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Revista chilena de enfermedades respiratorias

versão On-line ISSN 0717-7348

Rev. chil. enferm. respir. vol.36 no.1 Santiago mar. 2020

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-73482020000100033 

Actualización

Efectos biológicos protectores del ejercicio en modelos experimentales de tabaquismo: Más allá de la cesación y la abstinencia

Protectives biological effects of exercise in animals models of tobacco smoking: Beyond tobacco cessation and withdrawal

Iván Rodríguez-Núñez* 

*Departamento de Kinesiología, Facultad de Medicina, Universidad de Concepción. Concepción, Chile.

Resumen

El tabaquismo es considerado una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en la población general. En Chile la prevalencia de tabaquismo alcanza el 36,7% en hombres y 28,5% en mujeres. En este contexto, diversas estrategias farmacológicas y no farmacológicas han sido propuestas para promover la cesación de su consumo, así como para contrarrestar las comorbilidades asociadas al tabaquismo prolongado. Entre ellas, el ejercicio físico ha sido tradicionalmente considerado, por su impacto en la promoción de la cesación del hábito tabáquico, así como también por sus efectos en la reducción de las manifestaciones clínicas del síndrome de abstinencia post cesación. No obstante, estudios realizados en modelos animales durante los últimos 10 años han proporcionado datos contundentes para sustentar la hipótesis de que la práctica regular de ejercicio físico sería también efectiva para prevenir o modular el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria inducida por el tabaco, previniendo el deterioro orgánico de los sistemas fisiológicos expuestos. Esta revisión tiene por objetivo discutir la evidencia publicada respecto a los efectos biológicos inducidos por ejercicio físico y su impacto en la reversión de los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a las comorbilidades asociadas al hábito tabáquico, focalizando el análisis en los mecanismos de estrés oxidativo y respuesta inflamatoria del sistema respiratorio y cardiovascular.

Palabras clave: Tabaco; Nicotina; Inflamación; Mediadores de Inflamación; Estrés oxidativo; Pulmón; Vasos sanguíneos; Endotelio; Ejercicio; Esfuerzo físico

ABSTRACT

Smoking is considered one of the main causes of morbidity and mortality in the general population. In Chile, the prevalence of smoking reaches 36.7% in men and 28.5% in women. In this context, several pharmacological and non-pharmacological strategies have been proposed to promote the cessation of their use, as well as to counteract the comorbidities associated with prolonged smoking. Among them, physical exercise has been traditionally considered, due to its impact on the promotion of cessation of smoking, as well as its effects in reducing the clinical manifestations of withdrawal syndrome. However, studies conducted in animal models during the last 10 years have provided strong data to support the hypothesis that regular practice of physical exercise would also be effective in preventing or modulating oxidative stress and the inflammatory response induced by tobacco, preventing the organic deterioration of exposed physiological systems. The objective of this review is to discuss the published evidence regarding the biological effects induced by physical exercise and its impact on the reversion of the pathophysiological mechanisms underlying the comorbidities associated with smoking, focusing the analysis on the mechanisms of oxidative stress and inflammatory response of the respiratory and cardiovascular system.

Key words: Tobacco; Nicotine; Inflammation; Mediators of inflammation; Oxidative stress; Lung; Blood vessels; Endothelium; Exercise; Physical effort

Introducción

El tabaquismo es considerado una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en la población general1. En Chile, la prevalencia de tabaquismo (consumo diario y ocasional) actualmente alcanza a un 32,5% en personas mayores de 15 años, siendo un 36,7% en hombres y 28,5% en mujeres2. Sí bien, el consumo ha disminuido significativamente en los últimos años, en nuestro país aún se aprecian cifras que lideran la prevalencia de tabaquismo en América Latina3. En consecuencia, este factor de riesgo constituye un problema de salud pública vigente en nuestro medio.

