Rev Chil Nutr Vol. 30, N1, Abril 2003

ARTÍCULOS DE ACTUALIZACIÓN

PREVENCIÓN DE DIABETES MELLITUS TIPO 2

Rodolfo Lahsen M., Claudio Liberman G.
Sección de Endocrinología, Hospital Clínico de la Universidad de Chile.

ABSTRACT

Type 2 Diabetes Mellitus is a significant cause of morbidity and mortality, with an increasing incidence associated with the observed increasing prevalence of obesity. Various strategies have been tested to determine the feasibility to delay or prevent its onset. Changes in lifestyle, insulin sensitizer drugs, and inhibitors of the absortion of carbohydrates and lipids are included, with encouraging results. At the present time, changes in lifestyle, understood in the context of a multidisciplinary support to the patient, constitute the intervention of greater impact. On the other hand, diverse drugs used in trials of prevention of cardiovascular events have demonstrated certain effect in delaying or preventing the appearance of type 2 Diabetes Mellitus, which opens a new scenario for studies that will be developed in the near future.

Key words: prevention; type 2 Diabetes Mellitus; obesity; lifestyle; behavioral treatment.

Este trabajo fué recibido el 5 de Junio de 2003 y aceptado para ser publicado el 3 de Julio de 2003.

INTRODUCCION

La Diabetes Mellitus tipo 2 (DM-2) es una patología de elevada morbimortalidad. Su morbilidad está determinada fundamentalmente por las complicaciones microvasculares. En la población general, el paciente diabético presenta un riesgo 40 veces mayor de amputación, 25 veces mayor de insuficiencia renal terminal, 20 veces mayor de ceguera, 2 y 5 veces mayor de accidente vascular encefálico (AVE) y entre 2 y 3 veces mayor de infarto agudo al miocardio (IAM) (1). Sin embargo, su mortalidad se debe básicamente a las complicaciones macrovasculares, las cuales pueden estar presentes antes del diagnóstico de la enfermedad. En los Estados Unidos cerca del 40% de los pacientes diabéticos fallecen de IAM, 15% fallecen por otra cardiopatía y 10% fallecen por un AVE (2). Lo anterior plantea un serio problema de salud pública si se considera que el año 2010 se espera que la población diabética duplique su número respecto del año 1994 y alcance cerca de los 240 millones de personas en todo el mundo (3).

Posiblemente no sea una sino varias las causas que explican esta tendencia, pero parece muy importante el incremento observado en la prevalencia de la obesidad durante los últimos años. Estudios epidemiológicos han observado una clara asociación entre el aumento de peso de la población en los Estados Unidos y la prevalencia de DM-2 (4-7). En este mismo sentido, algunos investigadores han planteado que si bien tanto la insulinorresistencia como el déficit secretor de la célula beta pancreática contribuyen a la patogénesis de la DM-2, el primero sería el factor que confiere mayor riesgo (8).

De acuerdo con lo anterior, en los últimos años han sido publicados diversos estudios que evalúan la posibilidad de prevenir o retardar la aparición de la DM-2 mediante estrategias orientadas principalmente a disminuir la insulinorresistencia. Ellos incluyen tanto intervenciones no farmacológicas como asimismo el empleo de diversas clases de fármacos utilizados en el tratamiento de la DM-2 y la obesidad: insulinosensibilizadores (metformina y troglitazona), inhibidores de alfa-glucosidasas (acarbosa) e inhibidores de lipasas del tubo digestivo (orlistat). Estudios de prevención de la morbimortalidad cardiovascular han demostrado una reducción en la incidencia de DM-2 con el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas del receptor tipo 1 de la angiotensina II (ARA II), bloqueadores de los canales del calcio, estatinas y terapia de reemplazo hormonal (9, 24, 36).

La presente revisión recoge las principales evidencias publicadas sobre este tema, con un enfoque eminentemente clínico. Complementariamente, se realiza una breve descripción de los estudios de prevención actualmente en marcha y se discute los alcances que pudieran tener sus resultados.

MEDIDAS NO FARMACOLÓGICAS

En 1991 se publicaron los resultados del estudio realizado en Malmo (Suecia) en pacientes de sexo masculino intolerantes a la glucosa (n = 181) (10), seguidos en 1997 por los resultados del estudio realizado en Da Qing (China) en adultos de ambos sexos (33 centros; n = 577) (11). Ambos estudios sugirieron que cambios en el estilo de vida de estos sujetos pueden prevenir la aparición de DM-2. No obstante, el reducido tamaño de la muestra en Malmo y el hecho de que en Da Qing los pacientes fueran randomizados por centro y sus resultados pudieran no ser aplicables del todo a la realidad de países occidentales han restado relevancia a estos estudios (12).

