede variar entre 5% y al 13%14. También, un gran interés ha nacido por el estudio de la sarcopenia en individuos con EPOC, debido a su impacto negativo para la funcionalidad y la calidad de vida15,32,33, y su alta prevalencia que puede variar desde 15% a un 55%16.

Mecanismos biológicos de la sarcopenia en la EPOC

En sujetos con sarcopenia, hay un aumento en la degradación de las proteínas miofibrilares y una disminución en la síntesis de proteínas, produciendo atrofia muscular y debilidad muscular35. Aunque la sarcopenia es una enfermedad de los ancianos, su desarrollo puede estar asociado con otros factores, que no son exclusivamente de personas adultas mayores, como trastornos metabólicos, inflamación sistémica, estrés oxidativo, disminución de la actividad física, disfunción mitocondrial y caquexia18,30. Estos factores también están presentes en sujetos con EPOC y pueden llevar a la aparición de la sarcopenia en esta enfermedad (Figura 1) 21,22,35.

Figura 1 Características asociadas a la sarcopenia en la EPOC y el envejecimiento. 

La EPOC y el envejecimiento se han relacionado con trastornos metabólicos, inflamación sistémica, disfunción mitocondrial, niveles más bajos de actividad física, caquexia y estrés oxidativo. Todos estos factores inducen la aparición de sarcopenia.

La interacción entre factores externos e internos de un individuo juegan un papel importante en el desarrollo de la sarcopenia en pacientes con EPOC. El nivel de actividad física, el tipo de dieta, el tabaquismo y el uso de corticoides producen directamente estrés oxidativo e inflamación sistémica, que combinados con polimorfismos genéticos son los responsables del origen de la sarcopenia (Figura 2)11,18,22,36. El estrés oxidativo, la inflamación crónica y la disfunción mitocondrial juegan un papel importante en la atrofia muscular, porque estos factores afectan el equilibrio entre la síntesis de proteínas y su degradación17,18. El estrés oxidativo es un desequilibrio entre las especies oxidantes y antioxidantes37. Las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (ROS / RNS) son segundos mensajeros para el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en el músculo esquelético, activando el factor nuclear-KB (NF-kB), que induce directa e indirectamente la inflamación sistémica18. Esta inflamación sistémica induce la apoptosis celular en el músculo, que se asocia con el catabolismo muscular, disminuyendo tanto la masa muscular como la fuerza38. Esta debilidad muscular se produce a través de dos mecanismos principales: pérdida acelerada de proteínas y disfunción contráctil38.

Figura 2 Factores asociados con la sarcopenia en la EPOC. La sarcopenia es inducida por factores externos e internos, que tienen asociación directa (línea continua) o asociación indirecta (línea discontinua) entre sí y con la sarcopenia. 

Relación entre la inflamación y la sarcopenia

Uno de los factores importantes asociados con la sarcopenia en las personas mayores es la inflamación sistémica21,39. La interleucina-6 (IL– 6), el factor de necrosis tumoral alfa y la proteína C reactiva (PCR) se relacionaron con una menor masa muscular, un menor rendimiento físico40 y una menor fuerza muscular39 en adultos mayores. Estos biomarcadores están aumentados en individuos con EPOC comparado con aquellos sin esta enfermedad35,41. Adicionalmente, la inflamación se ha asociado con un peor estado funcional y de salud en individuos con EPOC35,41,42, siendo una de las posibles causas de sarcopenia en esta enfermedad21. Se han observado niveles más altos de IL-621, TNF-α21 y PCR26,29 en individuos con EPOC con sarcopenia en comparación con aquellos sin sarcopenia. En este contexto, la inflamación sistémica parece afectar la masa y la fuerza muscular en esta población, ya que en el estudio publicado por Byun et al. 20 1 721, se observaron correlaciones negativas entre estas variables con los biomarcadores inflamatorios21.