El humo del cigarrillo contiene nicotina y una plétora de componentes químicos y agentes oxidantes que se encuentran en fase líquida y en fase gaseosa46. Estos compuestos atraviesan rápidamente la barrera alvéolo-capilar y se distribuyen ampliamente en nuestros sistemas fisiológicos, promoviendo mecanismos fisiopatológicos claves para el deterioro orgánico asociado al tabaco, como: estrés oxidativo, inflamación y desbalance autonómico79.

Por otra parte, el ejercicio físico constituye una de las estrategias no farmacológicas más frecuentemente empleadas para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y respiratorias12. Gracias a que promueve mecanismos de respuesta y adaptación biológica que favorecen el restablecimiento funcional de los sistemas afectados1318.

En el contexto del tabaquismo, el ejercicio físico ha sido tradicionalmente propuesto como estrategia para promover el cese del hábito y/o para prevenir fenómenos de abstinencia post cesación10,11. No obstante, estudios recientes también han revelado la estrecha relación existente entre el sedentarismo y la activación de mecanismos que favorecen el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria del sistema respiratorio y osteomuscular en modelos de tabaquismo experimental12. Esto ha sido refrendado por una serie de estudios publicados en los últimos 10 años, que muestran la potencial eficacia del ejercicio físico repetitivo en la prevención y modulación de los mecanismos fisiopatológicos desencadenados por los agentes nocivos del tabaco13,14. Proporcionando antecedentes que permiten reposicionar al ejercicio físico como una potencial estrategia de intervención farmacológica para el tratamiento de las comorbilidades asociadas al tabaquismo.

Por lo tanto, en esta revisión se pretende discutir los mecanismos biológicos inducidos por el ejercicio físico repetitivo y su influencia en la prevención o reversión de las alteraciones fisiopatológicas inducias por el tabaquismo.

Para la realización de esta revisión narrativa, se realizó una búsqueda de artículos científicos en la base de datos MEDLINE, considerando la siguiente estrategia: (cigarette smoking) AND exercise) AND (cardiovascular system OR respiratory system OR oxidative stress OR inflammation). Los artículos debían comunicar estudios dirigidos a determinar los efectos biológicos del ejercicio físico en modelos experimentales de tabaquismo, considerando como desenlaces: mecanismos de estrés oxidativo, respuesta inflamatoria, función endotelial o balance autonómico.

La búsqueda arrojó 230 artículos, de los cuales, 10 cumplieron los criterios de elegibilidad (Tabla 1).

Tabla 1 Resumen de la evidencia de los efectos del ejercicio en modelos experimentales de tabaquismo 