En el año 2001 se publicó el DPS (FINNISH DIABETES PREVENTION STUDY) (13) (tabla 1), estudio prospectivo y aleatorio realizado en 5 centros en Finlandia el cual incluyó 522 personas de ambos sexos entre 40 y 65 años de edad, pertenecientes a grupos de alto riesgo de DM-2 (familiares de primer grado de pacientes diabéticos tipo 2), con índice de masa corporal (IMC) > 25 e intolerancia a la glucosa, quienes fueron asignados a un grupo control (n = 257) y un grupo de intervención sobre el estilo de vida (n = 265). El seguimiento promedio fue de 3.2 años, durante los cuales se realizó una Prueba de Tolerancia a la Glucosa Oral (PTGO) anual. El diagnóstico de DM-2 se basó en los criterios de 1985 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (14) y fue confirmada con una segunda prueba realizada en la visita siguiente.

El grupo control recibió al inicio del seguimiento y anualmente información general oral y escrita en relación a dieta y ejercicio, mientras que el grupo de intervención sobre estilo de vida realizó 7 sesiones con nutricionista durante el primer año y luego trimestralmente, recibiendo instrucciones individualizadas tendientes a una reducción del peso > al 5%, disminución de la ingesta de lípidos a < del 30% con disminución del 10% de grasas saturadas, consumo de fibra > de 15 gramos por cada 1000 calorías, además se dieron instrucciones para aumentar la actividad física a > de 30 minutos diarios.

El logro de cada una de estas metas fue significativamente mayor en el grupo de intervención, el cual presentó una incidencia acumulada de DM-2 de 11%, en comparación con el grupo control, cuya incidencia fue de 23%. La intervención sobre el estilo de vida redujo el riesgo de presentar DM-2 en un 58% (RR 0.42; IC 95% 0.3-0.7; p < 0.001).

En febrero de 2001 fueron publicados los resultados del DPP (DIABETES PREVENTION PROGRAM) (15) (tabla 1), estudio prospectivo y aleatorio realizado en 27 centros en los Estados Unidos, que incluyó 3234 personas de ambos sexos > de 25 años de edad, con un IMC > de 25, glicemia de ayunas alterada e intolerancia a la glucosa de acuerdo con los criterios de 1997 de la American Diabetes Association (Asociación Americana de Diabetes) (16), quienes fueron distribuidos en un grupo placebo (n = 1082), un grupo que recibió metformina 850 mg 2 veces al día (n = 1073) y un grupo que entró en un programa de modificación del estilo de vida (n = 1079). El seguimiento promedio fue de 2.8 años, durante los cuales se realizó una PTGO anual y una glicemia en ayunas cada 6 meses y ante la sospecha clínica de diabetes. El diagnóstico de DM-2 fue confirmado con una segunda prueba a las 6 semanas.

Los pacientes del grupo placebo y del grupo con metformina recibieron indicaciones generales en sesiones individuales anuales de 20 a 30 minutos orientadas a mantener un estilo de vida saludable, reducción de peso y aumento de la actividad física. El grupo de modificación del estilo de vida desarrolló un programa de 16 lecciones individuales en relación a dieta, ejercicio y modificaciones conductuales durante las primeras 24 semanas, y luego sesiones mensuales individuales y grupales para reforzar cambios de conducta. El objetivo fue la reducción de peso > del 7% en base a una dieta hipocalórica e hipograsa, y la realización de actividad física > de 150 minutos semanales. Los detalles del programa de modificación del estilo de vida han sido publicados en forma separada (17).

Tanto la reducción de peso como el aumento de la actividad física fueron significativamente mayores en el grupo de modificación del estilo de vida en comparación con los otros dos grupos. La incidencia de DM-2 fue de 11 casos por 100 pacientes/año en el grupo placebo, 7.8 casos por 100 pacientes/año en el grupo con metformina y 4.8 casos por 100 pacientes/año en el grupo de modificación del estilo de vida. El riesgo de presentar DM-2 se redujo en un 31% (IC 95% 17-43%) en el grupo que recibió metformina y en un 58% (IC 95% 48-66%) en el grupo de modificación del estilo de vida.

Metformina

Un grupo del DPP recibió metformina, fármaco que aumenta la sensibilidad a la insulina a nivel hepático y muscular (18). La reducción del riesgo de presentar DM-2 en este grupo fue de un 31%. Este efecto fue diferente en algunos subgrupos, con una reducción del riesgo de un 53% en los pacientes con IMC > de 35; 3% en aquéllos con IMC < de 30; y 11% en los pacientes > de 60 años de edad (15).

Tiazolidinedionas

Las tiazolidinedionas son fármacos que estimulan el receptor nuclear conocido como PPAR-g (peroxisome proliferator activated receptor g), principalmente a nivel muscular y tejido adiposo, como también a nivel hepático, lo cual regula la expresión de diversos genes relacionados con la acción de la insulina, destacando la mayor expresión del transportador de glucosa GLUT-4, y la menor expresión del factor de necrosis tumoral (TNF) a, favoreciendo de esta forma la acción de esta hormona (18, 19). La primera tiazolidinediona empleada masivamente fue troglitazona, la cual fue retirada del mercado en los Estados Unidos en marzo de 2000 por indicación de la Food and Drug Administration (FDA) debido a su alto riesgo de hepatotoxicidad. Sin embargo, nuevas tiazolidinedionas en uso actual como son pioglitazona y rosiglitazona comparten sus efectos benéficos, sin haberse demostrado un incremento significativo en la hepatotoxicidad (18).