Existe una fuerte relación entre la inflamación y el estrés oxidativo, por lo que estos mecanismos suelen estar vinculados22,43,45. La inflamación sistémica y el estrés oxidativo disminuyen los niveles del factor de crecimiento insulínico de tipo 1 (IGF-1) y pueden bloquear la vía de la síntesis de proteínas (Figura 3), esta reducción está asociada con sarcopenia, fragilidad y mortalidad25,44. El papel del IGF-1 es señalar la vía de proteína quinasa B (Akt) que induce la síntesis de proteínas mediante la estimulación de la diana de rapamicina en los mamíferos (mTOR)34. La señalización a través de IGF-1 comienza con la unión del ligando IGF-1 a su receptor, lo que induce una fosforilación del receptor y el reclutamiento del sustrato de insulina 1 (IRS1). La fosforilación de IRS1 activa la ruta del fosfoinositol-3-quinasa (PI3K), activando la Akt, la síntesis de proteínas inductora de mTOR y la hipertrofia muscular. IGF-1 es reducida durante el proceso de envejecimiento y la presencia enfermedades crónicas, disminuyendo la actividad de Akt y mTOR18.

Figura 3 La EPOC combinada con el envejecimiento generan la sarcopenia. La EPOC y el envejecimiento están asociados con la inflamación sistémica y el estrés oxidativo, los cuales bloquean la vía IGF-1 / PI3K / AKT / mTOR, lo que reduce la síntesis de proteínas musculares, por lo tanto, induce la sarcopenia. 

Estas cascadas señalizadas por biomarcadores inflamatorios y estrés oxidativo son activadas por el proceso de envejecimiento y son estimuladas en presencia de enfermedades crónicas, como la EPOC, lo cual está asociado con sarcopenia (Figura 3)22,35.

Relación entre el estrés oxidativo y la sarcopenia

Cesari et al.46, demostraron una correlación positiva entre la capacidad antioxidante con el rendimiento físico y la fuerza muscular en ancianos. Estos autores mostraron que los sujetos con mayor ingesta de antioxidantes en la dieta, como la vitamina C, son los que tienen mayor fuerza muscular. Además, Agler et al.47, en un estudio de seguimiento de 10 años con 38.597 mujeres (≥45 años) encontraron que la suplementación con antioxidantes redujo el riesgo de desarrollar enfermedad pulmonar crónica en un 10% (HR 0,90; IC del 95%: 0,81 a 0,99; p = 0,029), adicionalmente se asoció con una disminución de los niveles de estrés carbonilo en el pulmón. Los estudios en individuos con EPOC demostraron una reducción en la actividad antioxidante de la superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT), proteínas sulfhidrilas totales (SH), paraoxonasa 1 (PON1), glutatión peroxidasa y glutatión-S-transferasa (GST)48-51. Sil embargo, hay resultados contradictorios con algunos biomarcadores antioxidantes, como SH, superóxido dismutasa y catalasa, que han demostrado un aumento o no diferencias, en comparación con los individuos sin la EPOC52,53.

Los sujetos con EPOC tienen un desequilibrio entre los niveles de oxidantes y antioxidantes48-50. Los niveles de biomarcadores oxidantes están aumentados en individuos con EPOC48-56. La peroxidación lipídica y la oxidación de proteínas son consecuencias del estrés oxidativo y causan daño oxidativo50,52,57,58. Se ha demostrado, que este daño oxidativo estaría relacionado con un deterioro en la función pulmonar, gravedad de la enfermedad y la presencia de síndrome metabólico en individuos con EPOC23.

Las sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS) y el malondialdehído (MDA) son los biomarcadores más comunes de la peroxidación de lípidos estudiados en sujetos con EPOC50. Niraj Dhakal et al.50, Raut et al.55 y Wozniak et al.53, informaron niveles más altos de MDA y TARBS en sujetos con EPOC en comparación con el grupo control. Por otro lado, Syrine et al.56 y Jammes et al.59, no observaron diferencias en los niveles de MDA y TBARS, respectivamente, entre los individuos con EPOC y aquellos sin esta enfermedad. Además, el aldehido 4-hidroxi– 2-nonenal (4-HNE), el principal compuesto de la peroxidación lipídica de la membrana, está elevado en individuos con EPOC, que es un mediador clave en diferentes mecanismos relacionados con el estrés oxidativo, la inflamación y la apoptosis celular57,58.

Con respecto a la oxidación de proteínas, en individuos con EPOC, el grado del daño oxidativo en las proteínas se ha investigado a través de la presencia de productos de oxidación avanzada de proteínas (AOPP)17. Stanojkovic et al.60, encontraron niveles más altos de AOPP y MDA en sujetos con EPOC en comparación con individuos aparentemente sanos, además, este estudio mostró que la inflamación sistémica elevada está correlacionada negativamente con la capacidad antioxidante. Por lo tanto, estos resultados enfatizan la relación entre el estrés oxidativo y la inflamación.