Autor (año) Especie animal Protocolo de tabaquismo Modalidad de ejercicio experimental# Parámetros de entrenamiento& Resultados*
Menegali y cols (2009)38 Ratón C57BL-6 (2 meses) Macho Fuente primaria de gas (300 mg/m3 MP) 72 minutos diarios / 7 días por semana / 2 meses. Natación Inicia posterior al protocolo de tabaquismo 2 × 30 min de natación libre y de intervalo / 5 días por semana / por 8 semanas O2*
SOD en tejido pulmonar
CAT en tejido pulmonar
Activación de macrófagos y neutrófilos alveolares
Enfisema pulmonar
Densidad de fibras elásticas alveolares
Mayhan y cols (2010)42 Rata Sprague Dawley Macho (Adulto) Nicotina por micro bomba de infusión (Dosis 2 mg/kg/día) Durante 4 semanas Cinta rodante (Carga constante) Se realiza paralelo al tratamiento con nicotina Intensidad moderada por 60 min / 5 días por semana / por 4 semanas Producción de superóxido en arteriolas cerebrales
Expresión SOD-1 en arteriolas cerebrales
La vasodilatación mediada por ADP y NMDA en arteriolas cerebrales
Toledo y cols (2012)39 Ratón C57BL/6 Macho (6 - 8 semanas) Fuente primaria de gas, (250 - 300 PPM CO). 30 min diarios / 5 días por semana / por 24 semanas Cinta rodante (Carga constante) Se realiza paralelo al protocolo de tabaquismo 50% de Vel. Máx por 60 min / 5 días por semana / 24 semanas ERDOS en lavado bronquioalveolar
8 isoprostano en tejido pulmonar
GPx en tejido pulmonar
CuZnSOD en tejido pulmonar
IL-10 en tejido pulmonar
MCP1 en tejido pulmonar
Al Obaidi y cols (2012)43 Rata Wistar Macho (Adulto) Nicotina subcutánea (Dosis 1,5 mg/kg/día). Durante 4 semanas Natación (Carga constante) Se realiza paralelo al tratamiento con nicotina Intensidad vigorosa por 30 a 45 min / 5 días por semana / 4 semanas SOD en tejido pulmonar
GPx en tejido pulmonar
CAT en tejido pulmonar
Signos de enfisema pulmonar
Hassel y cols (2014)44 Ratón A/JOlaHsd Hembra (9 semanas) Fuente primaria de gas (100 - 200 mg/m3 MP) 6 horas diarias / 5 días por semana / por 14 semanas Cinta rodante (HIT) Se realiza posterior al protocolo de tabaquismo 4 min a 85 - 90% Wmáx (25° de inclinación) y 2 min al 50 - 60 % Wmáx (60% inclinación) por 1 h / 5 días por semana / 4 semanas Función sistólica y diastólica del ventrículo derecho
TRIV
Kuru y cols (2015)40 Rata Sprague Dawley Macho (Adulto) Fuente secundaria de gas (2 cigarros). 6 días por semana. Nicotina intraperitoneal (Dosis 0,1 mg/kg/día). Ambos protocolos realizados por 4 semanas Natación (Carga constante) Se realizó paralelo a los protocolos de tabaquismo Intensidad moderada por 60 min diarios / 5 días por semana / 4 semanas MDA en tejido hepático, colónico y gástrico
MPO en tejido hepático y colónico
Score de daño histológico hepático, colónico y gástrico
Degeneración del epitelio gástrico
Edema intersticial y degeneración alveolar
Nesi y cols (2016)41 Ratón C57BL-6 Macho (3 - 4 meses) Fuente primaria de gas (300 mg/m3 MP) 72 minutos diarios 7 días por semana / por 4 semanas Natación (Carga constante) Se realizó paralelo al protocolo de tabaquismo 2 × 30 min de natación libre y 5 min de intervalo / 5 días por semana / por 8 semanas Superóxido en tejido pulmonar
SOD en tejido pulmonar
CAT en tejido pulmonar
GPx en tejido pulmonar
TBARS y grupos carbonilo en tejido pulmonar
La infiltración de macrófagos y áreas de disrupción alveolar
Bowen y cols (2017)47 Ratón A/JOlaHsd Hembras (10 semanas) Fuente primaria de humo de cigarro (200 mg/m3 MP). 6 horas diarias / 5 días por semana / 20 semanas Entrenamiento HIT en cinta rodante. Inicia posterior al protocolo de tabaquismo 10 intervalos de 4 min al 90% de Vel. Máx Períodos de recuperación de 2 minutos al 60% de Vel. Max Duración 6 semanas Capacidad física
Función ventricular
Función diafragmática
Función endotelial
eNOS en diafragma
NADPH oxidasa en diafragma
MAFbx en diafragma
Vieira-Ramos y cols (2018)45 Ratón C57BL/6. Macho (6 - 8 semanas) Fuente secundaria de humo de cigarro (354,8 mg/m3 MP) 30 min diarios / 5 días por semana / 24 semanas Entrenamiento con carga constante en cinta rodante Se realiza paralelo al protocolo de tabaquismo 50% Vol. Máx 60 min / 5 días por semana / 24 semanas NRF2 en diafragma
HMOX1 en diafragma
MMP-9 en diafragma
MMP-2 en diafragma
Kruger y cols (2018)46 Ratón C57BL/6 Macho (Adultos) Fuente primaria de humo de cigarro (140 mg/m3 MP) 6 h diarias / 5 días por semana / 8 meses Entrenamiento con carga constante en cinta rodante Se realiza paralelo al protocolo de tabaquismo 80% de VO2 Máx por 30 min / 5 días por semana / 2 meses Peso relativo del músculo recto femoral, sóleo y gastrocnemio
Fibras tipo 1 en músculo recto femoral, sóleo y gastrocnemio
IL-1β y TNF-α en músculo
IGF-1 en músculo
Fosfo-mTOR en músculo
CACT y CPTII en músculo
GLUT4 en músculo
CD62L en linfocitos circulantes
VCAM-1 en linfocitos circulantes
L-Selectina en linfocitos circulantes