El estudio TRIPOD (TROGLITAZONE IN PREVENTION OF DIABETES STUDY) (20) (tabla 1), estudio prospectivo, aleatorio y doble ciego realizado en los Estados Unidos y publicado en septiembre de 2002, incluyó 266 mujeres de origen latino con el antecedente de diabetes gestacional previa, quienes fueron asignadas a un grupo que recibió troglitazona 400 mg/día (n = 133) y un grupo placebo (n = 133). Las pacientes fueron seguidas por 2.5 años con el fin de determinar si el uso de troglitazona logra preservar la célula - pancreática y prevenir o retrasar la aparición de DM-2.

A ambos grupos del estudio se les practicó una glicemia en ayunas cada 3 meses y una PTGO anualmente para diagnosticar DM-2. Un test de tolerancia a la glucosa endovenosa (TTGEV) fue realizado al inicio del seguimiento y a los 3 meses. Las pacientes que no se convirtieron en diabéticas realizaron una PTGO y un TTGEV luego de 8 meses de suspender el fármaco. La incidencia promedio anual de DM-2 fue 12.1% en el grupo placebo y 5.4% en el grupo con troglitazona, con una disminución del riesgo de un 55% en este último (HR 0.45; IC 95% 0.25-0.83; p = 0.009). Este menor riesgo se mantuvo 8 meses después de haber suspendido el medicamento.

Acarbosa

La acarbosa es un inhibidor de alfa-glucosidasas, fármacos que inhiben competitivamente oligo y disacaridasas intestinales, produciendo un retardo en la absorción de glucosa (18).

En junio de 2001 se publican los resultados del STOP-NIDDM (STUDY TO PREVENT NON-INSULIN-DEPENDENT DIABETES MELLITUS) (21) (tabla 1), estudio prospectivo, aleatorio y doble ciego, realizado en Canadá, Alemania, Austria, España, Israel, Finlandia, Noruega, Suecia, y Dinamarca, que incluyó 1429 personas de ambos sexos de entre 40 y 70 años de edad, pertenecientes a grupos de alto riesgo de DM-2 (familiares de primer grado de pacientes diabéticos tipo 2), con sobrepeso, intolerancia a la glucosa de acuerdo con los criterios de la OMS de 1985 (14) y glicemia de ayunas entre 100 y 140 mg/dl, quienes fueron distribuidos en un grupo que recibió placebo (n = 715), y un grupo que recibió acarbosa 100 mg 3 veces al día (n = 714). El seguimiento promedio fue de 3.3 años, durante los cuales se realizó una glicemia en ayunas cada 3 meses y una PTGO anual y en caso de glicemia en ayunas alterada. El diagnóstico de DM-2 se realizó con una glicemia de 200 mg/dL ó mayor a los 120 minutos de la PTGO. Los pacientes a quienes se les diagnosticó DM-2 siguieron en el protocolo con su medicación adicional indicada por su tratante.

Todos los participantes de este estudio recibieron instrucciones con el fin de lograr una reducción y luego mantención del peso, y se les motivó a realizar actividad física. Los pacientes que recibieron acarbosa presentaron una reducción de su peso mientras que aquellos del grupo placebo lo aumentaron, diferencia estadísticamente significativa. Si bien la reducción de peso disminuyó en forma significativa el riesgo de presentar DM-2, el efecto benéfico de acarbosa se mantuvo independientemente de la reducción de peso. La incidencia de DM-2 fue 42% en el grupo placebo y 32% en el grupo de acarbosa, con una reducción del riesgo en este último de un 25% (HR 0.75; IC 95% 0.63.0.90; p = 0.0015). Si se considera una segunda glicemia alterada a los 120 minutos de una PTGO para confirmar el diagnóstico de DM-2, el riesgo se redujo en un 36.4%. Es importante destacar que el 29.6% de los pacientes que recibieron acarbosa y el 18.2% de los pacientes del grupo placebo abandonaron el estudio por efectos adversos principalmente digestivos.

Metformina Versus Acarbosa

Un segundo estudio realizado en Da Qing, (22) con 321 pacientes intolerantes a la glucosa los separó aleatoriamente en un grupo control, un grupo que realizó dieta y ejercicio, un grupo que recibió metformina 250 mg 3 veces al día y un grupo que recibió acarbosa 50 mg 3 veces al día. El riesgo de DM-2 a 3 años se redujo en un 8.2% en el grupo de dieta y ejercicio, 76.8% en el grupo de metformina y 87.8% en el grupo de acarbosa.