Existe escasa evidencia sobre los marcadores de estrés oxidativo y la sarcopenia en individuos con EPOC56. La mayoría de los estudios correlacionaron los biomarcadores del estrés oxidativo con el índice de masa corporal, la función pulmonar, el estado nutricional, las exacerbaciones, estadios de GOLD y la inflamación sistémica23,50,56,60-62. Le investigación de Byun et al21 es la única evidencia que ha informado una asociación entre algunos biomarcadores inflamatorios con sarcopenia en sujetos con EPOC. Aunque no hay evidencia de asociación entre la sarcopenia y el estrés oxidativo en esta población, podemos suponer que el estrés oxidativo desempeña un papel importante en el origen de la sarcopenia, ya que el estrés oxidativo está vinculado a diferentes mecanismos biológicos relacionados con la inflamación y la atrofia muscular 50,52,57,58,60.

Relación entre los polimorfismos genéticos y la sarcopenia

La influencia de la genética en la sarcopenia, ha sido estudiada recientemente44. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) están relacionados con la inflamación sistémica y la disminución de la síntesis de proteínas, por lo que se han asociado con la sarcopenia y la fragilidad en los adultos mayores63. Las mutaciones en los genes IGF-I e IGF-II en seres humanos reducen la síntesis de IGF, esto se ha relacionado a fenotipos caracterizados por menor fuerza muscular, menor masa muscular y una menor respuesta al entrenamiento con ejercicios64,65. El C-1245T SNP (rs35767) es una variación genética en la región promotora del IGF-I, que se ha estudiado en ancianos, asociada con disminuciones de la masa muscular y la fuerza muscular, ya que el gen IGF- I regula la síntesis de proteínas del músculo y la hipertrofia65,66. Además, las mutaciones genéticas pueden interferir en la respuesta del ejercicio.

Devaney et al64, encontraron que el polimorfismo de IGF-II (rs3213221) produce una mayor pérdida de fuerza muscular, mayor dolor y aumento en los niveles de la creatina quinasa sérica posterior al ejercicio, por lo que este gen se ha relacionado con mayor riesgo de daño muscular66. Otro polimorfismo asociado con sarcopenia y fragilidad es la mutación en el gene ACTN-3 en humanos (rs1815739), lo que puede disminuir el nivel de α-Actinina-3, alterando la función contráctil del músculo, debido a que es una proteína fundamental en la contracción muscular66.

Como fue explicando anteriormente, los biomarcadores proinflamatorios desempeñan un papel en la debilidad muscular18. La producción de citoquinas inflamatorias puede estar influenciada por polimorfismos genéticos, generalmente en la región promotora de los genes67. De este modo, tanto la sarcopenia como la inflamación sistémica pueden verse influidas por polimorfismos genéticos. En este sentido, Broekhuizen et al.68, encontraron una mayor prevalencia del polimorfismo IL-1β-511 en individuos con EPOC con menor índice de masa magra en comparación con sujetos aparentemente sanos. Estos hallazgos sugieren una predisposición genética en el proceso de caquexia en sujetos con EPOC68.

Finalmente, la contribución genética al desarrollo de la EPOC ha sido bien establecida en una revisión sistemática desarrollada por Bossé et al71. Sin embargo, hay pocos estudios que muestren correlación entre la presencia de sarcopenia en la EPOC con factores genéticos. Además, la mutación de los genes ILG-II e IGF-II ha sido poco estudiada en individuos con EPOC, ya que la mayoría de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) asociados con esta enfermedad se han relacionado con la inflamación sistémica y la función pulmonar69.

Conclusiones

La interacción entre factores externos e internos como la inflamación sistémica, el estrés oxidativo y los polimorfismos genéticos están relacionados con la prevalencia de la sarcopenia en individuos con la EPOC. Sin embargo, son necesarios nuevos estudios para identificar algunos biomarcadores sanguíneos y genéticos específicos relacionados con la fuerza muscular, la masa muscular y el rendimiento físico en esta enfermedad.

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Correspondencia a: Walter Aquiles Sepúlveda Loyola, Av. Robert Koch. 60- Vila Operária CEP: 86038-350 Londrina-Paraná-Brasil. Email: walterkine2014@gmail.commuscle

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