#La columna describe los parámetros del protocolo de tabaquismo: Fuente y dosis de gas / duración de la exposición / frecuencia semanal / duración total del protocolo,

&La columna describe los parámetros de ejercicio físico: Intensidad y duración de la sesión / frecuencia semanal / duración total del entrenamiento,

*Sólo se muestran los parámetros que han sido afectados por el tabaquismo y restablecidos o potenciados por el ejercicio físico repetitivo.

MP: Material particulado, CO: monóxido de carbono, PPM: partículas por millón, HIT: High intensity Interval training, Wmax: Trabajo máximo, O2*: Anión superóxido, SOD: Superóxido dimutasa, CAT: Catalasa, ADP: Adenosin difosfato, NMDA: ácido N-metil-D-aspártico, ERDOS: Especies reactivas de oxígeno, GPx: Glutatión peroxidasa, CuZnSOD: superóxido dimutasa cobre-zinc , IL-10: Interleucina 10, MCP-1: Proteína quimioatrayente de monocitos-1, NF-кβ: Factor nuclear kβ, VD: Ventrículo derecho, TRIV: Tiempo de relajación isovolumétrica, MDA: malonildialdehido, TBARS: Sustancias Reactivas ácido tiobarbitúrico, MAFbx: Muscle atrophy F-box, NRF2: Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, MMP: Metaloproteinasa de matriz, HMOX1: Hemo oxigenasa 1, TNF-α: Factor de necrosis tumoral alfa, IGF-1: Factor de crecimiento insulínico tipo I, Fosfo-mTOR: Diana de rapamicina en células de mamífero fosforilada, CACT: carnitina-acilcarnitina translocasa, CPTII: Carnitina palmitoiltranferasa II, GLUT4: Transportador de glucosa tipo 4, VCAM-1: Molécula de adhesión celular vascular tipo 1.

aumento;

disminución.

Breve revisión de la fisiopatología del tabaquismo

El humo del cigarrillo contiene una alta concentración de oxidantes y radicales libres. Entre ellos, los más prevalentes son: el anión superóxido (O2 *) y el óxido nítrico (NO). Estas moléculas reaccionan rápidamente para formar peroxinitrito (ONOO), el cual, promueve intensamente la peroxidación de lípidos y oxidación de grupos sulfidrilos15,16. Por su parte, los alquitranes del tabaco contienen oxidantes de naturaleza orgánica (semiquinonas, quinonas e hidroquinonas) que reaccionan con O2 para producir altas concentraciones de peróxido de hidrógeno (H2O2) y anión hidroxilo (OH) en el epitelio17.

En el parénquima pulmonar, estos compuestos producen daño pulmonar directo e incrementan el metabolismo oxidativo de macrófagos, monocitos, eosinófilos y neutrófilos, induciendo además la producción endógena de H2O2, OH y O2*18,19.

La principal fuente de especies reactivas de oxígeno (ERDOS) en el sistema fagocítico pulmonar es la enzima NADPH oxidasa19. En condiciones fisiológicas, el O2* producido por este complejo enzimático promueve mecanismos necesarios para la homeostasis celular20,21, no obstante, los componentes del tabaco agudizan los incrementos en la síntesis de O2*, favoreciendo el estrés oxidativo2224. Adicionalmente, se produce un incremento en la expresión de la enzima mieloperoxidasa (MPO) en neutrófilos pulmonares25,26, lo cual, promueve la oxidación de los fosfolípidos de membrana, dando inicio a una cascada de señalización inflamatoria en el tejido pulmonar27.