Orlistat

Orlistat inhibe lipasas gastrointestinales, especialmente pancreática, dentro del lumen intestinal bloqueando la hidrólisis de triglicéridos a ácidos grasos libres y monoacilgliceroles, y reduciendo de esta forma en un 30% la absorción de los lípidos ingeridos (23, 24).

Recientemente fueron presentados en forma de poster los resultados del estudio XENDOS (XENICAL IN THE PREVENTION OF DIABETES IN OBESE SUBJECTS) (25) (tabla 1). Este estudio fue realizado en 22 centros en Suecia e incluyó 3304 pacientes obesos normoglicémicos (79%) o intolerantes a la glucosa (21%), los cuales fueron divididos en un grupo que recibió orlistat 120 mg 3 veces al día (n = 1649) o placebo (n = 1655). Ambos grupos recibieron una dieta hipocalórica e indicaciones de modificación del estilo de vida, y fueron seguidos por 4 años. El diagnóstico de DM-2 se basó en la glicemia a los 120 minutos en la PTGO.

La reducción de peso fue significativamente mayor en el grupo de orlistat en relación con el grupo placebo tanto al primer año (- 11.4 kg versus - 7.5 kg) como a los 4 años (- 6.9 kg versus - 4.1 kg). La circunferencia de cintura también se redujo significativamente en el grupo de orlistat al primer año (- 9.6 versus - 7.0 cm) y a los 4 años (- 6.4 versus - 4.4 cm). 52% de los pacientes con orlistat y 34% de los pacientes con placebo completaron el estudio, lo cual apoya la seguridad de este fármaco en uso a largo plazo. La tasa acumulada de incidencia de DM-2 fue 6.2% en el grupo de orlistat y 9% en el grupo placebo, con una disminución del riesgo en el primer grupo de un 37.3% (p = 0.0032).

FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS CON
ACCION INSULINOSENSIBILIZADORA

La asociación entre hipertensión arterial, tratamiento antihipertensivo y riesgo de DM-2 ha sido objeto de numerosos estudios. El Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study (26), estudio prospectivo de 12550 adultos no diabéticos entre 45 y 64 años de edad seguidos por 6 años, demostró que los pacientes hipertensos (n = 3804) presentan más del doble de riesgo de DM-2 que los no hipertensos (RR 2.43; IC 95% 2.16-2.73). El uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores de los canales del calcio y diuréticos tiazídicos no modificó el riesgo de DM-2 en estos pacientes, mientras que el uso de beta bloqueadores lo incrementó en un 28% (HR 1.28; IC 95% 1.04-1.57). Es interesante destacar que los pacientes hipertensos al inicio del seguimiento presentaban significativamente mayor IMC, relación cintura-cadera, glicemia e insulinemia en ayunas, colesterolemia, menor actividad física y mayor prevalencia de enfermedad ateromatosa a nivel coronario, cerebral y vascular periférico, lo que pudiera indicar la coexistencia de insulinorresistencia en estos pacientes.

Si bien el estudio ARIC no demostró beneficios del uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, su utilidad sigue en investigación ya que existe evidencia de que la angiotensina II favorece la insulinorresistencia en un nivel post receptor, al aumentar la fosforilación de serina en la proteina-sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1) (19), como asimismo produce un efecto vasocontrictor a nivel pancreático que en estudios experimentales en ratas ha demostrado reducir la secreción de insulina por la célula beta (27).

Captopril

Este fármaco antihipertensivo de la familia de los IECA posee efectos beneficiosos en el fenómeno de insulinorresistencia.

El CAPPP (CAPTOPRIL PREVENTION PROJECT) (28) (tabla 2), estudio prospectivo y aleatorio realizado en 536 centros en Suecia y Finlandia, incluyó 10985 pacientes de ambos sexos entre 25 y 66 años de edad con presión arterial diastólica igual o mayor a 100 mmHg. Estos pacientes fueron distribuidos en un grupo que recibió captopril (n = 5492) y un grupo que recibió tratamiento convencional (diuréticos, beta bloqueadores; n = 5493) con el fin de comparar los efectos de ambas terapias sobre el riesgo de morbimortalidad por IAM y AVE, y mortalidad por otra causa cardiovascular. El seguimiento promedio fue de 6.1 años. Las cifras de presión arterial fueron ligeramente mayores en el grupo con captopril. Captopril redujo la mortalidad cardiovascular, aunque sin alcanzar la significación estadística. Sin embargo, la morbimortalidad por IAM fue similar en ambos grupos y la morbimortalidad por AVE fue significativamente mayor en el grupo que recibió captopril.

La incidencia acumulada de DM-2 según los criterios de la OMS de 1985 (14), objetivo secundario en este estudio, fue 6.5% en el grupo que recibió captopril y 7.2% en el grupo con tratamiento convencional, con una reducción de riesgo en el primero de un 21% (RR 0.79; IC 95% 0.67-0.94; p = 0.007), que los autores atribuyeron a un efecto positivo de captopril sobre la sensibilidad a la insulina.