Por su parte, en el sistema cardiovascular se ha observado que los componentes del tabaco promueven la síntesis de O2* y H2O2, tanto en el endotelio, como en el músculo liso vascular; mediante mecanismos dependientes de la enzima NADPH oxidasa28,29. Estos cambios biológicos conllevan a la disminución de la biodisponibilidad de NO endotelial y al incremento en la síntesis de ONOO, afectando negativamente la capacidad de dilatación vascular28.

Por su parte, enzimas antioxidantes como el glutatión (GSH) y superóxido dismutasa (SOD) reducen su expresión y actividad en los sistemas fisiológicos expuestos a los compuestos tóxicos del tabaco, comprometiendo significativamente la capacidad antioxidante de los tejidos involucrados3033.

Respecto a la respuesta inflamatoria, diversos estudios muestran que la exposición al tabaco se asocia fuertemente con el desarrollo de un fenotipo pro inflamatorio en el territorio pulmonar y cardiovascular, debido al incremento de citocinas pro inflamatorias y la reducción de citocinas anti inflamatorias19,3437. Una vía importante es la activación del factor nuclear kappa B (NF-kB), que cataliza la transcripción de varias citoquinas y agentes quimiotácticos como IL-6, 8, TNF-α y MCP-1 en el parénquima pulmonar y lecho vascular28,34.

Efecto biológico del ejercicio

En la Tabla 1 se muestra un resumen de los estudios que han explorado el efecto biológico del ejercicio físico repetitivo en modelos experimentales de tabaquismo. El balance redox y la respuesta inflamatoria han sido los mecanismos fisiopatológicos más estudiados. A continuación, se presenta una síntesis de la evidencia publicada.

1. Reducción del estrés oxidativo

La evidencia revela que el ejercicio físico repetitivo podría ser efectivo en atenuar el incremento en la síntesis de moléculas oxidantes y podría promover la síntesis de moléculas antioxidantes. Menegali y cols demostraron que 8 semanas de ejercicio de natación revirtió el incremento en la producción de O2* en el parénquima pulmonar de ratones C57BL/6 expuestos previamente al humo del tabaco. Sin embargo, no observaron efectos sobre los subproductos de la peroxidación lipídica y compuestos carbonilos38. Por su parte, Toledo y cols observaron en ratones C57BL/6 que 24 semanas de entrenamiento moderado en cinta rodante (50% velocidad máxima) previno el incremento en la síntesis de ERDOS (Especies Reactivas Derivadas del Oxígeno) en el lavado broncoalveolar y de 8-isoprostano en el parénquima pulmonar en el grupo de animales expuestos al humo del cigarro39. Resultados similares fueron observados por Kuru y cols quienes demostraron que 4 semanas de natación revirtieron el incremento en los niveles de malonildealdehido (MDA) en el tejido pulmonar de los animales expuestos al tabaco40. Interesantemente Nesi y cols observaron que intervenciones realizadas antes del protocolo de tabaquismo, como el pre-entrenamiento, podría prevenir el desarrollo de peroxidación lipídica y el incremento en la producción de compuestos carbonilos en el territorio pulmonar41.

Los mecanismos observados en el territorio pulmonar han sido reproducidos en el lecho vascular. En este sentido, Mayhan y cols observaron, en ratas Sprague Dawley, que 4 semanas de ejercicio moderado podría atenuar el incremento en la producción de O2* en arterias cerebrales de ratas tratadas con nicotina por 4 semanas42.

En relación a los mecanismos antioxidantes, algunos estudios sugieren que el entrenamiento físico podría incrementar la expresión y la actividad de SOD, Catalasa (CAT) y glutatión peroxidasa (GPx) en el territorio pulmonar y vascular de animales expuestos a protocolos experimentales de tabaquismo38,39,42,43.

Resultados interesantes fueron observados en el estudio de Nesi y cols quienes observaron, posterior al protocolo de tabaquismo, un incremento en la actividad de SOD y GPx, así como una reducción en la actividad de CAT en el parénquima pulmonar de los animales entrenados, sugiriendo que el ejercicio físico repetitivo podría promover mecanismos diferenciados en la cadena de reacciones redox41.