Ramipril

Este agente antihipertensivo de la familia de los IECA también ha sido relacionado con un efecto de mejoría de la insulinorresistencia.

El estudio HOPE (HEART OUTCOMES PREVENTION EVALUATION STUDY) (29) (tabla 2), fue un estudio de diseño prospectivo, aleatorio y doble ciego realizado en 267 centros en europa, norte y sudamérica, incluyó 9297 adultos de ambos sexos > 55 años de edad, portadores de enfermedad vascular o diabetes además de algún otro factor de riesgo coronario y ausencia de insuficiencia cardiaca. Los sujetos fueron distribuidos en un grupo que recibió ramipril 10 mg al día (n = 4645) o placebo (n = 4652). Ambos grupos fueron seguidos por 5 años para evaluar el riesgo de IAM, AVE o muerte por causa cardiovascular. La aparición de DM-2 fue enunciada como parte de los objetivos secundarios del estudio, sin especificarse los criterios empleados para su diagnóstico. El estudio HOPE demostró que ramipril reduce en forma significativa el riesgo de muerte, IAM y AVE en pacientes de alto riesgo sin falla cardiaca.

La incidencia de DM-2 fue 3.6% en el grupo que recibió ramipril y 5.4% en el grupo placebo, con una reducción en el primer grupo de un 34% (RR 0.66; IC 95% 0.51-0.85; p < 0.001), lo que de acuerdo a los investigadores pudiera deberse a una mejoría de la sensibilidad a la insulina, disminución de su clearance a nivel hepático, efecto antiinflamatorio del ramipril, mayor flujo sanguíneo a nivel pancreático o algún efecto sobre el tejido adiposo abdominal.

Losartan

Este fármaco, de la familia de los ARA II, también ha sido estudiado por sus efectos en la insulinorresistencia.

El estudio LIFE (LOSARTAN INTERVENTION FOR ENDPOINT REDUCTION IN HYPERTENSION STUDY) (30) (tabla 2), estudio prospectivo, aleatorio y doble ciego realizado en cerca de 830 centros en los Estados Unidos, el Reino Unido y los países escandinavos incluyó 9193 adultos de ambos sexos entre 55 y 80 años de edad, portadores de hipertensión arterial esencial y signos electrocardiográficos de hipertrofia ventricular izquierda. Los sujetos fueron asignados a un grupo que recibió Losartan (n = 4605) y un grupo que recibió Atenolol (n = 4588). Ambos grupos fueron comparables al inicio del estudio, y fueron seguidos por 4 años para evaluar el riesgo de IAM, AVE o muerte por causa cardiovascular. El objetivo principal del estudio fue determinar si el bloqueo selectivo del receptor tipo 1 de la angiotensina II reduce la hipertrofia ventricular izquierda más allá de la reducción de la presión arterial y disminuye la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Los resultados del estudio fueron publicados recientemente (31). La reducción de presión arterial fue similar con ambos medicamentos, pero Losartan redujo en forma significativa los eventos cardiovasculares primarios en relación a Atenolol.

La incidencia de DM-2, de acuerdo a los criterios de la OMS de 1985 (14) y uno de los objetivos terciarios del estudio, fue 8% en el grupo que recibió Atenolol y 6% en el grupo que recibó Losartan. La incidencia de DM-2 en el grupo que recibió losartan se redujo en un 25% (HR 0.75; IC 95% 0.63-0.88; p = 0.001), lo que de acuerdo a los investigadores, pudiera deberse a efectos diferentes de ambos fármacos sobre la insulinorresistencia.

Nifedipino

Este antihipertensivo bloqueador de los canales de calcio ha sido ampliamente usado en el manejo de la hipertensión arterial, y existe evidencia acerca de su efecto beneficioso sobre la insulinorresistencia.

El estudio INSIGHT (INTERVENTION AS A GOAL IN HYPERTENSION TREATMENT) (32) (tabla 2), estudio internacional prospectivo, aleatorio y doble ciego realizado en 703 centros en el Reino Unido, Francia, España, Israel, Holanda, Italia, Suecia, Dinamarca y Noruega, incluyó 6321 pacientes de ambos sexos entre 55 y 80 años de edad, con presión arterial > 150/95 mmHg o presión sistólica > 160 mmHg y algún otro factor de riesgo cardiovascular. Estos pacientes fueron distribuidos en un grupo que recibió nifedipino de liberación prolongada 30 mg/día (n = 3157) y un grupo que recibió co-amilozide (hidroclorotiazida 25 mg + amiloride 2.5 mg; n = 3164) con el fin de comparar los efectos de ambas terapias sobre el riesgo de IAM, insuficiencia cardiaca, AVE o mortalidad de causa cardiovascular. Ambos grupos fueron comparables al inicio del protocolo, y el seguimiento promedio fue de 4.5 años. Las cifras de presión arterial fueron similares en ambos grupos, al igual que la morbimortalidad cardiovascular. El grupo que recibió nifedipino presentó un 8% mayor abandono de tratamiento debido a edema periférico.

El riesgo de presentar DM-2 de acuerdo a los criterios de la OMS de 1985 (14) fue 4.3% en el grupo que recibió nifedipino y 5.6% en el grupo que recibió co-amilozide, con una disminución del riesgo en el primer grupo de un 23% (p = 0.02). Los autores no sugieren posibles causas que expliquen esta diferencia, planteando el rol de la reducción de la presión arterial en la prevención de DM-2 más que el tipo de fármaco seleccionado.

Pravastatina

Las estatinas poseen efectos bien conocidos en el metabolismo de las lipoproteinas, especialmente en el manejo de los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Asimismo, existe evidencia que indica una reducción de los niveles de marcadores de la inflamación asociado a su uso (33).

El estudio WOSCOPS (WEST OF SCOTLAND CORONARY PREVENTION STUDY) (34), estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorio y doble ciego realizado en Escocia, incluyó 6595 hombres entre 45 y 64 años de edad con hipercolesterolemia y sin historia de IAM, quienes fueron distribuidos en un grupo que recibió pravastatina 40 mg/día (n = 3302) y un grupo que recibió placebo (n = 3293) con el fin de determinar si pravastatina reduce el riesgo de IAM y mortalidad por enfermedad coronaria. Ambos grupos fueron comparables al inicio del protocolo, y el seguimiento promedio fue de 4.9 años. Pravastatina redujo el colesterol total en un 20% y el colesterol de LDL en un 26%, mientras que el placebo no produjo cambios. La reducción del riesgo de IAM y mortalidad por enfermedad coronaria se redujo significativamente en el grupo que recibió pravastatina.

El efecto de pravastatina sobre el riesgo de DM-2, utilizando la base de datos del estudio WOSCOPS fue publicado en forma separada (35) (tabla 2), luego de excluir a los pacientes previamente diabéticos (n = 621). A los pacientes no diabéticos (n = 5974) se les practicó una glicemia en ayunas cada 6 meses. Se definió DM-2 como la presencia de 2 glicemias > 126 mg/dl en ayunas además de un aumento > a 36 mg/dl de la glicemia de ayunas, alterada respecto de la basal, como también el uso de fármacos hipoglicemiantes orales o insulina indicados por el médico. El grupo que recibió pravastatina presentó una reducción en el riesgo de desarrollar DM-2 de un 30% (HR 0.70; IC 95% 0.50-0.99; p = 0.042). Los autores plantean varios posibles mecanismos, como la reducción de los niveles de triglicéridos que disminuiría el riesgo de insulinorresistencia, efecto antiinflamatorio de pravastatina, un efecto sobre el endotelio, y al menor uso de medicamentos que pudieran afectar negativamente el control glicémico (diuréticos y beta bloqueadores).

Terapia hormonal de reemplazo

El estudio HERS (HEART AND ESTROGEN/PROGESTIN REPLACEMENT STUDY) (36), estudio prospectivo, aleatorio, doble ciego y controlado, realizado en 20 centros en los Estados Unidos, es un estudio de prevencion secundaria con el objetivo de evaluar el efecto de la terapia homonal de reemplazo sobre el riesgo de IAM y mortalidad por enfermedad coronaria. Incluyó 2763 mujeres postmenopáusicas con cardiopatía coronaria, quienes fueron distribuidos en un grupo que recibió estrógenos conjugados 0.625 mg más acetato de medroxiprogesterona 2.5 mg/día (n = 1380) y un grupo que recibió placebo (n = 1383). Ambos grupos fueron comparables al inicio del protocolo, y el seguimiento promedio fue de 4.1 años. No existió diferencias en la morbimortalidad por enfermedad coronaria entre ambos grupos.

El efecto de la terapia hormonal de reemplazo sobre el riesgo de DM-2 fue publicado recientemente (37) (tabla 2), utilizando la base de datos del estudio HERS, el cual incluyó 2029 pacientes no diabéticas. Ellas recibieron aleatoriamente estrógenos conjugados 0.625 mg más acetato de medroxiprogesterona 2.5 mg/día (n = 999) o placebo (n = 1030). Se definió DM-2 como la presencia de glicemia de ayunas > 126 mg/dl, reporte de diabetes o alguna de sus complicaciones por parte de la paciente, o uso de hipoglicemiantes orales. Las pacientes del grupo placebo presentaron un aumento progresivo de sus glicemias durante el seguimiento, lo cual no fue observado en el grupo que recibió terapia hormonal de reemplazo. Asimismo, las pacientes del grupo de terapia hormonal de reemplazo redujeron en forma significativa su peso, circunferencia de cintura y relación cintura/cadera. La terapia hormonal de reemplazo redujo la incidencia de DM-2 en un 35% (HR 0.65; IC 95% 0.48-0.89). De acuerdo a los autores, esta reducción pudiera deberse principalmente a los estrógenos, que han demostrado tener un efecto sobre la acción de la insulina y las hormonas de contrarregulación, principalmente hormona del crecimiento y catecolaminas.