2. Modulación de la respuesta inflamatoria

En relación al efecto biológico del ejercicio sobre la respuesta inflamatoria, diversos estudios han revelado que el ejercicio físico sería efectivo en reducir la infiltración de macrófagos y neutrófilos en el tejido pulmonar de animales expuestos al humo de cigarrillo38,41. Adicionalmente, se ha evidenciado que protocolos prolongados de ejercicio previenen la caída en la expresión de IL-10 (citoquina antiinflamatoria) y el incremento de la MCP-1 en el tejido pulmonar39.

3. Prevención del daño pulmonar y disfunción muscular

Los mecanismos previamente descritos sustentan la idea de que el ejercicio físico podría atenuar el daño tisular inducido por el tabaquismo. Es así como diversos estudios han revelado que el entrenamiento físico sería efectivo en prevenir la ruptura de los tabiques interalveolares y el incremento de los espacios aéreos distales en animales expuestos a los agentes nocivos del tabaco3841.

Respecto al sistema muscular, Hassel y cols demostraron que el entrenamiento de alta intensidad sería efectivo en atenuar la disfunción del ventrículo derecho inducido por la exposición a los agentes deletéreos del tabaco44. Adicionalmente, estudios recientes han revelado que el entrenamiento prolongado de intensidad alta y moderada podrían proteger al diafragma y músculos periféricos de la debilidad muscular inducida por la exposición al humo de tabaco, mediante mecanismos mediados por la inducción de genes antioxidantes y la supresión de genes proinflamatorios y de metaloproteinasas de matriz4547.

Conclusiones generales y futuras directrices

Como ha sido señalado a lo largo del texto, el ejercicio físico repetitivo sería efectivo en prevenir el desencadenamiento de mecanismos fisiopatológicos claves para el desarrollo de las comorbilidades inducidas por tabaquismo. En la Figura 1 se muestra una imagen esquemática de los mecanismos biológicos involucrados, destacando el papel de la práctica de ejercicio regular en la modulación del estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria inducida por la exposición al tabaco.

Figura 1 Mecanismos biológicos inducidos por la práctica regular de ejercicio físico en el contexto fisiopatológico del tabaquismo. SOD: Superóxido dismutasa; CAT: Catalasa; GPx: Glutatión peroxidasa; IL: Interleucina; NO: Óxido nítrico. 

Si bien, las limitaciones metodológicas propias de los estudios en modelos animales impiden extrapolar en plenitud los alcances de estos resultados al contexto clínico, la evidencia experimental disponible aporta datos valiosos para establecer algunos principios que deberían ser satisfechos a la hora de diseñar un programa de rehabilitación pulmonar para fumadores, con el propósito de poner en marcha mecanismos biológicos que contribuyan a prevenir o revertir el daño causado por el tabaquismo. Entre los tipos de entrenamiento destaca la modalidad de ejercicio continuo o interválico, con intensidad superior al 60% del VO2 máximo, en sesiones de 20-45 minutos y ejecutadas al menos 3 o 4 veces por semana.

Esto ha sido refrendado en estudios recientemente publicados en personas fumadoras crónicas, quienes experimentaron mejorías significativas en la capacidad física, función endotelial y capacidad antioxidante, así como una disminución en marcadores de peroxidación lipídica, luego de protocolos de entrenamiento con características similares a las descritas precedentemente37,4850.

Se espera que esta revisión proporcione un marco referencial para el desarrollo de estudios experimentales con mayor nivel de evidencia, que permita reposicionar al ejercicio físico en el escenario del tratamiento de las comorbilidades asociadas al tabaquismo, más allá de su papel como un coadyuvante en el contexto de la cesación y la abstinencia.

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Correspondencia a: Klgo. Iván Rodríguez Núñez, MSc, PhD., Departamento de Kinesiología, Facultad de Medicina, Universidad de Concepción. Chacabuco esquina Janequeo S/N. Concepción, Chile. Email: ivanrodriguez@udec.cl

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