ESTUDIOS EN MARCHA

Los resultados de los diversos estudios de prevención de DM-2 ya publicados han motivado la realización de nuevos y más complejos estudios prospectivos, tratando de establecer el rol exacto de fármacos insulinosensibilizadores, nuevos secretagogos de insulina, inhibidores de alfa-glucosidasas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores del receptor tipo 1 de la angiotensina II.

El estudio EDIT (EARLY DIABETES INTERVENTION TRIAL) (38), dirigido por investigadores del Centro para Diabetes, Endocrinología y Metabolismo de Oxford, y realizado en 9 centros en el Reino Unido, es un estudio de prevención de DM-2 aleatorio, doble ciego y prospectivo a 6 años en más de 600 individuos con hiperglicemia de ayunas, quienes recibieron placebo, acarbosa, metformina o una combinación de ambos de acuerdo a un diseño factorial de 2 x 2, con el fin de evaluar la eficacia de ambos fármacos en la prevención de DM-2. Sus resultados están siendo evaluados y preparándose para su publicación.

El estudio DREAM (DIABETES REDUCTION APPROACHES WITH RAMIPRIL AND ROSIGLITAZONE MEDICATIONS) (9, 39), dirigido por investigadores de la Universidad de McMaster en Canadá y realizado en ese país, los Estados Unidos y Europa, con más de 4000 pacientes, es un estudio de prevención de DM-2 prospectivo, aleatorio y doble ciego en individuos con alto riesgo de DM-2, quienes recibirán placebo, rosiglitazona, ramipril o ambos fármacos, con el objetivo de determinar si rosiglitazona y/o ramipril pueden prevenir la aparición de DM-2 en individuos de alto riesgo. El reclutamiento de pacientes se extenderá hasta mediados de 2003, y su publicación se espera para los próximos años.

El mayor estudio de prevención de DM-2 es el NAVIGATOR (NATEGLINIDE AND VALSARTAN IN IMPAIRED GLUCOSE TOLERANCE OUTCOMES RESEARCH) (9), estudio prospectivo, aleatorio y doble ciego, dirigido por expertos en diabetes y enfermedades cardiovasculares de Europa, Estados Unidos, America Latina y Asia, que se realizará en 800 centros en 40 paises, con 7500 pacientes intolerantes a la glucosa y alto riesgo cardiovascular, quienes recibirán placebo, neteglinide, valsartan o ambos fármacos de acuerdo a un diseño factorial de 2 x 2. Nateglinide es un fármaco secretagogo de insulina de acción corta derivado de la fenilalanina (40). El objetivo de este estudio es determinar si nateglinide y/o valsartan logran reducir la incidencia de DM-2 y morbimortalidad cardiovascular en pacientes de alto riesgo. El reclutamiento de pacientes se extenderá hasta mediados de 2003 y a mediados de 2006 habrá finalizado el seguimiento de los grupos en cuanto a su incidencia de DM-2.

DISCUSION

La intervención en individuos con alto riego de DM-2 está ampliamente justificada para reducir la incidencia de diabetes propiamente tal, la morbimortalidad secundaria a sus complicaciones, y la mayor mortalidad observada en estados pre-diabéticos. Importantes estudios han demostrado que la intolerancia a la glucosa es una condición de riesgo para desarrollar DM-2, como también de mayor mortalidad general y cardiovascular (41, 42). Sin embargo, no existe una clara percepción por el médico no especialista de su importancia y pronóstico (43). La alteración de la glicemia de ayunas también ha sido asociada con un incremento en el riesgo de DM-2 comparable al observado en la intolerancia a la glucosa (44).

La Asociación Americana de Diabetes y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Riñón de los Estados Unidos recomiendan practicar indistintamente una glicemia de ayunas o una PTGO en individuos con factores de riesgo de DM-2 como método de pesquiza de la glicemia de ayunas alterada y de la intolerancia a la glucosa, ambos estados pre-diabéticos (12). Se han propuesto métodos alternativos como la relación cintura/cadera (44), y modelos de regresión logística que incluyen diversas variables clínicas y de laboratorio (45), pero requieren ser validados en un mayor número de pacientes.

En la tabla 1 se presentan en forma resumida los principales estudios de prevención de DM-2. En cuanto a los distintos tipos de intervención estudiados, el manejo no farmacológico parece ser el de mejores resultados. Este no se limita a la entrega de información al paciente, sino que corresponde a un programa bien estructurado y organizado, con seguimiento y control mantenido, tal como fue planteado en el DPS (13) y el DPP (15). En este contexto, el apoyo psicológico parece importante, existiendo evidencia que indica que muchos factores tanto psicológicos como conductuales se asocian a mayores IMC, planteando la interrogante acerca de si una intervención en los trastornos de la conducta alimentaria pudiera contribuir a mantener la reducción de peso a largo plazo (46). Tal intervención es difícil, y sin duda se requiere de mayor investigación sobre el tema (47). Nuestro grupo posee cierta experiencia al respecto, integrando la intervención psicológica dentro de un enfoque multidisciplinario para el tratamiento de la obesidad (48).

Respecto del uso de fármacos, se han empleado aquellos con algún efecto favorable sobre la insulinorresistencia. Existe amplia experiencia en el uso de metformina y acarbosa en la DM-2 establecida. El impacto de ambos a nivel de prevención primaria es similar, y futuras publicaciones aclararán si existe un beneficio adicional al emplearlos en forma combinada (38). Los resultados obtenidos con troglitazona (20) han sido superiores a los de otros fármacos, y posiblemente rosiglitazona los confirme en los próximos años. Es difícil aventurar el rol que pudiera jugar nateglinide en la prevención de DM-2 en intolerantes a la glucosa, basado en su efecto sobre la secreción de insulina, ya que si bien corrige la hiperglicemia no actúa en forma importante sobre otros elementos de la insulinorresistencia, la cual contribuye al mayor riesgo de DM-2 como también de enfermedades cardiovasculares (8). Los resultados observados con el uso de orlistat son promisorios (23).

En la tabla 2 se presentan las principales características de los estudios de prevención de morbimortalidad cardiovascular ya analizados. Ellos han demostrado la asociación entre el uso de fármacos que intervienen en el sistema renina-angiotensina-aldosterona y una reducción en la incidencia de DM-2. Si bien los efectos de estos fármacos sobre la insulinorresistencia están documentados, debe considerarse que la incidencia de DM-2 en los pacientes de estos estudios fue menor que la observada en los estudios de prevención de diabetes. Este hecho puede reflejar que se trata de diferentes poblaciones, no del todo comparables, con distinto riesgo de DM-2 , por lo cual se debe considerar sus resultados con cierta cautela. Estudios actualmente en marcha aclararán su rol exacto, al comparar en una misma población los efectos en la prevención de DM-2 de los fármacos utilizados en el tratamiento de la DM-2 con aquéllos que intervienen en el sistema renina-angiotensina-aldosterona (9).

El empleo de otros fármacos, como los bloqueadores de los canales de calcio, estatinas y terapia hormonal de reemplazo, si bien pudiera ser de utilidad en la prevención de DM-2, requiere de mayores estudios prospectivos que avalen su uso con este fin.

CONCLUSIONES

La aplicación temprana de medidas no farmacológicas y farmacológicas en poblaciones de pacientes con riesgo de DM-2 puede reducir en forma importante la incidencia de esta enfermedad.

Los cambios en el estilo de vida, basados en una dieta saludable y actividad física regular, con una moderada reducción de peso y dentro de un programa bien estructurado constituyen las medidas más exitosas. El desafío es mantener estos cambios en el largo plazo, para lo cual nos parece novedoso y a la vez de vital importancia el manejo conductual de estos pacientes en el contexto de un trabajo de equipo multidisciplinario.

No se conoce si la aplicación conjunta de fármacos en el manejo de la obesidad, hipertensión arterial, dislipidemia y resistencia a la insulina puede reducir aún más las cifras de aparición de DM-2 en el tiempo, y si su efecto será aditivo al de las medidas no farmacológicas. Tampoco se ha logrado establecer si existe un efecto diferente de las intervenciones planteadas al emplearse en diferentes niveles de riesgo de la DM-2. Es importante realizar estudios de largo plazo para poder responder estas interrogantes.

RESUMEN

La Diabetes Mellitus tipo 2 presenta una importante morbilidad y mortalidad y una incidencia está en aumento, que se asocia al aumento observado en la prevalencia de la obesidad. Diversas medidas han sido evaluadas con el fin de retrasar o prevenir su aparición, entre las cuales se incluyen cambios en el estilo de vida, fármacos insulinosensibilizadores, e inhibidores de la absorción de carbohidratos y lípidos, con resultados esperanzadores. En la actualidad, los cambios en el estilo de vida, entendidos en el contexto de un apoyo multidisciplinario al paciente, constituyen la intervención de mayor impacto. Por otro lado, diversas clases de fármacos empleados en estudios de prevención de eventos cardiovasculares han demostrado cierto efecto en retrasar o prevenir la aparición de Diabetes Mellitus tipo 2, lo cual abre un nuevo escenario para los estudios que se desarrollarán en el mediano plazo.

Palabras clave: prevención; Diabetes Mellitus tipo 2; obesidad; estilo de vida; manejo conductual.

Abreviaciones: RR = riesgo relativo; HR = hazard ratio; IC 95% = intervalo de confianza de 95%.

Dirigir la correspondencia a:

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